辛伐他汀复合Bio-Oss修复兔下颌骨缺损

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.48.013

摘要/Abstract

摘要：

背景：研究发现辛伐他汀具有促进新骨形成的作用，但其成骨机制及成骨效果目前仍然存在争议。
目的：对比观察Bio-Oss/辛伐他汀复合材料与单纯Bio-Oss修复材料修复兔下颌骨骨缺损区的成骨效果。
方法：12只新西兰大白兔下颌骨双侧制备缺损，随机将一侧采用辛伐他汀复合Bio-Oss修复缺损区；另一侧采用单纯Bio-Oss修复缺损区。两组均覆盖Bio-Gide胶原膜。植骨后4，8，12周分别处死各组兔子4只，通过大体观察，X射线及口腔锥形束CT影像学观察，组织学切片观察，定性定量对比分析植骨区牙槽骨形成情况。
结果与结论：植骨后4，8，12周新骨形成逐渐增多，随着高阻射的Bio-Oss骨粉逐渐降解，在各时间点密度值测量结果辛伐他汀复合Bio-Oss组均显著低于单纯Bio-Oss组(P < 0.05)。新生骨百分比测量结果辛伐他汀复合Bio-Oss均显著高于单纯Bio-Oss组(P < 0.05)。提示辛伐他汀具有促进Bio-Oss骨粉吸收的效果，在骨缺损修复中具有促进新骨生成的作用。

关键词: 骨关节植入物, 骨关节损伤基础实验, 辛伐他汀, 骨缺损修复, 引导骨再生技术, Bio-Oss, Bio-Gide, 下颌骨, 口腔锥形束CT, 新骨生成, 省级基金

Abstract:

BACKGROUND: Studies have shown that simvastatin can promote bone formation, but there is still controversial on the osteogenic mechanism and osteogenic effect.
OBJECTIVE: To explore the osteogenesis effect of the composite of simvastatin and Bio-Oss versus simple Bio-Oss material on the repair of rabbit mandibular defects.
METHODS: Twelve New Zealand white rabbits were selected to establish alveolar bilateral mandibular defects models. The composite of simvastatin and Bio-Oss was implanted randomly in one side of defect region; Bio-Oss was simply implanted in the other side of defect region. Both sides were covered with Bio-Gide bilayer collagen membrane. Four rabbits in each group were sacrificed at 4, 8 and 12 weeks after implantation, and the general observation X-ray film, oral cone-beam CT imaging observation and histopathologic study and quantitatively were conducted to quantitatively and qualitatively comparative analyze the alveolar bone formation in the graft region.
RESULTS AND CONCLUSION: At 4, 8 and 12 weeks after implantation, new bone formation was found and increased with time prolonging. With the gradual degeneration of high resistance fire Bio-Oss bone meal, the bone mineral density at different time points of the simvastatin composite Bio-Oss group was lower than that of the simple Bio-Oss group (P < 0.05). The percentage of bone formation in the simvastatin composite Bio-Oss group was significantly higher than that in the simple Bio-Oss group (P < 0.05). Simvastatin could accelerate Bio-Oss degradation and promote new bone formation in bone defects repairing.

Key words: bone regeneration, guided tissue regeneration, mandible, osteogenesis

中图分类号:

R318

王洋，焦鑫，梁恒燕，葛振林. 辛伐他汀复合Bio-Oss修复兔下颌骨缺损[J]. 中国组织工程研究, 2013, 17(48): 8374-8380.

Wang Yang, Jiao Xin, Liang Heng-yan, Ge Zhen-lin. Simvastatin compounded with Bio-Oss repairs rabbit mandibular defects[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2013, 17(48): 8374-8380.

