紫癜性肾炎患者外周血单个核细胞Toll样受体3和4的信号转导途径

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.53.014

中国组织工程研究 ›› 2013, Vol. 17 ›› Issue (53): 9182-9188.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.53.014

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紫癜性肾炎患者外周血单个核细胞Toll样受体3和4的信号转导途径

付元¹，刘秀琴²，程娜¹，张守青¹，常红¹，张秋业¹，陈秀霞¹，高兴娟³

¹青岛大学医学院附属医院儿内科，山东省青岛市 266003；²青岛市市立医院儿内科，山东省青岛市 266003；³烟台市毓璜顶医院儿内科，山东省烟台市 264000

修回日期:2013-10-17 出版日期:2013-12-31 发布日期:2013-12-31
通讯作者: 常红，副主任医师，硕士生导师，青岛大学医学院附属医院儿内科，山东省青岛市 266003 changhong1970@yeah.com
作者简介:付元★，女，1987年生，山东省曲阜市人，青岛大学医学院在读硕士，主要从事肾脏疾病与免疫疾病的研究。 fy_v2011@126.com
基金资助:
山东省优秀中青年科学家科研奖励基金(BS2011SW006)*

Toll-like receptor 3 and Toll-like receptor 4 signal transduction pathways in the peripheral blood mononuclear cells of purpura nephritis patients

Fu Yuan¹, Liu Xiu-qin², Cheng Na¹, Zhang Shou-qing¹, Chang Hong¹, Zhang Qiu-ye¹, Chen Xiu-xia¹, Gao Xing-juan³

¹Department of Pediatrics, Affiliated Hospital, Medical College, Qingdao University, Qingdao 266003, Shandong Province, China; ²Departemt of Pediatrics, Qingdao Municipal Hospital, Qingdao 266003, Shandong Province, China; ³Department of Pediatrics, Yuhuangding Hospital, Yantai 264000, Shandong Province, China

Revised:2013-10-17 Online:2013-12-31 Published:2013-12-31
Contact: Chang Hong, Associate chief physician, Master’s supervisor, Department of Pediatrics, Affiliated Hospital, Medical College, Qingdao University, Qingdao 266003, Shandong Province, China changhong1970@yeah.com
About author:Fu Yuan★, Studying for master’s degree, Department of Pediatrics, Affiliated Hospital, Medical College, Qingdao University, Qingdao 266003, Shandong Province, China fy_v2011@126.com
Supported by:
the Research Award Fund for Outstanding Young Scientists in Shandong Province, No. BS2011SW006*

摘要/Abstract

摘要：

背景：目前关于Toll样受体3和Toll样受体4介导的信号转导通路在紫癜性肾炎的发病机制中的作用尚不清楚。

目的：分析Toll样受体3和Toll样受体4在过敏性紫癜和紫癜性肾炎发病机制中的作用。

方法：选取过敏性紫癜患儿64例，分为过敏性紫癜无肾损害组36例及过敏性紫癜性肾炎组28例，另选健康儿童30例作为正常对照组。实时荧光定量PCR检测外周血单核细胞Toll样受体3、Toll样受体4、髓样分化蛋白2、髓样细胞分化因子88、白细胞介素1β、白细胞介素6、白细胞介素12 mRNA的基因相对表达量；应用流式细胞术检测外周血单核细胞Toll样受体3、Toll样受体4蛋白表达率。

结果与结论：①过敏性紫癜患儿Toll样受体4 mRNA及蛋白表达显著高于正常对照组(P < 0.05)。紫癜性肾炎组Toll样受体4 mRNA及蛋白表达均显著高于紫癜无肾损害组(P < 0.05)。②过敏性紫癜组髓样分化蛋白2、髓样细胞分化因子88、白细胞介素1β、白细胞介素6 mRNA的表达均显著高于正常对照组(P < 0.05)，白细胞介素12 mRNA的表达显著低于正常对照组(P < 0.05)；紫癜性肾炎组髓样分化蛋白2、髓样细胞分化因子88、白细胞介素1β、白细胞介素6 mRNA的表达显著高于紫癜无肾损害组(P < 0.05)，紫癜性肾炎组白细胞介素12 mRNA的表达显著低于紫癜无肾损害组(P < 0.05)。③过敏性紫癜组患儿外周血单核细胞Toll样受体4 mRNA与蛋白表达呈正相关(r=0.60，P < 0.01)；过敏性紫癜患儿Toll样受体4 mRNA与髓样分化蛋白2、髓样细胞分化因子88、白细胞介素1β、白细胞介素6表达均呈正相关(P < 0.01)，与白细胞介素12 mRNA表达呈负相关(r=-0.66，P < 0.01)。提示Toll样受体4可能通过髓样细胞分化因子88依赖信号转导途径介导过敏性紫癜的免疫发病机制，Toll样受体4的过度活化可能与过敏性紫癜的肾损伤有关。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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关键词: 器官移植, 器官移植基础实验, 过敏性紫癜, 紫癜性肾炎, 单个核细胞, Toll样受体3, Toll样受体4, 髓样细胞分化因子88, 髓样分化蛋白2, 白细胞介素类, 省级基金

