2.1   动物选择   目前的报道中，常应用于坐骨神经损伤研究的实验动物有家兔、大鼠及小鼠，家兔的坐骨神经相对稍为粗大，更接近人体的坐骨神经形态，并便于造模、取材及对神经微结构进行观察与研究，因此在对坐骨神经进行形态学、组织学检测时常被选用[5-10]；大鼠因种系内纯和性较好，基因学比较接近人类，具有较强的抗感染力和生命力且成本低，因此进行机体生理功能测试时常选用大鼠[11-14]；小鼠体形小，繁殖周期短，饲养管理容易，因此在研究药物对坐骨神经损伤修复的研究中则常选用之[15-20] (表1)。



2.2   建模方法   坐骨神经损伤实验动物的建模方法大体可分物理损伤法与化学损伤法(图2)。



2.2.1   物理损伤法   物理损伤法是通过物理方法对坐骨神经造成一定程度损害，建立符合临床需求的损伤模型。实验中常见的物理因素损伤模型有：挤压损伤法(钳夹损伤法、卡压损伤法)、离断损伤法、冰冻损伤法、牵拉损伤法、超声定位损伤法。
(1)钳夹损伤法：钳夹伤法也可称挤压伤法，是由突然显著的力量施加于神经而引起的损伤，在动物造模中常采用止血钳或持针器给予坐骨神经一定的压力，而压力的大小是可控的，这使坐骨神经损伤的形成与研究者所需相对应程度损伤的模型。在病理生理上，此法所造成的神经结缔组织没有被中断，保持了神经干的连续性及神经外膜的完整性，这为神经的再生提供了可能性，因此，此类损伤模型尤为适合用于研究周围神经再生的生物学以及制定治疗方案以改善功能恢复的研究[21]。李文新等[22]在麻醉成功后于大鼠右下肢臀股交界区沿坐骨神经干纵行切口1.5 cm，进行无菌显露并游离坐骨神经，右侧股骨结节下0.5 cm处用血管钳行3次交替钳夹、放松坐骨神经干，形成宽度为2 mm的神经挤压损伤后，逐层缝合，30 min后随机进行神经电生理检测，结果运动神经传导速度< 10 m/s，即为造模成功；但该实验没有清楚表明使用仪器的型号及压力的大小。王启文等[23]采用薄膜型压力传感器测量钳夹压力，并根据不同压力给予止血钳钳夹大鼠的坐骨神经，发现神经纤维组织随压力增高出现形态改变，而1 N钳夹压力造成坐骨神经中度损伤模型，压力2-16 N造成重度损伤模型。该实验模型在实验操作过程中有明确的说明挤压时间、损伤位置、损伤程度、压力大小，但是止血钳型号仍未指明。
(2)离断损伤法：离断损伤法(横断损伤法)即将神经干完全分离断裂或部分断裂，尚有部分外膜或仅以细小的纤维化组织形成瘢痕条索相连，这与Sunderland神经损伤分类法中Ⅳ或Ⅴ度损伤相对应，也称挤压伤法，该法是造成神经损伤最严重的一种。有学者研究认为，神经的横断损伤不仅造成所支配的运动功能区域受损，而且还会出现自主神经功能障碍，表现为患区皮肤汗腺、皮脂腺分泌功能障碍[24]。因此，此类动物模型适用于组织工程学的研究，同时可为研究离断神经区域和所支配区域病理变化及相关影响因素提供科学理论依据。高建一等[25]对SD大鼠完全麻醉后，钝性分离臀肌以显露坐骨神经，并在梨状肌下缘3 mm左右切除坐骨神经3 mm，使神经末端收缩形成5 mm的缺损距离后，将硅胶管(长5 mm，外径2 mm，内径0.7 mm)与两侧神经断端用9-0无创缝线固定，并用10-0缝合线逐层缝合伤口，形成坐骨神经横断损伤的模型。马书杰等[26]实验取大鼠右侧坐骨结节下方约0.5 cm处，无菌条件下沿坐骨神经走行切开，在臀肌间暴露坐骨神经干，于弯头组织镊10倍显微镜下钝性分离并在梨状肌下缘1 cm处整齐切断坐骨神经干后立即于显微镜下用11-0缝合线以神经表面血管走行为标志进行神经外膜缝合，使之形成神经横断损伤的模型。