2.1   PIEZO通道蛋白发现过程的历史脉络   见表1。 2.2   机械应力与骨关节炎的关系    2.2.1   机械应力   生理条件下，身体关节承受数百万次循环的负荷，导致高达体质量10倍的力通过关节，正常情况下这种负荷对软骨或其他关节组织很少造成不利影响[23]，并且这些机械应力作用于关节软骨、骨骼和滑膜等组织，通常会促进软骨细胞的修复和代谢[24]；而由多种原因如肥胖、制动、关节不稳定、过度使用或创伤等引起的异常负荷常常与骨关节炎密切相关。由于关节不稳定或损伤而导致的关节负荷改变，是骨关节炎发生和进展的重要危险因素[25]。长期的过度机械应力或不均衡负荷会引起软骨细胞的损伤、凋亡以及炎症反应，进而加速骨关节炎的进展[26]。在骨关节炎中，关节的负荷能力下降，应力传导不均，软骨出现裂隙、破损等退行性变，这些变化与机械应力密切相关，机械应力的变化会触发关节处生物学反应，如细胞增殖、基质合成以及软骨降解等。 2.2.2   机械应力引发的炎症反应   机械应力所致的损伤是关节炎的诱因之一，贯穿于整个炎症的病理过程[27]，不仅影响关节软骨的力学特性，还能激活细胞内的炎症反应[28-29]。在受到"

机械应力时，软骨细胞和滑膜细胞能够通过多种途径如核因子κB、丝裂原活化蛋白激酶等激活炎症反应通路[30-31]。有研究表明，机械应力可以通过激活软骨细胞中的Hippo-蛋白激酶Cζ-核因子κB通路，导致与炎症相关的核因子κB靶基因表达[32]；此外，机械应力还可以通过调节白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、白细胞介素8、神经生长因子等细胞因子的产生进一步加重关节的炎症反应，这在骨关节炎的发生和进展中起着重要作用[33]。白细胞介素1β是骨关节炎的关键炎性递质[34]，可激活核因子κB和丝裂原活化蛋白激酶信号通路[35]，诱导其他炎症因子如肿瘤坏死因子α、白细胞介素6和基质金属蛋白酶(如基质金属蛋白酶1和基质金属蛋白酶13)的表达，导致软骨基质降解和滑膜炎[36]。肿瘤坏死因子α水平与软骨损伤程度呈正相关，在促进炎症反应、诱导软骨细胞凋亡、滑膜炎和产生基质金属降解酶3、含血小板反应蛋白基序的解聚素样金属蛋白酶5的过程中发挥重要作用[37]。白细胞介素6是炎症反应早期的重要递质，可通过Janus激酶/信号转导及转录激活子通路增强炎症信号，间接促进基质金属蛋白酶和趋化因子的表达[38]。白细胞介素8通过与CXC基序趋化因子受体1和2结合诱导嗜中性粒细胞的趋化性，进而有助于骨关节炎的启动与维持[39]。同时，白细胞介素8是一种由成骨细胞产生的细胞因子，以自分泌方式促进受体活化核因子κB配体诱导的破骨细胞生成[40]。此外，女性关节炎患者滑膜液中的白细胞介素8水平通常升高，并且该细胞因子升高水平与骨关节炎严重程度相关[41]。神经生长因子在骨关节炎滑膜成纤维细胞中高度表达，导致关节疼痛[42]。在炎症状态下，通过激活细胞表面受体Toll 样受体激活核因子κB通路可诱导成纤维细胞分泌多种炎症因子，包括白细胞介素6、血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶1和基质金属蛋白酶3，进一步加剧滑膜炎症和软骨破坏[43]。不同细胞因子在骨关节炎发生发展过程中扮演的角色，见表2。 