近一个世纪以来，子宫内膜损伤及其治疗领域经历了多个关键事件和重要进展，见表1，随着科学的不断进步和临床实践的革新，对于治疗子宫内膜损伤的方法和效果，正迎来前所未有的机遇与挑战。 "

2.1   子宫内膜损伤的发病机制   子宫内膜组织由表浅的功能层和深部的基底层组成，功能层随着月经周期发生周期性的增厚和脱落，而基底层则负责再生新的功能层。子宫内膜损伤是妇科常见疾病，但发病机制未完全明确。任何原因导致的内膜基底层纤维化、细胞分化异常或障碍、血管生成受阻、内膜组织瘢痕形成等，均可引起宫腔粘连的发生[5]。研究表明，宫腔操作是子宫内膜损伤的主要原因，94.3%的宫腔粘连患者有宫腔操作，若流产≥3次则宫腔粘连风险增加4.6倍[6]。此外，炎症和感染、年龄、遗传因素、阴道菌群、宫腔微生态等也会影响宫腔粘连的发生。 2.1.1   子宫内膜纤维化   现有研究已证实纤维细胞增生异常活跃及内膜纤维化是宫腔粘连的主要发病机制。转化生长因子β具有调控细胞增殖、分化、凋亡等功能，是经典的促纤维化因子，在宫腔粘连患者子宫内膜组织中高表达，且随着宫腔粘连严重程度的增加其表达水平更高[7]。研究发现，转化生长因子β1通过激活经典的转化生长因子β/Smads通路和非经典的磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B，PI3K/AKT)通路、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase pathway，MAPK)通路等多条信号通路发挥促纤维化作用，而转化生长因子β1的促纤维化作用受性激素、细胞因子和miRNAs的调控[8]。XUE等[9]研究表明，初始子宫内膜损伤后Wnt/β-catenin信号通路的瞬时激活促进了血管生成并增加了腺体的数量，有助于组织再生，而长时间的激活可能与纤维化形成相关。此外，基质金属蛋白酶9的表达降低会引起细胞外基质降解不足进而堆积，出现器官或组织纤维化，而细胞外基质的增加能促进转化生长因子β的合成[10]。基质金属蛋白酶9在宫腔粘连患者子宫内膜组织中低表达，且随着粘连程度的加重而降低，经药物或手术治疗后其表达升高[11]。还有研究表明，子宫内膜纤维化过程中存在Wnt/β-catenin通路与转化生长因子β/Smad通路间的相互作用，通过调节Wnt/β-catenin通路和细胞外基质的形成，能够有效抑制转化生长因子β对人子宫内膜基质细胞的促纤维化作用[7]。另外，血管生成是组织损伤修复的基础，宫腔粘连患者的血液和子宫内膜组织中血管内皮生长因子表达降低，经手术或药物治疗后血管内皮生长因子表达上调，纤维化减轻[12]。 2.1.2   子宫内膜干细胞分化异常   人子宫内膜干细胞首次于20世纪中叶被提出，并在1978-1989年间被两位学者修正，然而直到2004年才从子宫内膜组织中分离出来[13]。随后，有研究证实了子宫内膜干细胞具有促进子宫内膜再生和修复的功能，且当子宫内膜基底层受损时，子宫内膜干细胞出现数量减少或功能抑制，改变子宫内膜容受性，影响细胞归巢和迁移到受损部位，导致子宫内膜出现病理性修复，逐渐被纤维组织所替代，最终形成宫腔粘连[14]。 近年来，可检索到使用骨髓、月经血、脐带等来源的成体干细胞治疗重度子宫内膜损伤患者的个案及临床研究报道，近期疗效包括增加子宫内膜、改善月经情况和妊娠结局等[15]，但远期疗效如产后的月经状况、子代智力及发育情况等则仍需进一步的追踪。 2.1.3   雌激素受体表达异常   女性的月经周期依赖于下丘脑-垂体-卵巢轴的调节，体内雌激素通过结合雌激素受体促进子宫内膜增殖和细胞分化。有研究报道，宫腔粘连患者子宫内膜组织中雌激素受体的表达明显升高，且具有月经周期性[16-17]。但也有研究报道，宫腔粘连患者子宫内膜组织中雌激素受体蛋白和mRNA均呈低表达，且重度宫腔粘连患者体内表达水平最低[18-19]。在临床诊治过程中发现，大多数重度宫腔粘连或顽固性子宫内膜过薄的患者，存在雌激素治疗不敏感的情况，补充雌激素后仍面临着子宫内膜再生障碍的难题，因此推测宫腔粘连患者可能存在雌激素受体分布异常或功能障碍，尚需要进一步的大样本数据进行论证。 2.1.4   其他   近年来，有学者从非编码RNA、转录、自噬、凋亡等方面进行子宫内膜损伤的发病机制研究。