图/表（结果） 6

2.1 实验动物数量分析 实验选用新西兰大白兔12只，实验过程无脱失，全部进入结果分析。

2.2 动物大体观察结果 植骨后实验动物均无伤口感染、坏死或其他疾病发生，创口均愈合良好，黏膜平整或轻度皱褶，色泽正常。

2.3 X射线影像观察结果 见图1。

植骨后4周X射线影像可见植骨区Bio-Oss骨粉呈现出的高密度阻射影像。单纯Bio-Oss组与正常骨组织交界较明显，轮廓接近骨缺损范围，见图 1D；辛伐他汀复合Bio-Oss组高密度影像范围缩小较多，边界圆顿，见图 1A。说明骨粉降解速度慢于辛伐他汀复合Bio-Oss组。植骨后8周X射线影像可见高密度阻射范围持续缩小，骨粉进一步降解。单纯Bio-Oss组植骨区仍有较多高密度阻射影像，见图1B，未降解骨粉密度及范围均大于辛伐他汀复合Bio-Oss组。辛伐他汀复合Bio-Oss组出现线条状高密度影像，见图1E，说明骨小梁逐渐形成网状。植骨后12周X射线影像可见单纯Bio-Oss组残余骨粉较多，见图 1F，辛伐他汀复合Bio-Oss组植骨区新生骨影像与正常骨组织接近，骨小梁结构明显，见图1C。

2.4 口腔锥形束CT 三维重建影像结果 口腔锥形束CT三维重建影像可见：随着时间的推移，植骨后4，8，12周Bio-Oss骨粉不断降解，各时间点辛伐他汀复合Bio-Oss组植骨区范围均小于单纯Bio-Oss组，见图2。

CT值测量可见：辛伐他汀复合Bio-Oss组和单纯Bio-Oss组的术区高密度影像范围逐渐缩小，见图3。分别随机选取植骨区上部，中部，下部中的测量点各3个，测量点选取范围为2.1 mm×2.1 mm的正方形区域，通过HU值测出相应区域的骨密度，发现植骨后的4，8， 12周各时间点辛伐他汀复合Bio-Oss组植骨区的骨密度均低于单纯Bio-Oss组，差异有显著性意义(P < 0.05)，见表1。

2.5 组织学观察结果 见图4。

植骨后4周时，辛伐他汀复合Bio-Oss组可见骨粉颗粒少量降解，部分骨粉颗粒周围形成一层新骨，未连续成网状，成骨细胞排列有序，见图4A；单纯Bio-Oss组部分骨粉颗粒周围形成较薄一层新骨，成骨量低于辛伐他汀复合Bio-Oss组，见图4D。植骨后8周时，辛伐他汀复合Bio-Oss组可见骨粉持续降解，新骨形成较多，骨粉颗粒周围形成较厚的新骨，骨小梁逐渐连续呈网状，见图4B；单纯Bio-Oss组骨粉降解速率不及辛伐他汀复合Bio-Oss组，有大量新骨形成，但骨小梁厚度与形成网状骨小梁均低于辛伐他汀复合Bio-Oss组，见图 4E。植骨后12周时，辛伐他汀复合Bio-Oss组骨粉大部分降解，残存片状骨粉碎片，可见大片成熟骨组织形成，骨板排列规则，骨髓腔形成，血供丰富，见图4C；单纯Bio-Oss组新骨数量增加，有骨小梁形成且大部分呈网状，但总体新生骨量及质量不如辛伐他汀复合Bio-Oss组，见图4F。

测量新骨形成面积占视野总面积的百分比，见表2。提示辛伐他汀在骨缺损修复中具有促进新骨生成的作用。

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引言

材料方法

设计：同体对照动物实验。

时间及地点：实验于2011年9月至2012年9月在兰州大学完成。

材料：

辛伐他汀复合Bio-Oss修复兔下颌骨缺损实验药品与试剂：

实验动物：3-6月龄健康新西兰大白兔12只，体质量(2.5±5) kg，雌雄不限，由兰州大学医学实验中心提供。

实验方法：

辛伐他汀与Bio-Oss复合物的制备：将分析纯辛伐他汀粉剂溶解于无水乙醇溶液中，充分震荡至无色澄清透明液体。将制备好的溶液浸泡Bio-Oss骨粉，充分混合，室温自然挥发，干燥箱烘干后备用，辛伐他汀与骨粉的质量百分比为2.5%^[5]。