2.3    PIEZO离子通道概述    PIEZO离子通道的发现与分类：PIEZO离子通道是一种膜跨膜的结构，含有多个跨膜螺旋[44]。PIEZO 家族是在哺乳动物细胞中发现的第一组机械敏感阳离子通道孔蛋白[14]。PIEZO1离子通道可以在机械应力下非选择性诱导Ca2+、 Mg2+、K+、Na+等内流，但是更偏向Ca2+[45]。PIEZO1离子通道在感应到作用在细胞膜上的机械应力的变化后，开放并调节Ca2+、Na+等的流入，机械脉冲转化为电或化学信号，进而激活细胞中的信号转导通路[44]。PIEZO蛋白家族目前发现PIEZO1和PIEZO2两种，哺乳动物的PIEZO蛋白由2 500-2 800个氨基酸组成[46]。最近的研究发现，PIEZO1主要表达在非兴奋性细胞类型中[47]，并且PIEZO1对于血管机械转导[48]、尿渗透压[49]、软骨机械转导[50]、外周三叉神经的伤害性感受等病理生理状况非常重要[51]。PIEZO2主要表达在感觉神经元中，如躯体感觉神经节、外毛细胞、肠道内肠嗜铬细胞等，并在气道伸展和肺膨胀中发挥作用[47，51-52]。与其他机械激活通道相比，PIEZO1对侧向膜张力具有极其敏感的反应，而静息张力可以驱动通道失活，从而调节PIEZO1的整"

体机械敏感性[53]。PIEZO2蛋白的机械激活阈值对刺激速度高度敏感，随速度增加而显著降低，这提示了PIEZO2离子通道蛋白面对快速刺激更易被激活[54]。在骨关节炎中，PIEZO离子通道通过调节不同细胞内的钙离子浓度进一步影响关节组织的生理功能，见表3。Yoda1是首个发现的PIEZO1特异性小分子激动剂，可在无机械刺激情况下激活PIEZO1离子通道，被广泛用于研究PIEZO1机械转导机制[55]。 Dooku1(PIEZO1离子通道抑制剂)通过竞争性结合阻断Yoda1的效应，但对PIEZO1的基线机械激活(如膜张力或压力诱导的电流)无显著抑制作用，也不对PIEZO2产生影响[56]。PIEZO2通道蛋白暂时缺乏特异性激活剂或抑制剂的研究成果。此外，LEE等[57]的研究报道，PIEZO1的表达主要由p38丝裂原活化蛋白激酶以及cAMP反应元件结合蛋白1、肝细胞核因子4和激活转录因子2等直接与 PIEZO1启动子结合的转录因子决定。"

2.4   PIEZO离子通道在关节炎中的作用    2.4.1   PIEZO离子通道在软骨细胞中的作用   见图4。 PIEZO在软骨细胞中表达显著，并在软骨细胞的机械转导中起着至关重要的作用[58]。研究表明，软骨细胞膜上的机械门控离子通道在256 nm的平均凹陷下可诱导Ca2+内流，而这种反应在敲低PIEZO1基因后显著减弱[59]。生理条件下，适度的机械应力通过激活PIEZO1通道，诱导钙信号传导促进软骨细胞合成Ⅱ型胶原和蛋白聚糖，从而增强软骨的抗压能力[50]。LI等[60]的实验证明，在异常机械应力下，PIEZO1通道会激活丝裂原活化蛋白激酶/胞外信号调节激酶1/2将机械信号传递到细胞核，调控核内凋亡相关基因如Bcl-2、Bax和Caspase-3的表达，诱导软骨细胞凋亡。软骨细胞凋亡后刺激关节内环境会产生大量氧自由基和炎症递质，如白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α、前列腺素E2等物质，对新生软骨组织和血管造成伤害；软骨细胞丢失和慢性炎症浸润会导致关节液增多，对关节内外结构施加压力，进一步激活机械感受器和损伤感受器，并形成恶性循环[61]。 近年来越来越多的证据表明，PIEZO离子通道不仅通过调节钙离子内流影响软骨细胞的凋亡，还可能与内质网应激密切相关。在机械应力或炎症因子刺激下，PIEZO1激活导致胞内"