Key words: purpura, Schoenlein-Henoch, Toll-like receptor 3, Toll-like receptor 4, interleukins

中图分类号:

R318

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R318

付元，刘秀琴，程娜，张守青，常红，张秋业，陈秀霞，高兴娟. 紫癜性肾炎患者外周血单个核细胞Toll样受体3和4的信号转导途径[J]. 中国组织工程研究, 2013, 17(53): 9182-9188.

Fu Yuan, Liu Xiu-qin, Cheng Na, Zhang Shou-qing, Chang Hong, Zhang Qiu-ye, Chen Xiu-xia, Gao Xing-juan. Toll-like receptor 3 and Toll-like receptor 4 signal transduction pathways in the peripheral blood mononuclear cells of purpura nephritis patients[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2013, 17(53): 9182-9188.

图/表（结果） 5

2.1 参与者数量分析 纳入患儿64例，正常儿童30例，按意向性处理分析，全部进入结果分析。
2.2 过敏性紫癜组与正常对照组基线资料分析 见表2。

2.3 各组儿童外周血单核细胞Toll样受体3、Toll样受体4 mRNA和蛋白表达变化 过敏性紫癜患儿Toll样受体3 mRNA、Toll样受体3蛋白表达水平与正常对照组比较，差异均无显著性意义(P > 0.05)；Toll样受体4 mRNA、Toll样受体4蛋白表达均显著高于正常对照组 (P < 0.05)。结果见表3，图1。

紫癜性肾炎组Toll样受体4 mRNA、Toll样受体4蛋白表达均显著高于紫癜无肾损害组，差异有显著性意义(P < 0.05)，结果见表4，图2-4。
2.4 各组儿童外周血单核细胞髓样分化蛋白2、髓样细胞分化因子88、白细胞介素1β、白细胞介素6、白细胞介素12mRNA的表达变化 过敏性紫癜组髓样分化蛋白2、髓样细胞分化因子88、白细胞介素1β、白细胞介素6 mRNA的表达显著高于正常对照组，差异均有显著性意义(P < 0.05)，白细胞介素12 mRNA的表达显著低于正常对照组，差异有显著性意义(P < 0.05)。见表5。

紫癜性肾炎组髓样分化蛋白2、髓样细胞分化因子88、白细胞介素1β、白细胞介素6 mRNA的表达显著高于紫癜无肾损害组，差异均有显著性意义(P < 0.05)，紫癜性肾炎组白细胞介素12 mRNA的表达显著低于紫癜无肾损害组，差异有显著性意义(P < 0.05)，见表6。
2.5 过敏性紫癜患儿外周血单核细胞Toll样受体4 mRNA与Toll样受体4蛋白表达相关性 过敏性紫癜组患儿外周血单核细胞Toll样受体4 mRNA与Toll样受体4蛋白表达呈正相关(r=0.60，P < 0.01)，见图5。
2.6 过敏性紫癜患儿外周血单核细胞Toll样受体4 mRNA与其他相关分子表达相关性 过敏性紫癜患儿Toll样受体4mRNA与髓样分化蛋白2、髓样细胞分化因子88、白细胞介素1β、白细胞介素6表达均呈正相关(P < 0.05)，与白细胞介素12 mRNA表达呈负相关(r=-0.66，P < 0.01)，见表7。

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引言

材料方法

设计：病例-对照研究。

时间及地点：于2011年10月至2012年11月在青岛大学医学院附属医院儿研所和中心实验室完成。

对象：选取2011年11月至2012年11月在本院收治的过敏性紫癜急性发作期患儿64例作为研究对象，其中男38例，女26例；年龄在3-14岁之间，平均年龄为6.9岁。根据2000年中华医学会儿科学分会肾脏病学组紫癜性肾炎的诊治循证指南^[6]，分为过敏性紫癜无肾损害组及过敏性紫癜有肾损害组。其中紫癜性肾炎组28例，紫癜无肾损害组36例。

另选取本院儿保科健康体检儿童30例作为正常对照组，其中男17名，女13名，年龄4-12岁。平均年龄为6.4岁。所有检查均获得受试者家属知情同意后实施，并报医院医学伦理会讨论通过。