骨缺损的制备：新西兰大白兔称质量后，采用肌肉注射速眠新Ⅱ(剂量0.03 mL/kg)全身麻醉，消毒铺巾，术中严格无菌操作，防止感染。局部注射20 g/L利多卡因加 1/1 000盐酸肾上腺素，沿下颌第1前磨牙近中黏膜切开至骨面，切口近中延伸5 mm，钝性分离牙龈黏膜，暴露牙颈部周围骨质及近中牙槽嵴顶，慢速方柱形裂钻配合生理盐水冲洗降温，去除近中骨质后完整拔除下颌骨第1前磨牙，后用球钻颊舌向、近远中向扩展，制备近远中6 mm，颊舌向5 mm，深8 mm的缺损区域^[6]，消除尖锐骨嵴。

动物分组及处理：12只新西兰大白兔分笼饲养1周后观察健康状况良好，下颌骨双侧制备6 mm×5 mm×8 mm缺损，随机将一侧分为辛伐他汀复合Bio-Oss组，采用辛伐他汀复合Bio-Oss修复缺损区，另一侧单纯Bio-Oss组采用单纯Bio-Oss修复缺损区(单纯Bio-Oss组)，缺损制备后即刻植骨，均覆盖Bio-Gide胶原膜(8 mm×8 mm)，创口严密缝合，生理盐水冲洗，植骨后每日肌注青霉素40×10⁴ U，持续1周，软食喂养至兔恢复正常饮食状态。

标本采集：植骨后4，8，12周各时间点，通过耳缘静脉注射过量麻醉剂的方法，分别处死实验组和对照组兔子各4只，下颌骨完整分离后拍摄X射线及口腔锥形束CT，40 g/L多聚甲醛固定24 h，10%硝酸脱钙，震荡，定时更换脱钙液，乙醇脱水，石蜡包埋，颊舌向切片，苏木精-伊红染色，观察结果。

大体观察：植骨区表面牙龈上皮愈合情况，检查是否存在感染、坏死、瘘道等；剔除软组织后，观察植骨表面愈合情况。

口腔锥形束CT影像观察：采用卡瓦口腔锥形束CT(KaVo 3D eXam)拍摄，通过KaVo 3D Vison软件三维重建影像观察植骨区域的位置及范围。分别随机选取植骨范围内3个区域(上部，中部，下部)中的各3个测量点，测量点选取范围为2.1 mm×2.1 mm的正方形区域，通过HU值测出相应区域的骨密度^[7]，分析差异。

X射线影像观察：拍摄X射线片，观察植骨区范围及密度差异。

切片组织学观察：每个标本做连续切片(层厚0.5 μm)，选取两张切片，低倍镜下计算机采集图像，观察植骨区域骨小梁形成情况，每张切片截选3个视野，通过Photoshop图像处理软件测定新骨形成面积占视野总面积的百分比。

主要观察指标：①两组兔植入后动物大体观察结果。②植骨区X射线影像观察结果。③口腔锥形束CT 三维重建影像结果。④植骨区组织学观察结果。⑤新生成骨面积百分比。

统计学分析：采用SPSS 19.0统计学软件，实验组和对照组结果应用两独立样本t 检验，P < 0.05为差异有显著性意义，P < 0.01为差异有非常显著性意义。

讨论

由于先天缺损，外伤以及牙槽骨吸收等原因造成的颌骨缺损，牙槽骨吸收会影响口腔功能、美观等问题，口腔临床中通常采用自体骨或骨修复材料修复。但由于自体骨取骨的创伤性，以及数量有限。使用骨修复材料引导骨再生成为口腔骨修复的常用方法。理想的骨代替材料应该具有良好的生物相容性及骨引导能力。