Ca2?超载，这会干扰内质网的钙稳态，引发内质网应激[62]。内质网应激信号通路中的关键分子，如C/EBP同源蛋白，已被证明在软骨细胞凋亡中发挥重要作用，C/EBP同源蛋白的上调与骨关节炎软骨退变密切相关，其表达水平与软骨退变程度呈正相关[63]。此外，Caspase-12作为内质网应激介导凋亡通路中的重要执行分子，也在骨关节炎软骨细胞死亡中发挥了显著作用[64]。虽然目前对PIEZO1-内质网应激轴的研究局限于软骨细胞凋亡，但有证据表明这一通路的激活与骨关节炎的整体疾病进展紧密相关。软骨细胞凋亡可促进基质金属蛋白酶和炎症因子的分泌，加速软骨基质降解，导致骨关节炎的病情恶化[65]。因此，PIEZO1离子通道通过调节Ca2?内流并启动内质网应激信号通路，可能在骨关节炎的早期软骨退变及晚期结构破坏中发挥桥梁作用。未来，深入探索PIEZO1-内质网应激的交互作用，不仅有助于揭示骨关节炎的发病机制，也有望成为骨关节炎治疗的新靶点。 软骨细胞死亡在骨关节炎的发病机制中起到关键作用，铁死亡是一种最近发现的细胞死亡形式，会导致线粒体功能障碍和细胞氧化损伤。PIEZO离子通道与细胞的铁死亡和氧化应激之间也存在重要联系。谷胱甘肽过氧化物酶4在调节铁死亡中起着主要作用[66]，而谷胱甘肽过氧化物酶4的产生与谷胱甘肽合成相关，该合成可以保护细胞免受铁死亡[67]。机械超负荷通过激活PIEZO1离子通道导致细胞内钙超载，抑制谷胱甘肽合成，进而降低谷胱甘肽过氧化物酶4活性，最终触发脂质过氧化和铁死亡，并加剧小鼠内侧半月板失稳化模型中的软骨退变，加重骨关节炎程度[68]。 越来越多的证据表明，衰老细胞通过衰老相关分泌表促进关节组织中的炎症状态和微环境变化。由衰老关节细胞产生的衰老相关分泌表型因子包括促炎细胞因子(如白细胞介素1、白细胞介素6、白细胞介素8、肿瘤坏死因子α)、趋化因子(如C-C 基序趋化因子配体2、C-C 基序趋化因子配体4)、蛋白酶(基质金属蛋白酶1、基质金属蛋白酶3、基质金属蛋白酶12、基质金属蛋白酶13和含血小板反应蛋白基序的解聚素样金属蛋白酶)、生长因子、小分子代谢物以及microRNA[69-71]。衰老相关分泌表型因子通过旁分泌和自分泌机制传播衰老，进一步促进骨关节炎的发展[72]。LIU等[73]的实验分别使用p38抑制剂SB203580降低白细胞介素6表达、核因子κB抑制剂BMS-345541降低白细胞介素1β表达，证明p38丝裂原活化蛋白激酶和核因子κB的激活分别负责PIEZO1激活后白细胞介素6和白细胞介素1β的产生，提示在骨关节炎病理情况下，PIEZO1通过促进衰老相关分泌表型因子产生加速骨关节炎恶化的可能。 另有研究表明，白细胞介素1α与白细胞介素1受体1型复合物通过丝裂原活化蛋白激酶激酶3/6激活p38丝裂原活化蛋白激酶，磷酸化的p38将信号传递至核内，激活转录因子cAMP反应元件结合蛋白1[57]；cAMP反应元件结合蛋白1与转录因子(肝细胞核因子4和活化转录因子2等)共同上调PIEZO1基因的表达，导致胞内静息Ca2+和机械应力诱发的Ca2+增加程度增加。