诊断标准：根据2006年EULAR/PReS过敏性紫癜诊断标准进行诊断^[7]。

纳入标准：①均符合2006年EULAR/PReS过敏性紫癜诊断标准。②年龄≤14岁。③首次发病。④近4周内未使用任何糖皮质激素、免疫抑制剂或肝素等药物。

排除标准：反复发作的过敏性紫癜、血小板减少性紫癜、白血病、血友病。

Toll样受体3和Toll样受体4信号转导途径在紫癜性肾炎发病机制中的作用实验所用材料：

方法：

分离外周血单个核细胞：无菌采取肝素钠抗凝静脉血3 mL，采用淋巴细胞分离液密度梯度离心法分离外周血单个核细胞。

cDNA的合成：

外周血单个核细胞总RNA的提取：取已分离的外周血单个核细胞，加入RNAisoPlus裂解后，先后加入氯仿、异丙醇、体积分数75%的乙醇低温离心后获得总RNA，应用核酸定量分析仪测量总RNA的浓度和纯度，所有标本的A₂₆₀/A₂₈₀比值是在1.8-2.0之间。

反转录-聚合酶链反应：在50 μL的反转录反应体系中，以2.5 μg mRNA为模板逆转cDNA。取1 μL的cDNA为模板，进行PCR扩增，目的基因mRNA序列相关引物的参数见表1。

反转录-聚合酶链反应产物鉴定：取Toll样受体3、Toll样受体4、髓样分化蛋白2、髓样细胞分化因子88、白细胞介素1β、白细胞介素6、白细胞介素12及GAPDH扩增产物3 μL在2%琼脂糖凝胶中，120 V电泳30 min，经紫外线图像成像系统(DU640型)观察，并用凝胶成像仪进行拍摄；以验证引物的特异性及获得引物的最适退火温度。

实时荧光定量PCR(real-timePCR)：采用SYBGreen试剂盒，使用ABI7000型荧光定量PCR仪检测，应用Rotor gene 6软件进行荧光信号的收集和结果分析。荧光定量PCR的数据采用2^-^△△^ct法进行相对定量，具体计算方法参考文献[8]。

流式细胞术：采集肝素抗凝的新鲜的外周静脉血 2 mL，取100 μL加入10 μL抗体组合为CD14-FITC/ Toll样受体3(Toll样受体4)-PE的流式试管中。对照组取 100 μL标本加入到10 μL抗体组合为CD14-FITC/ IgG2a-PE的流式试管中。混匀，室温避光孵育15 min。加入溶血素3 mL，混匀后静置15 min。2 000 r/min离心5 min，倒去上清，加入磷酸盐缓冲液(PBS)，2 000 r/min离心5 min，倒去上清液，加入500 μL的PBS，放入Cytomics FC500型流式细胞检测，测定10 000个外周血单核细胞中抗人CDl4-FITC抗体和抗人Toll样受体3/Toll样受体4-PE抗体染色双阳性细胞百分率。流式细胞术的数据经CXP分析软件获取分析。

主要观察指标：①Toll样受体3和Toll样受体4蛋白在外周血单个核细胞膜表面的表达。②Toll样受体3和Toll样受体4信号转导通路的相关分子在外周血单个核细胞细胞膜表面的表达。③Toll样受体3和Toll样受体4活化后基因表达的量。

统计学分析：所有数据处理均采用SPSS 17.0软件包进行分析，检测结果以x(_)±s表示；两组独立样本经方差齐性检验后，方差齐性，采用t 检验；多组样本均数比较采用单因素方差分析；相关分析采用Pearson分析，P < 0.05为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

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讨论

过敏性紫癜是儿童时期较常见的一种小血管炎，发病率高，容易反复，根据不同的临床症状及体征，可将过敏性紫癜分为皮肤型、腹型、肾型、关节型、混合型等，据文献报道20%-80%的过敏性紫癜患儿会有肾损害发生^[9-10]。其病因及发病机制尚未完全明确，可能涉及体液免疫和细胞免疫紊乱，同时有细胞因子和炎症介质的参与。

Toll样受体是天然免疫模式识别受体之一，与微生物的病原相关分子模式识别激活固有免疫系统；研究发现Toll样受体分布十分广泛，不同的TLR在不同组织及细胞表达有所不同，主要表达于单核-巨噬细胞、树突状细胞等^[11]。

TLRs识别配体包括外源性及内源性两种，Toll样受体3主要识别病毒感染细胞后产生的dsRNA^[12]，Toll样受体4主要识别脂多糖，髓样分化蛋白2蛋白与Toll样受体4胞外区结合而定位于细胞表面^[13]，并促进细胞对脂多糖的反应。TLR信号通路包括髓样细胞分化蛋白88依赖性或髓样细胞分化因子88非依赖性途径激活核转录因子κB、IRF3诱导细胞因子及趋化因子基因转录。Toll样受体3主要参与非髓样细胞分化因子88依赖的转导^[14]，Toll样受体4既参与髓样细胞分化因子88依赖的转导又参与非髓样细胞分化因子88依赖转导途径^[15]。目前研究较为明确的为髓样细胞分化因子88依赖途径。TLR通过两条信号途径转导细胞信号后，一方面刺激天然免疫细胞分泌大量的细胞因子、趋化因子诱导炎症反应，另一方面诱导树突状细胞活化及成熟，促进协同刺激分子和趋化因子的表达与释放，从而诱导T细胞活化、增殖和发育。因此TLRs是连接天然免疫和获得性免疫的桥梁^[16]。