王晓亮等[27]通过手术切除大鼠股中部坐骨神经5 mm长度，后植入长约5 mm的导管，在手术显微镜下将人工神经缝合于两断端的坐骨神经外膜上，并将约2 mm的两神经断端固定于导管内，最后逐层缝合肌肉和皮肤，结果形成神经横断损伤的模型。近年来，随着组织工程在周围神经领域的不断深入，常通过神经移植术修复、干细胞移植等对神经损伤再生的修复，该研究将为周围神经损伤修复临床提供新的理论依据[28-29]。上述模型不仅在实验造模的过程可重复性强，而且具有损伤的级别的统一性，有利于对实验定性定量的分析。该模型适用于研究失神经后出现的病理学变化，对针灸推拿在失神经损伤后肌萎缩和功能恢复方面的研究则尤为合适[30-31]，但是该模型需要在显微镜下进行操作，因神经切断后轴浆的渗出而增加了实验的难度，同时实验的周期略短，不利于提供临床疗效判断强有力的理论依据。
(3)冰冻损伤法：冰冻损伤是指利用低温环境对坐骨神经造成损伤的一种方法。如李浩等[32]在JIA等[33]建立的非冻结性神经冰冻损伤模型的基础上进行完善，在麻醉后的大鼠的左侧大腿根部消毒备皮后，于菱形窝处皮肤处作一个长3 cm的切口，采用已预冷的实验装置，让神经温度保持在3-5 ℃，维持2 h，形成神经冰冻损伤的模型。赵曙光等[34]分别采用冷冻30 s 2次，间隔5 s，建立-60 ℃，-80 ℃，-100 ℃，-120 ℃4个梯度的坐骨神经冷冻损伤模型，该模型因实验低温的要求，需时刻观察大鼠的生存情况，以及造模后出现大鼠足部因缺乏神经支配易致自发痛而出现自残现象，需实时检测。
(4)卡压损伤法：神经卡压伤是指利用尼龙线、硅胶管等进行一定程度的卡压损伤。杨米熊等[35]在O′BRIEN等[36]建立大鼠坐骨神经慢性卡压模型的基础上，将改制的硅胶管套在梨状肌下缘1.0 cm处的坐骨神经上，结扎固定造成坐骨神经慢性卡压损伤。该模型在造模后未取出硅胶管，避免了二次损伤，但是却未详细说明卡压硅胶管的质量、卡压持续时间、卡压力度，神经对硅胶管的排异情况和损伤程度均未详细说明，这加大了实验模型的误差。
(5)牵拉损伤法：牵拉损伤是指利用手术器械(止血钳、分离钳等)进行牵拉造成一定程度的损伤方法。童昌军等[37]对大鼠进行腹腔麻醉后，在左下肢背侧部作纵向切口，钝性分离并游离坐骨神经，利用一把无齿输精管分离钳钳夹坐骨神经干，距离0.4 cm则用同样的分离钳钳夹，两分离钳仅扣一齿，均匀有力地将两分离钳向两侧牵拉，使坐骨神经牵拉到0.8 cm，并持续牵拉30 s，大体可见神经牵拉后变细长，松开钳子，缝合伤口；该模型操作简单易行，但是在实验的操作过程中，要使神经收到牵拉损伤，需先固定被牵拉神经的两端后在进行牵拉，这导致神经受到卡压和牵拉的复合损伤，不仅对神经外膜的损伤较大，而且不利于对神经受损伤进行定性和定量的检测。因此，利用此方法造模则稍少。
(6)超声定位损伤法：超声定位损伤法是指利用超声声能对特定部位造成损伤的方法。黄晶等[38]利用研制的低频超声导管(钛合金丝)系统，对大鼠充分麻醉后，暴露坐骨神经干，将超声导管末端(直径2 mm，频率34 kHz，连续波)置于其2 mm上，并分别以8，18，32w/cm2声强对神经干释放声能各30 s ，形成不同声能的神经损伤模型。该模型对损伤有明确的定位，可操作性强，同时此损伤法保护了神经的外膜，利于神经损伤的后期修复，但是该模型对仪器要求高，并且造模后未能模拟临床坐骨神经损伤后出现的一系列病理表现。因此，利用此方法造模亦少。
常用物理损伤造成坐骨神经损伤实验动物的建模方法见表2。