因PIEZO1过表达而增加的胞内静息Ca2+导致F-肌动蛋白稀疏，从而降低软骨细胞的刚度，这导致了机械负荷下细胞的变形程度增加，上调了PIEZO离子通道打开的概率，而PIEZO1过表达进一步放大了这一效应[57]；稀疏化的F-肌动蛋白细胞骨架可能通过增加细胞质中p38的可及性促进其在白细胞介素1受体1型激活后的磷酸化。综上所述，这些信号传导和基因重编程会引起一个有害的Ca2+正反馈过程，使得PIEZO1机械传导敏感化并成为骨关节炎的正反馈机制，见图5。 2.4.2   PIEZO离子通道在成骨中的作用   在骨关节炎中，软骨下骨重塑和骨赘形成是导致关节功能障碍和疼痛的核心机制。机械敏感离子通道PIEZO1在成骨细胞中高表达，通过感知机械应力(如关节过载或压缩)介导钙离子内流，调控成骨细胞分化、骨基质沉积及软骨下骨硬化[13]。LI等[74]最近的研究发现，叉头盒蛋白C1敲低降低了PIEZO1和Yes相关蛋白的表达水平，并减少了成骨细胞中碱性磷酸酶、骨钙素、Ⅰ型胶原α1链、Runt相关转录因子2、基质金属蛋白酶3和基质金属蛋白酶9的表达，PIEZO1的过表达逆转了叉头盒蛋白C1敲低对上述蛋白表达水平的抑制作用；此外，Yes相关蛋白过表达增加了成骨细胞中上述蛋白的表达水平，而叉头盒蛋白敲低则降低了这些表达水平；在小鼠中条件性敲除叉头盒蛋白或PIEZO1，小鼠膝关节中软骨下骨的异常增生和硬化程度降低、微血管增生也减少，凸显了PIEZO1在骨关节炎病理中的关键作用，这为理清PIEZO1信号通路提供了新的观点。FoxC1通过PIEZO蛋白调控骨关节炎的软骨下骨重塑的机制，见图6。 碱性磷酸酶是成骨细胞早期分化的标志物，碱性磷酸酶高度表达于骨形成活跃的成骨细胞表面，参与骨基质矿化。在骨关节炎软骨下骨成骨细胞中，碱性磷酸酶活性增强与软骨下骨硬化相关，反映机械应力(如通过PIEZO1感知)诱导的骨形成活跃。骨钙素是成熟成骨细胞分泌的非胶原蛋白，为成骨细胞晚期分化标志物，调控骨基质矿化和钙代谢，促进羟基磷灰石沉积。在骨关节炎中，骨钙素高表达与软骨下骨硬化和骨赘形成相关，反映病理骨重建活跃。Runt相关转录因子2是成骨细胞分化的主调控转录因子，调控间充质干细胞向成骨前体细胞分化，驱动碱性磷酸酶、Ⅰ型胶原α1、骨钙素等基因的表达。Ⅰ型胶原α1链编码Ⅰ型胶原，是骨基质中最丰富的胶原蛋白，构成骨组织的结构框架，为矿化提供基质。成骨细胞在基质成熟阶段高表达Ⅰ型胶原α1，与碱性磷酸酶协同促进基质矿化。在骨关节炎软骨下骨成骨细胞中，Ⅰ型胶原α1过表达与软骨下骨增厚相关，驱动骨关节炎病理骨重塑。基质金属蛋白酶3降解胶原(Ⅱ、Ⅲ型胶原)、蛋白聚糖等基质成分，在骨重塑中调控基质更新。在骨关节炎软骨下骨成骨细胞中，基质金属蛋白酶3表达上调，促进软骨下骨基质降解，增强骨重塑活性，与骨关节炎病理炎症和骨赘形成相关。基质金属蛋白酶9降解Ⅰ型胶原和基质成分，调控骨基质重塑和成骨-破骨细胞交互作用。在骨关节炎软骨下骨成骨细胞中，基质金属蛋白酶9表达增加，促进软骨下骨基质降解，增强骨重塑和炎症反应，与骨赘形成和软骨退变相关。 