Bio-Oss骨粉是牛骨经过特殊处理，去除蛋白及有机成分的一种高纯度多孔隙异种骨植骨材料，与人体骨组织成分相似^[8]。研究发现具有良好的生物相容性^[9]，但不能诱导骨生长^[10]。配合Bio-Gide生物胶原膜的引导骨再生技术，是临床常用的骨缺损修复方法^[11-12]。方利华等^[13]在兔下颌骨缺损修复实验中对比观察缺损区自行修复与Bio-Oss骨粉修复以及Bio-Oss骨粉修复即刻植入自体脱位牙，观察缺损区成骨及牙齿松动度。发现Bio-Oss/Bio-Gide修复的骨缺损效果良好，即刻自体牙再植近期效果较好。李春明等^[14]在兔下颌骨缺损修复中对比观察以Bio-Oss骨粉为载体的自体骨髓基质细胞移植修复骨缺损效果，认为Bio-Oss骨粉具有较强的新骨诱导能力，是骨组织工程良好的支架材料。有时单独使用Bio-Oss成骨效果不能令人满意。Zitzman等^[15]认为,当骨缺损区域较大时、缺损周围松质骨不多时，建议混合新鲜自体骨后修复，以增强Bio-Oss的骨修复作用。Araújo等^[16]通过模拟正畸牙移动的实验发现在修复后12个月时依然可见微小Bio-Oss颗粒。Piattelli等^[9]通过观察上颌窦提升术后4年的患者依然可见未吸收的Bio-Oss小颗粒，周围发现依然有破骨细胞在吸收骨粉，且周围有新形成的骨组织。Dude等^[17]的实验观察到Bio-Oss骨粉在4-6个月开始逐渐吸收，30-40个月依然有骨粉残余。Bio-Oss缓慢吸收的优势在于可以长期稳定的维持植骨空间，为缓慢生成的新骨提供爬行空间，作者这次实验中可以观察到辛伐他汀复合Bio-Oss组辛伐他汀可以加快Bio-Oss骨粉的吸收，差异具有显著性意义，提示辛伐他汀具有促进骨粉降解作用。相比较其他研究本实验采用Bio-Gide屏障膜为成骨提供封闭的生长空间，成骨速度增加等因素都会促使骨粉的降解。在骨粉逐渐降解的过程中新骨不断生成，达到较好的成骨质量。

引导骨再生技术中使用的生物屏障膜可以分为可降解膜和不可降解膜，不可降解膜中如膨体聚四氟乙烯、生物性硅酮膜等，其生物相容性好，材质柔软便于临床操作。由于不可降解膜不能在人体内被吸收，需要二次手术取出，增加植骨区感染的风险。其临床应用逐渐被可吸收膜代替。良好的屏障膜应该具有：良好的生物相容性，降解速度应于引导骨再生时间相协调、质地柔软，能够有效发挥屏障作用的同时膜自身厚度不应过大。Bio-Gide是一种可吸收纯胶原膜，从猪体中提取胶原，去除抗原，通过它的双层结构支持骨再生和软组织再生。其中外层的致密层可以阻挡纤维结缔组织细胞长入，内层的多孔的网状排列的胶原纤维层利于成骨细胞融合入三维的框架结构，支持骨的再生。Gielkens等^[18]通过大鼠骨缺损模型对比观察发现，使用Bio-Gide膜比不使用膜修复骨缺损有明显的骨量增多，同时新骨形成的质量也明显提高。

口腔锥形束CT由于其射线利用率高、曝光剂量少,高精确度等优点^[19]，近年来在口腔临床中得到了广泛的应用^[20]。其在颌骨结构检测方面具有临床参考价值^[21]。根据CT值(HU)与骨密度存在线性关系^[22]，进而分析评估骨密度的差异，并通过口腔锥形束CT的三维重建影像以及X射线影像可以观察到人工骨粉吸收降解的位置及范围。

通过组织切片，可以直观的观察到人工骨粉吸收及新骨形成情况。实验结果发现，术后4周、8周、12周辛伐他汀复合Bio-Oss组新骨形成效果优于单纯Bio-Oss组，而且辛伐他汀复合Bio-Oss组骨粉吸收降解也明显快于单纯Bio-Oss组，说明辛伐他汀具有促进新骨形成作用。

