Research progress of kinesin II family member 3A

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.37.021

Abstract

Abstract:

BACKGROUND: Kinesin II family member 3A (KIF3A), as an important member of the kinesin-2 family, not only holds some general characters of kinesin including the regulation of intracellular transport and mediation of microtubule movement, but also possesses its own specific features.
OBJECTIVE: To review the research progress of the function of KIF3A recently.
METHODS: A computer-based online research for relative literatures published from January 1996 to July 2016 was performed in PubMed and CJFD databases using the English retrieval words of “KIF3A; kinesin; molecular motor” and Chinese keywords of “kinesin; microtubule; function; molecular motor; spinal cord injury”, respectively. A total of 92 articles were retrieved, and 62 eligible articles were included according to the inclusion criteria.
RESULTS AND CONCLUSION: KIF3A is involved in new bone formation regulation, in the control of nephron number, cell survival and gene expression, in sperm formation and in the inhibition of prostate cancer and glioblastoma process: In the meanwhile, whether KIF3A is involved in spinal nerve injuries is discussed. All provide valuable new information and new ideas for further in-depth study on the KIF3A.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Kinesin, Spinal Cord Injuries, Microtubules

CLC Number:

R318

Liu Yi, Cui Zhi-ming, Zhang Jin-long, Xue Peng-fei, Wang Song. Research progress of kinesin II family member 3A[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(37): 5617-5624.

