Roles of skeletal muscle growth factors, myosin, and collagen in the repair of injured skeletal muscle

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.37.019

Abstract

Abstract:

BACKGROUND: Regeneration and repair of injured skeletal muscle are influenced by a variety of factors. Skeletal muscle myosin heavy chain and skeletal muscle collagen content are known to be involved in the repair of injured skeletal muscle.
OBJECTIVE: To summarize the changes and roles of skeletal muscle growth factors, myosin, and collagen in the repair of injured skeletal muscle.
METHODS: A computer-based online search was conducted in PubMed and Wanfang databases from 2002 to 2015 to screen the relevant literatures. Roles of skeletal muscle growth factors, myosin, and collagen in the repair of injured skeletal muscle was summarized by collecting the data regarding the factors influencing exercise and the repair of injured skeletal muscle, and growth factors involved in the regeneration and repair of injured skeletal muscle.
RESULTS AND CONCLUSION: Insulin-like growth factor, fibroblast growth factor and hepatocyte growth factor regulate inflammation after skeletal muscle injury extensively. Myosin heavy chain is considered as a specific marker for skeletal muscle regeneration. Types I and III collagen and fibronectin functioning as a skeleton for skeletal muscle fiber play critical roles in the regeneration and repair of injured skeletal muscle.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Muscle, Skeletal, Somatomedins, Myosins, Collagen

CLC Number:

R318

Feng Jian. Roles of skeletal muscle growth factors, myosin, and collagen in the repair of injured skeletal muscle[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(37): 5602-5608.