另外，PIEZO1离子通过促进其下游效应因子Yes相关蛋白的核定位，增强成骨细胞系中Ⅱ型和Ⅸ型胶原蛋白的表达，从而影响破骨细胞生成[75]。ZHOU等[76]的实验发现，在Prrx1启动子驱动的Cre重组酶诱导的PIEZO1条件性敲除和PIEZO1/2双基因敲除突变体的P0骨骼中，Yes相关蛋白和β-连环蛋白含量均降低，而在PIEZO1/2双基因敲除的骨骼样本中这种降低更为明显；此外，Wnt/β-连环蛋白和Yes相关蛋白的转录靶标(如Ctgf/CCN2、Cyr61/CCN1和Tcf7/Lef1)表达在 PIEZO1条件性敲除和PIEZO1/2双基因敲除突变体骨骼中均下调，这些结果表明，PIEZO1/2除通过上调Yes相关蛋白的活性之外也可能通过上调Wnt/β-连环蛋白活性来促进成骨细胞分化，并且使用PIEZO1激动剂Yoda1后，Yoda1也可以促进T 细胞核因子的转录活性。研究结果表明，PIEZO1介导的Ca2?可以协同激活T细胞核因子c1、Yes相关蛋白和β-连环蛋白3个关键转录因子，三者共同调控基因转录变化，进而促进成骨细胞分化与骨形成。 BRYLKA等[77]利用软骨细胞特异性PIEZO1敲除小鼠模型，进一步揭示了PIEZO1在骨关节炎中的双重作用：在生理条件下，PIEZO1缺"

失导致出生后早期生长板下方的小梁骨显著消失，并出现肋骨多发性骨折，提示PIEZO1对骨骼发育至关重要；在60周龄未手术小鼠和前交叉韧带切断诱导的骨关节炎模型中，软骨细胞特异性PIEZO1敲除小鼠的软骨退变、骨赘形成及骨赘成熟均显著减轻，同时骨赘组织体积较对照组下降超过70%，髌骨及滑膜钙化程度也明显降低，在来自骨关节炎患者的骨赘样本中亦检测到 PIEZO1在软骨化区的表达明显上调，证实了PIEZO1在病理性骨化中的驱动作用。研究结果表明，软骨中的PIEZO1驱动了生理性及病理性内源性软骨内成骨过程：在生理条件下维持小梁骨形成，而在骨关节炎条件下促进了病理性骨赘的生成，因此，针对 PIEZO1的拮抗策略有望成为抑制骨关节炎骨赘形成的新型分子治疗思路。 2.4.3   PIEZO离子通道在滑膜细胞中的作用   有研究表明，至少50%骨关节炎患者存在不同程度的滑膜炎性改变[78]。滑膜纤维化与骨关节炎病情进展高度相关，是引起患者的关节僵硬、活动受限甚至功能丧失的重要原因之一。滑膜纤维化的组织学特征是滑膜内壁细胞增厚、基质血管化增加、炎症细胞浸润及亚内膜滑膜细胞纤维化，主要原因在于成纤维细胞过度增殖以及胶原合成分解代谢之间的不平衡[79-80]。于利凯等[81]研究发现，使用PIEZO1抑制剂GsMTx4和细胞外信号调节激酶抑制剂PD98059以及两者联合使用均可抑制滑膜纤维化的进展，其中单独使用GsMTx4可以抑制PIEZO1和磷酸化/总细胞外信号调节激酶以及相关mRNA表达，单独使用PD98059仅可以抑制磷酸化/总细胞外信号调节激酶，对PIEZO1无显著影响，这提示细胞外信号调节激酶1/2可能位于PIEZO1的下游，高强度机械应力负荷可通过激活PIEZO1通道启动细胞外信号调节激酶1/2信号通路，从而诱导滑膜组织中Ⅰ型胶原、α-平滑肌肌动蛋白等纤维化标志物表达上调，导致滑膜纤维化的发生与加重；而抑制PIEZO或细胞外信号调节激酶可以缓解纤维化症状并改善滑膜病理状态[81]，提示PIEZO1作为机械应力感受器可能在骨关节炎滑膜纤维化的发生发展中发挥关键调控作用。