近年来国内外研究显示，TLRs信号通路在自身免疫性疾病、超敏反应、炎症反应、细胞凋亡及移植排斥反应中发挥重要的作用。研究发现TLRs在肾小管上皮细胞、足细胞、肾小球系膜细胞等肾脏固有细胞及间质树突状细胞中表达^[17]，TLRs信号通路介导多种感染性和非感染性肾脏疾病，如尿路感染、脓毒症引起肾衰竭、肾脏再灌注损伤、病毒性相关性肾炎、IgA肾病、新月体性肾炎、狼疮性肾炎、糖尿病肾病、微小病变性肾病、肾纤维化等^[18-23]。但TLRs与过敏性紫癜、紫癜性肾炎的相关报道较少。

本组结果显示，过敏性紫癜患儿Toll样受体3 mRNA及蛋白表达与正常对照组比较，差异无显著性；过敏性紫癜患儿Toll样受体4mRNA及蛋白的表达均高于正常对照组，过敏性紫癜有肾脏损害组Toll样受体4mRNA及蛋白的表达量均高于过敏性紫癜无肾脏损害组；提示Toll样受体4活化可能是导致过敏性紫癜免疫功能紊乱的始动因素之一，Toll样受体4的过度活化与过敏性紫癜的肾脏损伤有关。

白细胞介素1β主要是由单核细胞和树突状细胞合成，当作用于肾小球系膜细胞后还可刺激系膜细胞合成白细胞介素1β。该细胞因子可刺激肾小球系膜细胞合成降解胶原和基底膜的中性蛋白酶从而破坏肾小球^[24]；还可刺激系膜细胞分泌单核细胞趋化因子，趋化单核巨噬细胞的浸润，促进局部肾脏炎症反应。同时白细胞介素1β可促进内皮细胞合成纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)，使纤溶酶原活性下降，促进凝血，促使新月体的形成，加重肾脏损害^[25]。

白细胞介素6也可由单核巨噬细胞和系膜细胞等合成，在其他细胞因子存在时可直接刺激肾小球系膜组织增生，导致肾小球纤维化，白细胞介素6亦可促使B细胞增殖并产生大量IgE、IgA，沉积于肾小球系膜区引起肾炎^[26]。

白细胞介素12是目前已知特异性最强的能独立诱导Th0向Th1细胞的分化与增殖的细胞因子^[27]，可以诱导Th1细胞的形成，避免Th2的活化，在调节Th1/Th2的平衡起重要作用。

本组结果显示，过敏性紫癜组髓样分化蛋白2、髓样细胞分化因子88、白细胞介素1β、白细胞介素6 mRNA的表达均显著高于正常对照组，白细胞介素12 mRNA的表达显著低于正常对照组，过敏性紫癜患儿Toll样受体4 mRNA与髓样分化蛋白2、髓样细胞分化因子88、白细胞介素1β、白细胞介素6表达均呈正相关，与白细胞介素12 mRNA表达呈负相关。过敏性紫癜有肾损害组白细胞介素1β、白细胞介素6 mRNA较过敏性紫癜无肾损害组过表达而白细胞介素12 mRNA低表达，提示Toll样受体4经髓样细胞分化因子88依赖途径的信号转导通路异常活化，导致细胞因子失调，白细胞介素1β、白细胞介素6 过度产生，白细胞介素12产生不足致Th0向Th1分化减弱，Th2优势活化，引起Th1/Th2失衡，参与过敏性紫癜发病，加重过敏性紫癜的肾损伤。其具体机制尚需进一步的实验研究。

综上，过敏性紫癜患儿外周血单核细胞Toll样受体4蛋白及Toll样受体4 mRNA、髓样分化蛋白2、髓样细胞分化因子88、白细胞介素1β、白细胞介素6 mRNA表达明显升高，有肾损害组上述分子表达水平明显高于无肾损害组；过敏性紫癜患儿外周血单核细胞白细胞介素12 mRNA表达明显降低，过敏性紫癜有肾损害组明显低于无肾损害组。Toll样受体4可能通过髓样细胞分化因子88依赖信号转导途径介导过敏性紫癜及紫癜性肾炎的免疫发病机制。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程
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Toll-like receptor 3 and Toll-like receptor 4 signal transduction pathways in the peripheral blood mononuclear cells of purpura nephritis patients

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