Figures/Tables 2

2.1 驱动蛋白的共性细胞内某些细胞器、囊泡以及蛋白质等物质，在远距离运输的过程中需要依赖于微管运输的马达蛋白的协同作用。驱动蛋白则是基于微管的分子马达蛋白，主要参与细胞器、囊泡、mRNA以及蛋白质等的转运。驱动蛋白通过控制微管的动力学变化，进而调节细胞的动力学变化[2]。 Killesin超家族蛋白(KIFs)是一种动力蛋白，它们能利用ATP水解产生的能量，沿着微管把蛋白复合体、mRNA和细胞器运输到特定部位[3-5]。在有丝分裂和碱数分裂中，KIFs在染色体和纺锤体的运动中也发挥了重要作用[4-6]。KIFs在结构上分头部、颈部、主干和尾部。头部结构比较保守，是催化反应的核心，起ATPase的作用。颈部具有家族特异性，决足了分子的运动方向和对其他生物活动的调节作用。卷曲螺旋主干和尾部，能结合一些全酶和货物分子。KIFs可分为14个家族[7]。驱动蛋白是真核细胞中以微管为轨道拖动负载做持续运动的分子马达。一个完整的驱动蛋白分子包括两个球状头部，一个颈部和一个扇状尾部[8]。头部上含有连接微管和结合催化ATP的位点，尾部结合货物。它在细胞生命活动中为一系列的运输过程提供动力。驱动蛋白沿微管的运动机制为“交替循环机制模型”[9]。驱动蛋白之间有一定的协同作用。驱动蛋白在细胞运输中起着重要的作用，其突变会是一些疾病产生的根源。KIF3A是Killesin超家族蛋白家族的成员之一，在增殖和迁移上发挥重要作用，且KIF3A参与 Wnt/β-catenin信号的调节，Wnt/β-catenin信号通路在细胞增殖、凋亡、细胞周期等方面发挥着重要的作用，因此，对于KIF3A的信号调节网络的研究具有十分重要的意义。 2.2 KIF3A的概述及作用 KIF3A是异三聚体驱动蛋白2的亚基，属于N-驱动蛋白，微管正端导向的马达蛋白[10]。异三聚体驱动蛋白2则由KIF3A 、KIF3B两个亚基和运载蛋白KAP3 组成[11]。异三聚体微管马达驱动蛋白Ⅱ已被证明是运动的鞭毛和非运动感觉性纤毛的形成和维护所必须的。Whitehead等[12]报告了人类KIF3A的基因结构(HsKIF3A)，并且描述KIF3A在人类和猴子视网膜的定位，还描述了驱动蛋白Ⅱ亚基KIF3A和KIF3B在非洲爪蟾视网膜的定位。有学者扩增了人视网膜cDNA的驱动蛋白Ⅱ亚基KIF3A的片段[12]。利用PCR产物和高度同源的小鼠KIF3A序列[13]，在伯克利劳伦斯国家实验室(LBNL)，研究者利用人类基因组计划产生的基因组序列，已经构建了KIF3A的完整的编码序列和基因组序列[14]。KIF3A的序列和小鼠KIF3A在氨基酸(99±4)%，核苷酸(87±9)%的水平都是高度相似的，这表明KIF3A基因全编码区是控制在选择性压力水平之下，可以和已知的最高度保守的蛋白质相媲美[15]。序列比较表明，KIF3A、KIF3B和KIF3c亚基相比其他kif3成员，更加紧密地相互关联，这表明异三聚体复合物的3个驱动蛋白很久以前就存在不同。Whitehead等[12]的免疫印迹结果表明，驱动蛋白Ⅱ在猴子、人类以及非洲爪蟾等脊椎动物视网膜中广泛的表达。 2.2.1 KIF3A与原生纤毛的关系原生纤毛是在细胞分化和发育过程中起着信号中心的作用[16]。纤毛的装配和维修以及轴丝的生长，是由驱动马达蛋白为基础的转运过程所介导的，使粒子沿轴丝双向转运[17]。KIF3A是驱动蛋白Ⅱ复合体的一个组成部分，缺乏KIF3A，使原生纤毛的形成和维持均失败[18]。