有研究表明，PIEZO1蛋白的过度表达可以促进人类风湿关节炎滑膜细胞的凋亡，PIEZO1蛋白的siRNA沉默表达可以抑制滑膜细胞的凋亡[82]，可能为滑膜细胞内PIEZO离子通道在骨关节炎进展中所发挥的作用起到提示作用。 2.4.4   PIEZO离子通道在免疫细胞中的作用   在骨关节炎的炎症微环境中，免疫细胞尤其是T细胞在关节滑膜和软骨组织中发挥着重要的调控作用。近年来，机械敏感性离子通道PIEZO1被证实在T细胞中表达，并且通过介导机械信号的传导参与骨关节炎的慢性炎症反应和关节破坏过程[83]。值得关注的是，ZHOU等[83]在近期研究中提出了一个新的骨关节炎免疫调控机制：机械负荷可通过激活间充质干细胞中的PIEZO1离子通道诱导糖酵解代谢通路的上调(包括己糖激酶2和乳酸脱氢酶A表达增加)，进而上调巨噬细胞迁移抑制因子的表达，增强间充质干细胞与T细胞之间的相互作用，最终驱动辅助性T细胞h17细胞的极化，促进白细胞介素17和白细胞介素22等炎症因子的释放，从而加重骨关节炎的炎症进展与组织损伤。该研究不仅拓展了PIEZO1在骨关节炎中的作用范围，也首次揭示了其通过跨细胞代谢信号轴参与间充质干细胞–辅助性T细胞17免疫网络调控的可能机制。 2.4.5   PIEZO离子通道在疼痛感受中的作用   骨关节炎相关疼痛是一种慢性机制性感觉异常，关键机制之一是关节局部炎症与组织重塑所诱导的机械敏化。神经生长因子被广泛认为是骨关节炎疼痛发展的主要递质之一，神经生长因子不仅可通过酪氨酸受体激酶A激活伤害感受神经元，还可诱导中枢神经系统中与疼痛相关的神经肽(如降钙素基因相关肽)表达，从而增强疼痛传导。近期研究表明，机械敏感离子通道PIEZO2在外周伤害性感受器中高度表达，直接参与神经生长因子诱导的机械敏化过程。例如，OBEIDAT等[84]研究显示，伤害感受器特异性PIEZO2条件敲除可以保护雌性小鼠免受与炎性关节疼痛相关的机械致敏、雄性小鼠与骨关节炎相关的关节疼痛以及雄性小鼠与反复关节内注射神经生长因子相关的膝关节肿胀和关节疼痛，证明PIEZO2缺失可显著抑制神经生长因子诱导的降钙素基因相关肽基因表达及疼痛行为反应，PIEZO2对神经生长因子介导的疼痛感受具有关键调控作用。炎症信号缓激肽通过B2受体激活蛋白激酶A和蛋白激酶C信号通路，增强PIEZO2离子通道介导的机械敏感电流，导致电流幅度增大和失活减缓；在原代背根神经节神经元中，这种现象同样存在，PIEZO2离子通道活性被缓激肽显著放大，抑制蛋白激酶A/C或缓激肽信号可缓解炎症相关疼痛(如关节炎)[85]。 PIEZO2在炎症诱导的伤害性感受器敏化中发挥关键作用，PIEZO2下调可显著减弱降钙素基因相关肽的表达和疼痛行为反应[86]。近期有研究提示，PIEZO2离子通道调控过程可能涉及环磷酸腺苷-环磷腺苷直接激活的交换蛋白1-蛋白激酶 A信号轴，或依赖G蛋白偶联受体激酶2对环磷腺苷直接激活的交换蛋白1磷酸化修饰，这一机制已在炎症性痛觉过敏模型中得到验证[87-88]。尽管尚缺乏直接证据证明环磷腺苷直接激活的交换蛋白1与PIEZO2之间存在明确的调控联系，但上述信号路径为进一步探索PIEZO2调控网络提供了可能方向。目前尚未发现PIEZO1直接参与外周伤害性感受的确切机制，但PIEZO1在滑膜细胞和免疫细胞中调节炎症的功能可能通过间接方式放大疼痛信号。