2.2.2   化学损伤法   化学损伤法是指采用大剂量或浓度高的化学性药物注射于坐骨神经周围，从而造成神经外膜炎的方法。YU等[39]以股骨大转子作为标志，钝性分离肌层暴露坐骨神经后，于坐骨神经干外膜注射20万U(0.5 mL)青霉素钠，然后逐层缝合，结果造成神经损伤的大鼠模型。宋英茜等[40]对家兔全身麻醉后，对家兔左腿进行消毒、备皮，于左坐骨结节和股骨大转子连线中点与膝关节连线上，暴露坐骨神经纵切面，左手持超声探头，右手持6万U/kg剂量的庆大霉素5 mL注射器，在超声的引导下对坐骨神经穿刺，并在神经干进行注射，随后取出，模拟临床上进行肌肉注射时造成坐骨神经损伤的模型。上述模型成功复制神经周围炎，模拟炎症或感染而导致的神经病变，却未能体现神经损伤后出现的病理现象，所以在实验研究中此类模型应用较少。
2.3   模型评价的方法与指标
2.3.1   行为学   行为学是坐骨神经损伤最基本的观察指标，坐骨神经损伤后会出现神经支配区域疼痛麻木、皮肤感觉异常等症状，可采用斜板试验和神经电生理检测及坐骨神经功能指数等方法观察其行为学的变化，其中坐骨神经功能指数(SFI)指标是目前文献最常使用的方法。1982年DE MEDINACELI等[41]首先提出神经功能指数，利用足迹方法，通过计算公式来测量神经损伤后功能恢复情况。1989年BAIN等[42]进行反复实验，修正坐骨神经功能等指数并使坐骨神经功能指数得以完善准确。沈宁江等[43]通过实验研究更加说明，神经功能指数是评价神经功能恢复的一项精准安全可靠的指标。
2.3.2   形态学   形态学指标主要包括对受损的坐骨神经或脊髓及神经支配区域的肌肉进行检测，通常采用苏木精-伊红染色、免疫组化法观察和电镜观察神经受损后神经结构改变、炎症浸润和神经受损点超微结构的变化等。有关实验对神经及组织的研究观察[44-45]，亦采用此评价方法。
2.3.3   运动神经传导速度   运动神经传导速度是对周围神经病变诊断具有客观及定位功能的测定方法。有研究者通过实验得出，不论是采用体内直接测定、体内间接测定或体外直接测定考察正常大鼠坐骨神经运动神经传导速度值，结果显示这3种方法测得的大鼠运动神经传导速度值间均具有一致性，均能反映运动神经传导速度的变化情况[46]。这说明进行坐骨神经运动神经传导速度的测定可行性高，具有广泛性。因此在坐骨神经实验研究中，运动神经传导速度是对确定神经损伤模型、牵拉损伤模型等造模成功的诊断，亦对神经功能的评价具有十分重要的意义，所以成为评价的指标之一。
2.3.4   炎性因子   在坐骨神经损伤和修复中，炎症反应是不可避免的一个过程。参与周围神经修复的炎性细胞因子包括巨噬细胞、辅助性T淋巴细胞(Th)、白细胞介素1、白细胞介素4、白细胞介素10、肿瘤坏死因子α等[47]，其中肿瘤坏死因子α是周围神经损伤后最早表达的炎性细胞因子之一，它启动损伤局部炎性反应，剌激内皮细胞分泌白细胞介素1，刺激调控其他细胞因子释放，诱导许旺细胞的凋   亡[48]；巨噬细胞是在周围神经损伤修复中参与吞噬、清除变性的轴突、髓鞘碎片，分泌活性因子癌调蛋白来影响许旺细胞的增殖，进而促进神经再生；Th则是参与调节组织炎性反应；白细胞介素4和白细胞介素10是原发抗炎性细胞因子，通过抑制Th1细胞因子(如干扰素γ)来降低组织炎性反应。因此通过降低神经再生的炎性反应，是促进神经损伤修复的有效方法之一。所以在坐骨神经损伤修复的过程中，可通过观察炎性因子的表达变化，以期了解神经修复与再生的机制。
2.3.5   神经营养因子   神经营养因子是能在生理条件下经逆向运输至目标组织神经元胞体，为其提供营养支持及促进神经发育[49]。在周围神经损伤时，神经营养因子的增加或活性的增强可保护受损神经元和促进神经元轴突再生及神经修复[50-51]。因此，在坐骨神经损伤的实验研究中，亦有以神经营养因子作为指标观察之一[52-53]，以探明干预手段的有效性。
2.3.6   其他指标   目前在坐骨神经损伤的研究中，除了上述的指标，还有与之相关联的蛋白指标，如p-p38和p-p53蛋白的表达[54]，Slit2蛋白、Robo1蛋白[55]，坐骨神经微管相关蛋白2、神经丝蛋白与生长相关蛋白43蛋白等[56]，这些指标从蛋白及基因水平研究坐骨神经损伤修复的作用机制。坐骨神经损伤评价指标见图3。