原生纤毛的关键作用已被初步的证明[18]。许多人类先天畸形综合征是由于蛋白质的纤毛和纤毛的基底部突变导致的[16]。 2.2.2 KIF3A在新生骨形成中的调节作用原生纤毛存在于大多数哺乳动物细胞，包括成骨细胞、骨细胞[19-21]，原生纤毛是动态的细胞器，其中驱动蛋白2调节鞭毛内运输筏向纤毛远端的顺行运输，以及动促进鞭毛内运输物质向纤毛基体的逆行运输[20-22]。驱动蛋白2是一个由两马达亚基组成的异三聚体复合物，驱动蛋白2家族蛋白A(KIF3A)和B(KIF3B)和非亚基，驱动蛋白相关蛋白(KAP3)[23]。原生纤毛给很多信号通路提供场所，这些通道可能涉及到成骨细胞的发育和新生的成骨细胞功能[22，24-30]，包括多囊蛋白1和多囊蛋白2，它能形成一个机械传感信号，定位于原生纤毛。最近已被证实KIF3A的C末端与PC2(也称为多囊蛋白2)的C-末端相绑定，决定了其在原生纤毛的定位和功能[31]。最近发现多囊蛋白1在成骨细胞的形成和骨骼加载的机械传感应答中起重要作用[21，32-33]。这表明，原生纤毛也具有调节成骨细胞的发育和功能的作用。有强烈的证据表明，在胚胎时以及出生后的软骨内成骨形成期间，原生纤毛通过Hedgehog(Hh)信号调节胚胎软骨内骨形成。使用Prx1-CRE和Dermo1-CRE选择性的敲除小鼠的 IFT88或者KIF3A，Prx1-CRE和Dermo1-CRE可在肢体间充质中表达(包括软骨和软骨膜)，因为胚胎软骨内成骨的改变，使得肢体骨变短[34-35]。 Ni等[23]选择性的敲除kif3anull/flox杂交突变小鼠成骨细胞中的KIF3A，会导致体内和体外成骨细胞功能缺陷和骨量减少，导致骨密度低于正常。此外，KIF3A缺乏的成骨细胞表现出响应体外流体剪应力的基因剂量依赖性的减少，破坏许多纤毛相关通路包括Hh和Wnt信号通路。 2.2.3 KIF3A引导MDCK细胞的微管动力学、细胞迁移和管腔形成微管马达驱动蛋白2和它的亚基KIF3A是初级纤毛形成所必不可少的，牵涉到广泛的发育异常的细胞器。纤毛外，驱动蛋白介导的转运涉及囊泡和N-钙黏蛋白的运输，但是仍不明确纤毛外的KIF3A是否以及如何影响细胞的基本功能，如迁移或多细胞结构的形成。Christopher等[36]研究表明，MDCK细胞中四环素诱导的KIF3A缺乏减缓了上皮细胞迁移。KIF3A缺失细胞前缘的微管未能垂直性的长入前缘，并且KIF3A缺失细胞的微管动力学减弱。KIF3A的缺失阻碍了侧膜的形成，并且完全阻止胶原蛋白的三维结构的形成。这些数据揭示，KIF3A调节细胞外周的微管细胞骨架，表明纤毛外的KIF3A在形态发生中有着意想不到的功能[36]。小鼠的KIF3A结构性缺失会导致无序的中胚层发育和中期胚胎致死，表明了Hedgehog信号缺陷[37]。纤毛中的少部分Hedgehog(HH)成分和细胞器在HH信号通路的激活中起着核心作用[37-38]，然而，一些证据表明，驱动蛋白2在纤毛外介导转运：在培养的非洲爪蟾细胞中，突变的Kif3a表达封闭了从ER到Golgi(高尔基体)的囊泡运输，阻止色素扩散，并且驱动蛋白2中的 Kap3的缺失与细胞外围N-钙黏蛋白转运的减少密切相关[39]。有趣的是，同型二聚体驱动蛋白2的亚基KIF17，与KIF3A在线虫感觉神经细胞的纤毛转运中联合作用。影响微管的聚合和稳定，以及上皮细胞形态的形成[40]。这些研究增加了KIF3A和异三聚体驱动蛋白2在纤毛外微管运输和微管动力学发挥作用的可能性。 