Figures/Tables 1

2.1 影响骨骼肌损伤后修复质量的生长因子 2.1.1 胰岛素样生长因子骨骼肌损伤后再生能力有限，自然愈合质量不可靠，易发生再次损伤，而依靠成肌细胞增殖获得的修复常常是不完全的，严重影响了肌肉运动功能。近年来研究发现胰岛素样生长因子与骨骼肌的损伤修复有密切联系。在胰岛素样生长因子的作用下，成肌细胞加速增殖和分化，促进骨骼肌再生修复，同时增强再生肌肉的收缩力。胰岛素样生长因子因其化学结构与胰岛素相似而得名，它是一类既具有促细胞分化和增殖活性又具有胰岛素样作用的多肽。胰岛素样生长因子由具有特定功能的配体胰岛素样生长因子Ⅰ和胰岛素样生长因子Ⅱ、受体和结合蛋白组成，在个体生长和细胞分化方面有着重要的作用，在正常生理活动中也有极为重要的意义。体内外研究表明，它们调控着细胞的生长和增殖。胰岛素样生长因子是一种强力的促细胞分裂素，其作用决定于胰岛素样生长因子与其受体的相互作用。现已发现，许多疾病如心血管疾病、代谢综合征、骨质疏松等与胰岛素样生长因子系统密切相关[15-16]。研究和利用这一因子，解决与之密切相关的多种疾病，将为临床医学提供新的思路。许多组织在不同阶段都有胰岛素样生长因子的表达。胰岛素样生长因子不仅是内分泌因子，还能在组织局部起作用，使许多组织的功能进一步分化。近期研究表明，运动对骨骼肌组织内胰岛素样生长因子的分泌有调节作用，从而引起骨骼肌形态及代谢方面的运动性变化适应[15]。胰岛素样生长因子是与组织形态维持以及预防细胞死亡的重要因素，也是在局部肌肉修复过程中激活肌肉卫星细胞并且调节蛋白合成。胰岛素样生长因子Ⅰ和Ⅱ通过两种主要的细胞表面受体Ⅰ型和Ⅱ型和许多结合蛋白发挥生物学作用。骨骼肌损伤后再生过程中，胰岛素样生长因子Ⅰ或胰岛素样生长因子Ⅱ的表达水平升高[15]。在成肌细胞整个增生过程中，胰岛素样生长因子Ⅱ一直呈低水平表达，在分化阶段升高到巅峰状态。如果外源给予胰岛素样生长因子Ⅰ，可能可以延缓肌萎缩进展，延缓衰老。但局部直接注射胰岛素样生长因子效应往往短暂，效果并不理想。胰岛素样生长因子Ｉ是生长激素发挥促生长作用的重要调节因子。其与胰岛素结构相似并具有细胞分化和增殖功能的多肽，其生物学活性受胰岛素样生长因子Ｉ受体及胰岛素结合蛋白的调节。胰岛素样生长因子Ｉ具有调控细胞凋亡、影响蛋白质的合成、调节骨骼肌生长和修复、保护神经系统等生物学功能。生长激素具有促进体内蛋白质沉积、骨骼生长等功能。虽然许多组织都能表达胰岛素样生长因子Ⅰ，但它们各自的功能不同。骨骼肌组织表达的胰岛素样生长因子Ⅰ对骨骼肌损伤后的再生、修复非常重要，也是通过适当干预保持肌肉质量的重要调节因素。骨量的获得或丢失受遗传和环境因素调节，胰岛素样生长因子Ⅰ在这两个过程中起着关键性的作用。在过去的10余年中，关于胰岛素样生长因子Ｉ在细胞生长及其生命过程中的作用的研究已取得了巨大的进步，研究者们目前已确定组织特异性胰岛素样生长因子调节系统的结构和特性。骨骼肌能够根据环境刺激的变化改变其质量，可以通过细胞融合或提高蛋白质水平来增加它的大小。在骨骼肌中，力刺激诱导胰岛素样生长因子Ⅰ发生选择性剪接，产生能够激活卫星细胞而使细胞增殖的生长因子[16]。 2.1.2 成纤维细胞生长因子刘建华等[17]利用大鼠坐骨神经钳夹损伤模型，观察碱性成纤维细胞生长因子对大鼠坐骨神经损伤后腓肠肌功能恢复的作用。结果显示治疗组大鼠受损神经所支配之骨骼肌诱发电位及骨骼肌收缩力的恢复率较对照组明显加快，表明碱性成纤维细胞生长因子能促进大鼠坐骨神经损伤后骨骼肌功能恢复。同样柏志全等[18]观察碱性成纤维细胞生长因子对大鼠坐骨神经损伤后腓肠肌功能恢复的作用，研究人员以钳夹损伤左侧坐骨神经大鼠为模型，治疗组肌肉注射碱性成纤维细胞生长因子，对照组注射等渗盐水，结果与对照组相比，治疗组腓肠肌诱发电位幅值恢复率明显加快；腓肠肌单收缩力和强直收缩力的恢复率也显著加强。说明碱性成纤维细胞生长因子能促进大鼠坐骨神经损伤后骨骼肌运动功能的恢复。成纤维细胞生长因子2是具有成肌细胞增殖的特性的多效细胞因子。