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坐骨神经损伤是最常见的周围神经损伤[1]，该神经损伤后可出现支配区域功能部分缺失，造成运动、感觉功能障碍，损伤严重时可导致神经营养性改变，造成所支配肌肉瘫痪及关节功能的丧失，严重影响着患者的生活质量。临床上常见的坐骨神经损伤术后修复效果不佳，因此其相关基础研究成为国内外研究热点[2- 3]。1943年Seddon将外周神经损伤分为Ⅲ度，后来神经外科医生Sunderland将Seddon分类法进一步精细化，由Ⅲ度分成V度[4]。由此可见，神经损伤程度不同，病理表现亦截然不同。坐骨神经损伤修复与再生的体外研究受到诸多条件限制，寻求更加符合人体坐骨神经损伤的动物模型以及切合实际的评价方法或指标因此显得尤为重要。为全面了解坐骨神经损伤上述相关研究概况，文章以近10年为主将坐骨神经损伤动物建模及其评价方法、指标综述如下。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

1.1   资料来源   
1.1.1   检索数据库   中文包括知网数据库(CNKI)、维普数据库及万方数据平台，外文包括PubMed数据库、Sinomed及Web of Science数据库(SCIE)。
1.1.2   检索时间范围   检索时间以2010至2020年为主，重点检索时间范围为近5年内。
1.1.3   检索词   英文以“sciatic nerve injury”“animal models”为检索词；中文以“坐骨神经损伤”“动物模型”为检索词。
1.2   检索方法    
纳入标准：①文献内容与坐骨神经损伤动物模型及指标观察相关；②该领域在权威杂志上发表的相关文章。
排除标准：①文献内容重复；②文献内容、数据不完整。

检索文献量：根据纳入排除标准，选取具有权威性和代表性的文献共58篇，其中模式动物种类选择相关文献共15篇[5-20]，动物模型构建方法相关文献共20篇[21-40]，评价方法与指标共有18篇[41-58]，相关进展6篇[1-4，57-58]，根据所纳入的相关文献，对坐骨神经损伤动物模型的构建方法和评价方法与指标进行相应的归纳和总结。文献检索流程图见图1。

综上可见，现阶段对坐骨神经损伤修复机制研究中，所采用的造模方法较多。①钳夹压力损伤法因神经的连续性未被中断，所以更适合对神经的形态学和行为学的观察，以此进行神经损伤后运动、感觉功能恢复的研究；②横断损伤法则更适合对神经营养因子和相关蛋白促进神经再生的指标观察，以对失神经后肌肉萎缩及神经再生的研究；③卡压伤法适合对炎性因子的指标观察，以便于对神经因长期压迫后引起的神经性疼痛机制的研究。但总的说来，钳夹压力法、横断损伤法因其操作简捷、损伤程度相对一致、造模成功率高而被广泛运用。
动物实验在医学科研中起着重要作用[57]，而模型动物的建模方法则尤为重要[58]。在坐骨神经损伤实验过程中，存在对实验产生不利影响的诸多因素，主要有以下两个方面：第一，由于神经损伤后运动、感觉功能等障碍及神经营养支持的丧失，常出现动物自噬、损伤处溃疡等现象，因此容易产生动物脱落现象；第二，坐骨神经损伤评价方法与指标特异性差、实验操作人员不良的实验操作习惯，以及实验技术熟练程度的欠缺等等。理想的动物模型与评价指标应与临床实际及病理学改变相符合，并具有可重复性。在坐骨神经模型的制备过程中，应首先了解不同模型的优点与不足，根据实验的需求建立合适的模型、选择客观的评价指标，可确保模型的一致性，以便作出定性定量分析，为后续坐骨神经损伤后修复再生机制的研究提供可靠依据。 中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

文题释义：

挤压伤法：是指利用不同性质的方法对神经进行挤压损伤的方法，有钳夹损伤、卡压损伤。#br# 坐骨神经损伤：是最常见的周围神经损伤，该神经损伤后可出现支配区域功能部分缺失，造成运动、感觉功能障碍，损伤严重时可导致神经营养性改变，造成所支配肌肉瘫痪及关节功能的丧失，严重影响患者的生活质量。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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