Christopher等[36]观察表明，KIF3A对微管的调节行为具有意想不到的功能，对迁徙、侧膜形成以及管腔形成十分重要。微管的这两个功能很明显是由KIF3A控制的：微管动力学和微管取向。发现在KIF3A缺乏细胞中微管的极性紊乱，这与最近的一项研究报道一致，在果蝇神经元树突中驱动蛋白2是微管的取向所必须的[41]。驱动蛋白2与EB-1和抗原提呈细胞组成一复合物，引导微管向细胞体树突样生长，在轴突损伤后逆转树突的微管极性，因此，体内的KIF3A是微管极化所必须的。Christopher等[36]的发现和这些证据都一致认为驱动蛋白2普遍在微管取向中发挥作用。KIF3A功能不限于迁移。KIF3A和微管的动态性似乎在高阶极性如在胶原基质球和肾小管的生成具有重要作用。 KIF3A的缺失导致纤毛的缺失，并且KIF3A是研究纤毛功能的一个重要工具。普遍认为，敲除KIF3A后的表型变化被解释为纤毛丢失的后果[37]。基本纤毛基因的结构性缺失导致了中期胚胎致死和严重紊乱的中胚层发育[42]。 2.2.4 KIF3A在精子形成过程中的功能男性的生殖能力依赖于正常精子的生成。精子形成是一个复杂的分化过程，其特征是单倍体细胞的减数分裂和奇妙的形态变化。精子的形成涉及微管网络活性的变化，微管网络维持着减数分裂，细胞分化，核的重塑，和鞭毛的形成。 Mari等[43]的研究表明，基于微管的顺行运输马达蛋白Kif3A是精子形成过程中精子尾部成型以及核成型所需的。KIF3A与KIF1结合蛋白(KBP)在小鼠睾丸中相互作用。 KIF3A是异三聚体驱动蛋白Ⅱ蛋白复合物中的一个马达蛋白，是正常精子形成和雄性生育力所需要的[44]。由于精子颈带组织和精子尾部形成的缺陷问题，KIF3A缺乏会导致头部形状的畸形。在纤毛形成和作用的过程中，体细胞内的KIF3A 在鞭毛内运输中起着重要的作用[45]。KIF3A在精子尾部成分MNS1的运输中起到一定作用[44]。在两栖爬行动物东方蝾螈的精子发生过程中，N-末端驱动蛋白KIF3A参与精子鞭毛的形成[46]。在中华绒螯蟹和罗氏沼虾等甲壳类动物的精子形成过程中发现，Kifc1类似基因参与精核形变和顶体发生[47]。在嘉庚鞘精子发生过程中发现，KIF3A和KIF3B以二聚体的形式通过鞭毛内运输和微管套内运输来参与精细胞核形变及尾部的形成．总之，驱动蛋白在动物精子发生过程中发挥了不可替代的作用[8]。 2.2.5 KIF3A与某些肿瘤的关系异常激活的Wnt/β-catenin信号通路是晚期前列腺癌的一个关键的因素，但是相比前列腺癌，许多其他癌症中激活Wnt信号通路后的遗传学改变是很少观察到的。前列腺癌调节Wnt信号通路的其他的分子机制仍有待明确。这表明，KIF3A马达驱动蛋白Ⅱ的亚基，在前列腺癌中起到激活Wnt信号通路的功能，见图1。KIF3A在大多数人类前列腺癌细胞株和原发肿瘤活检中是正向调节的。KIF3A表达水平与较高的格里森评分、TNM分期、前列腺癌的转移情况密切相关。此外，在良性的前列腺细胞中，KIF3A的外源性表达促进细胞生长，反之，癌细胞中KIF3A的沉默会减少细胞增殖、停止细胞生长以及细胞迁移或者入侵。在前列腺癌细胞中，KIF3A增加CK1依赖的DVL2磷酸化和β- catenin的激活，导致Wnt信号靶基因的转活，如cyclin D1、HEF1和基质金属蛋白酶9。这些研究结果支持了这一观点，在晚期前列腺癌中，正向调节的KIF3A通过kif3a-dvl2-β-catenin轴发挥作用，是Wnt信号通路异常活化原因之一[48]。"