整体来看，PIEZO2是机械性疼痛感知的关键感受器，它在骨关节炎疼痛中的作用日益受到关注，可能成为未来镇痛靶点之一。 2.5   PIEZO通道作为骨关节炎治疗的新靶点 PIEZO通道抑制与治疗策略：在前临床模型中，抑制PIEZO1活性已被证明可以减少软骨降解，揭示了抑制PIEZO1逆转骨关节炎的潜能[77，89]。在分子水平上，PIEZO1缺失显著降低了关节软骨细胞中Runt相关转录因子2及其下游含血小板反应蛋白基序的解聚素样金属蛋白酶5的表达水平，这有助于抑制骨关节炎的发生发展[90]。 GsMTx4是一种来源于狼蛛毒液的34个氨基酸肽，可以抑制PIEZO1和PIEZO2离子通道[91-92]。GsMTx4在低张力下通过赖氨酸残基锚定到外膜表面，当膜处于张力状态时，GsMTx4能够更深入地沉入膜中，导致膜的外单层部分松弛[93]，这破坏了PIEZO1离子通道附近的张力分布，导致力的传递效率降低，使PIEZO1在机械刺激下更难打开[94]。使用GsMTx4处理软骨外植体，发现GsMTx4能够显著减少机械诱导的软骨细胞死亡[50]，这表明抑制PIEZO离子通道活性具有保护软骨的作用，可能为治疗骨关节炎提供潜在策略。然而，骨骼以外的各种细胞类型中也存在PIEZO通道蛋白控制生物体中的关键功能，所以PIEZO离子通道蛋白拮抗剂可能需要关节内注射，以尽可能减轻不良反应[95]。此外，包括GsMTx4在内的阻断剂(如钌红和Gd3+)对PIEZO不具有特异性，因此，通过抑制PIEZO通道蛋白来治疗骨关节炎的药物仍然存在挑战[95]。 GAN等[96]研究发现，青蒿素可以有效抑制软骨细胞中的钙流动、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B的磷酸化以及可能由于PIEZO1离子通道蛋白激活引起的分解代谢相关蛋白标志物的表达，青蒿素既可以防止内侧半月板失稳化诱导的小鼠骨关节炎，又可以改善Yoda1通过激动PIEZO1诱导的骨关节炎病理变化，表明青蒿素至少部分通过靶向作用于PIEZO1蛋白发挥抗骨关节炎功能。 有研究表明，雌激素或其调节剂可有效缓解骨关节炎患者的疼痛，并轻微降低关节置换的患病率和发病率[97]。雌激素的生理浓度可调节软骨细胞活力，并促进软骨细胞增殖和分化，而雌激素缺乏可激活软骨细胞的凋亡机制并抑制软骨细胞增值，导致骨关节炎的发生和发展[98-99]。近期研究发现，雌激素通路也参与PIEZO1介导的软骨细胞机械信号传导，G蛋白偶联雌激素受体的激活在机械应激诱导的软骨细胞凋亡中起关键作用[100]。G-1(G蛋白偶联雌激素受体激动剂)激活G蛋白偶联雌激素受体，可显著促进转录共刺激分子Yes相关蛋白从细胞质转移到细胞核，Yes相关蛋白的核定位上调了ARHGAP29表达，下调了Ras同源基因家族成员A、LIM激酶和肌动蛋白解聚因子的磷酸化，导致肌动蛋白解聚，从而阻断了机械应力对PIEZO1的刺激，最终提升了软骨细胞活力。 尽管目前尚无已上市药物专门针对PIEZO离子通道，但PIEZO1在骨关节炎关键细胞(滑膜细胞、软骨细胞、免疫细胞)中的普遍表达以及其调控钙信号、炎症反应与细胞命运的能力，使其成为未来骨关节炎治疗研究的重要靶点之一，未来或可通过靶向通道结构域、调节膜张力感应机制或设计RNA干预策略实现更精准的干预。"