新西兰大耳白属啮齿类动物，其下颌骨外形，解剖结构与人类下颌骨相似。26或24颗牙齿，单根，切牙压根呈弧形，牙根较长，根管口开放装。牙齿生长快速，需要通过咀嚼不断磨耗。国内外的研究中学者会根据不同的需要在实验动物的不同部位建立骨缺损区域，赵刚等^[23]在兔子下颌骨第1磨牙近中制造5 mm×3 mm× 8 mm的缺损区域后采用纳米羟基磷灰石修复。方利华等^[24^]在40只健康新西兰大白兔双侧下颌下缘制造 15 mm×6 mm×5 mm的连续性骨缺损。蒋冰坤^[25]等通过去除兔下颌切牙唇、舌侧骨板，拔除下颌切牙，建立5 mm×5 mm×5 mm唇舌贯通性骨缺损，进而使用植骨材料修复观察效果。本实验采用的6 mm×5 mm×8 mm的缺损范围，根据选择3-6月兔龄下颌骨大小决定的，兔下颌前磨牙及磨牙充满下颌骨，牙根长度在10 mm左右，颌骨颊舌向宽度8 mm左右，在防止骨折的前提下尽量扩大缺损区域，方便进一步试验的操作及统计。并且在12周的自行修复后依然没有骨修复的形成，说明本实验建立的骨缺损区域可靠。

辛伐他汀为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶-A (HMG-CoA)还原酶的抑制剂，通过阻断甲羟戊酸通路，抑制内源性胆固醇合成，降低血清胆固醇和预防心血管疾病，20世纪中期开始广泛应用于临床。有研究表明辛伐他汀可激活骨形态发生蛋白2，刺激新骨明显形成^[1]。之后也有研究通过动物实验、体外细胞培养等对此进行论证，Nyan等^[26]对比了单纯α-磷酸三钙与辛伐他汀复合α-磷酸三钙修复大鼠颅骨骨缺损发现试验组在不同时间点的成骨效果均优于对照组。Ozec等^[27]等通过辛伐他汀复合明胶海绵修复Wistar大鼠下颌骨缺损发现实验组成骨量比对照组明显提高。许莹莹等^[28]对比了单纯CPC/PLGA支架材料与辛伐他汀复合CPC/PLGA修复大鼠下颌骨骨缺损后发现在剩余牙槽嵴的相对长度、宽度以及成骨速度、质量实验组都优于对照组。除此之外许多学者对口服他汀类药物促进成骨进行了研究，Gutierrez等^[29]发现局部应用他汀药物的成骨效果明显优于口服他汀类药物的成骨效果。Maritz等^[30]研究了口服不同浓度辛伐他汀对大鼠成骨的影响，发现大剂量的辛伐他汀[20 mg/(kg·d)]会增加骨形成以及骨吸收，而低剂量的辛伐他汀[1 mg/(kg·d)]会减少骨形成，增加骨吸收。

与此同时，另一些研究得到不同的结论。Ma等^[31]发现辛伐他汀复合β-TCP修复骨缺损受到生物利用度的影响，而口服辛伐他汀对骨形成没有影响。Calixto等^[32]对比了单纯明胶海绵与不同浓度辛伐他汀复合明胶海绵修复鼠头骨缺损发现实验组在成骨方面并没有明显的增加。Anbinder等^[33]的研究发现口服和局部注射辛伐他汀都不能明显改善大鼠骨缺损区的修复情况。

以往动物实验和体外细胞实验研究表明辛伐他汀的给药方式、剂量、生物利用度以及动物模型的选择都会影响到其成骨的效果^[34]，而骨粉降解速度与新骨生成速度的协调也是衡量骨修复材料的重要指标，而实验研究中骨修复是否使用屏障膜、新骨生长速度快慢都会影响到骨粉的吸收降解。辛伐他汀刺激骨形成的原理及促进人工骨粉吸收降解的机制仍需进一步的研究。