原生纤毛已发现在人类多形性胶质母细胞瘤肿瘤活检中被发现，并且衍生出细胞链。Lan等[49]用慢病毒载体创建3种患者来源的多形性胶质母细胞瘤非显性表达的细胞株，KIF3A被动形式(dnkif3a)。在所有未更改的细胞株中，大多数多形性胶质母细胞瘤细胞能够产生纤毛的后代，细胞中dnkif3a表达会溶解纤毛形成。小鼠异种移植中，未更改的和dnkif3a表达的细胞株显示出敏感度的差异，Shh信号通路的激活和肿瘤相关的生存变化。在一个细胞株中，通过dnkif3a的表达或使用环杷明抑制SMO的信号，Shh诱导的细胞增殖被阻止在体外。植入dnkif3a表达细胞的小鼠存活时间增多。在第2个细胞株中，dnkif3a的表达促进了细胞基线的增殖，同时令人惊讶的是，可在SHH诱导的细胞死亡中发现它。植入这些dnkif3a表达细胞的小鼠存活时间减少。最后，在第3个细胞株中，dnkif3a的表达对细胞的增殖、SHH的敏感度、小鼠的生存时间无影响。这些结果表明，KIF3A是GBM细胞纤毛形成中必不可少的，但其对胶质瘤细胞行为的作用是高度可变的[49]。髓母细胞瘤细胞来源于失去了生长控制的颗粒神经元前体(GNPs)。在正常的发育过程中，GNPs对Sonic hedgehog(Shh)的响应是与修补(PTCH)受体结合的配体。如果PTCH基因的一个拷贝丢失，髓母细胞瘤可能形成，如人类格林综合征和PTCH+/-的小鼠。SHH信号适当的转导取决于原生纤毛。原生纤毛的缺失导致信号接收错误，以及无法正确激活SHH靶基因。KIF3A是马达驱动蛋白的组成部分，是原生纤毛的形成所必需的。这里使用他莫昔芬诱导消融新生的PTCH+/-小鼠小脑中GNPs的KIF3A，来表明KIF3A是髓母细胞瘤形成所必需的。为了探讨原生纤毛对肿瘤生成的重要性，分别敲除培养的细胞和肿瘤移植细胞的KIF3A。肿瘤模型的KIF3A损失导致其生长停滞和衰退。髓母细胞瘤的表现就好像它们依赖于原生纤毛的存在。研究结果强调了潜在的效用：破坏纤毛来治疗Hh通路相关的髓母细胞瘤[50]。 2.2.6 KIF3A在小鼠肾单位数量、细胞存活和基因表达控制中的作用 Li等[51]在小鼠的繁殖中使用Cre介导的重组产生KIF3A缺乏，主要是针对胚胎肾的输尿管和/或肾间质细胞。上述组织中的原生纤毛逐渐减少导致肾单位数量明显减少。值得注意的是，除了囊肿形成，输尿管上皮细胞的原生纤毛减少导致Wnt11和RET的表达下降，和输尿管分支减少。GLI3抑制剂的合成型表达(gli3d699/+)在纠正着这些异常。在胚胎后肾间充质细胞中，KIF3A不足限制了肾源性祖细胞的存活以及肾单位形成所必需的基因表达。同时，Li等[51]的数据表明，KIF3A通过显著的细胞谱系特异性机制控制肾单位数量。小鼠肾脏KIF3A缺乏致肾单位形成减少，KIF3A细胞特异性的方式来控制肾单位数目，KIF3A通过 GLI3R依赖性的方式控制分支形态发生，KIF3A控制肾间充质细胞的存活，KIF3A的缺乏导致肾间质中成纤维细胞生长因子8的缺乏，KIF3A控制肾间充质细胞成纤维细胞生长因子8表达。发现多囊肾疾病的蛋白突变定位于原生纤毛，确定原生纤毛为肾小管上皮细胞分化的关键[52]。直接支持纤毛依赖性功能，在输尿管上皮细胞谱系中，KIF3A肾脏特异性的灭活，抑制了纤毛形成，并诱导上皮囊肿[53]。肾单位形成可能因为NPHP2缺乏、纤毛集中蛋白和多囊肾病基因等而受损[54]，原生纤毛可能在肾发育阶段发挥作用，控制肾单位形成以及在此之前的上皮细胞分化。纤毛蛋白KIF3A、IFT88以及IFT20，均参与了鞭毛内运输[55]，是肾纤毛形成所必须的；目前已知上述中任一个的失活均会导致囊性肾脏病[56]。Li等[51]的研究数据表明，在小鼠肾脏发育发病过程中，KIF3A的表达与原生纤毛均在输尿管细胞和肾间充质细胞中被发现。使用kif3aloxp等位基因，Cre介导的重组致使Cre重组酶表达的细胞中KIF3A总体的缺失。原生纤毛的缺失致使动力学减慢。然而，KIF3A的缺乏和原生纤毛数量的减少导致肾前体结构形成数量和最终成熟的肾单位减少。这种显性机制的实验研究支持KIF3A在小鼠肾发育过程中功能的模型。模型研究结果表明，KIF3A控制肾单位形成的功能具体在输尿管和肾间充质细胞[51]。在泌尿系中，KIF3A以gli3r依赖性反应控制着输尿管分支的形成。分枝数的控制是肾单位生成数量的一个关键因素。在肾间充质细胞中，KIF3A发挥两大显著的效果，见图2。首先，KIF3A控制细胞的存活，例如，KIF3A缺陷小鼠中肾胚芽发育成的肾单位更少，幸存的KIF3A缺陷肾间充质干细胞与野生型相比，很少能够参加肾源性结构形成。第二，在肾间充质干细胞中，KIF3A控制着关键基因的表达。"

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