L8-成肌细胞遗传修饰藻酸盐包封的成纤维细胞生长因子2修复骨骼肌损伤后细胞增殖增加，细胞凋亡减少。脂联素表达增加， p75(NTR) 表达也有变化，成肌球细胞计数增加，成纤维细胞生长因子2的过度表达成肌细胞不能显着地改善肌肉力量，但能够调节受伤肌肉组织的细胞增殖以及凋亡，调节脂肪生成[19]。骨骼肌损伤骨骼肌变性包括早微血管改变和炎症细胞浸润，而且受多种生长因子的控制。碱性成纤维细胞生长因子，胰岛素样生长因子1和转化生长因子β1在骨骼肌损伤血管发生和炎症反应中起不同的作用。在损伤端注入特异性抗生长因子的中和抗体，碱性成纤维细胞生长因子的免疫中和减少毛细管、巨噬细胞和肥大细胞的数量，和延迟坏死的肌纤维细胞吞噬；胰岛素样生长因子1和转化生长因子β1免疫中和促进肌肉重建，巨噬细胞浸润和坏死的肌纤维吞噬。胰岛素样生长因子1中和减少肥大细胞的数量，并没有修改T细胞或嗜中性粒细胞，转化生长因子β1的中和增加所有这些细胞的数量[16]。 2.1.3 肝细胞生长因子肝细胞生长因子存在于骨骼肌，通过激活静止卫星细胞刺激卫星细胞增殖并促进骨骼肌再生。骨骼肌损伤1 h后可以检测到肝细胞生长因子的表达，同时激活肝细胞生长因子蛋白酶，骨骼肌损伤后肝和脾中肝细胞生长因子mRNA有表达，脾脏肝细胞生长因子蛋白的水平增加，说明内分泌肝细胞生长因子诱导因子的骨骼肌再生中起重要作用，非肌肉器官衍生的肝细胞生长因子在卫星细胞活化/增殖等骨骼肌再生过程中起重要作用[20]。肝素结合生长因子在肌管形成阶段起重要作用，肝细胞生长因子是由相对分子质量35 000和70 000的2条多肽链组成的蛋白因子，存在于肝脏与肝外多种组织和细胞，能刺激肝细胞的DNA合成，它还参与多种细胞的增殖、迁移，对各类肿瘤的侵袭转移有着重要的诱导作用。肝细胞生长因子不同于再生肝和胚胎肝细胞胞棱中的肝刺激物质，具有刺激肝细胞分裂、促进细胞运动、启动肝再生等多种生理作用，是一个具有强烈丝裂原活性以及细胞运动与形态调节的多效性细胞因子。目前的研究表明，能够特异性促进肝细胞生长的因子分为两种血源性肝细胞生长因子和肝源性肝细胞刺激因子[21]。 2.2 肌球蛋白在骨骼肌中的表达与作用肌球蛋白是一种多功能的蛋白是一个六聚体的生物大分子，由2条相对分子质量为19 400-21 200的重链亚基和2对相对分子质量20 000左右的的轻链亚基构成。肌球蛋白轻链是肌球蛋白的组成成分之一，作为结构和调节蛋白在肌纤维的发生分化、肌肉运动和代谢等过程中发挥重要生理功能。而肌球蛋白重链具有肌球蛋白分子运动马达和细丝形成的作用，可以分为2个功能性结构域即氨基端具有马达功能的头部球状区域和羧基端具有丝状形成能力的一个具有α双螺旋长杆状结构域。而ATPase酶解和肌动蛋白结合位点都位于重链头部区域Subfragment-1部位的2个表面环附近。肌球蛋白重链是横纹肌收缩蛋白的重要组成成分。已发现肌球蛋白重链有多种亚型，在不同的机械负荷下可相互转化，呈现出对外界机械信号的高度适应性[22]。机械生长因子可能在机械负荷和肌球蛋白重链亚型转变间发挥化学桥梁的功能。骨骼肌的收缩特性部分是由肌球蛋白重链亚型决定的。骨骼肌肌纤维类型的构成比较复杂，呈单一性分布的较少。有研究在通过肌球蛋白重链的亚型的分类方法检测家兔半膜肌各亚部的肌纤维型的构成情况[23]，结果显示家兔半膜肌4个亚部中，固有半膜肌只含有Ⅰ型肌纤维，表达肌球蛋白重链Ⅰ型和少量肌球蛋白重链Ⅱa型基因。副半膜肌腹侧含有少量Ⅰ型肌纤维，表达少量肌球蛋白重链Ⅰ型基因，其余主要含有Ⅱ型肌纤维，表达肌球蛋白重链Ⅱa、肌球蛋白重链Ⅱb和肌球蛋白重链Ⅱx型基因；而其背侧和外侧只含有快肌，仅表达肌球蛋白重链Ⅱa、肌球蛋白重链Ⅱb和肌球蛋白重链Ⅱx型基因(图2)。同样蔡永清等[24]家兔的半腱肌由近侧亚部和远侧亚部连续排列组成，各有一条肌神经的第一级分支支配。家兔的半膜肌则由固有半膜肌和副半膜肌两部分组成，其中副半膜肌又分为背侧，腹侧和外侧3个平行排列的亚部。"

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