ZHANG等[20]研究表明，ADIRF-AS1、LINC00632、DIO3OS、MBNL1-AS1、MIR1-1HG-AS1、AC100803.2等关键长链非编码RNA参与了宫腔粘连的发展，并提出环磷酸鸟苷/蛋白激酶G (cyclic guanosine monophosphate/protein kinase G，cGMP/PKG)信号通路和离子转运可能是宫腔粘连发病机制研究的新方向。ZHOU等[21]研究证明了宫腔粘连患者的子宫内膜存在自噬缺陷，其通过碘代胞嘧啶二型碘化物脱碘酶2-丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白途径(deiodinase 2-mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase-mammalian target  of rapamycin，DIO2-MAPK/ERK-MTOR)在子宫内膜上皮细胞-上皮间质转化中发挥重要作用。CHEN等[22]的大鼠体内研究表明，叉头框转录因子F2(Forkhead box F2，FOXF2)与Smad6相互作用并在宫腔粘连发病机制中共同调节COL5A2的转录表达，促进合成V型胶原，从而造成胶原沉积和宫腔粘连形成。 2.2   间充质干细胞在子宫内膜损伤修复中的研究进展   在中国知网、中华医学全文网、PubMed数据库筛选出近5年内关于间充质干细胞治疗子宫内膜损伤的机制研究有37篇文献，包括间充质干细胞治疗子宫内膜损伤的临床研究8篇。根据间充质干细胞的来源进行分类，将研究结果中所涉及的实验对象、造模方法、细胞疗法、作用机制等内容进行了总结[23-51]，见表2。关于间充质干细胞治疗子宫内膜损伤的分子机制主要包括免疫调节、抗炎、抗纤维化、促进血管生成和组织再生等，涉及的信号通路有基质细胞源性因子1/C-X-C趋化因子受体4(stromal cell-derived factor-1/C-X-C chemokine receptor type 4，SDF-1/CXCR4)信号通路、Wnt/β-catenin信号通路、转化生长因子β/Smad信号通路、Notch信号通路、肝细胞生长因子/c-Met (hepatocyte growth factor/cMet，HGF/cMet)信号通路、Janus激酶/信号转导和转录激活因子3 (Janus kinase/signal transducer and activator of transcription 3，JAK/STAT3)信号通路、丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶1/2(mitogen-activated protein kinase kinase/extracellular signal- regulated kinase 1/2，MEK/ERK1/2)信号通路、RhoA/Rho相关蛋白激酶I(RhoA/Rho-associated protein kinase I，RhoA/ROCKI)信号通路、IκB-α/核因子κB (IκB-α/nuclear factor kappa B，IκB-α/NF-κB)信号通路等[23-31]。间充质干细胞可能同时通过多种作用机制进行子宫内膜的损伤修复。首先，间充质干细胞具有显著的免疫调节功能，不仅能调控细胞归巢、自噬和铁死亡，还能分泌多种细胞因子和生长因子，减少炎细胞浸润并上调抗炎因子水平，减轻子宫内膜的炎症反应，调节子宫内膜的免疫微环境，进而促进内膜修复和再生[32-39]。间充质干细胞分泌的血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子等能促进血管新生，改善受损子宫内膜的血液供应，减轻或抑制子宫内膜纤维化[31-32]。其次，间充质干细胞还具有多向分化潜能，能够在特定微环境下分化为内膜上皮细胞、成纤维细胞等多种细胞类型，直接参与受损组织的修复[40-41]。最后，间充质干细胞通过旁分泌作用，释放多种活性分子，促进内膜基质和上皮的再生[42-44]。间充质干细胞分泌基质金属蛋白酶及其抑制剂，调节细胞外基质重塑，改善子宫内膜氧化应激过程和宫腔容受性，促进子宫内膜的修复和功能恢复[45-51]。 "

2016年，SANTAMARIA等[52]对16例难治性Asherman综合征和子宫内膜萎缩并不孕的患者采用CD133+骨髓间充质干细胞经子宫螺旋动脉注射的方式进行临床治疗研究，治疗后患者子宫内膜增厚，月经量增加，宫腔粘连评分降低，且9例受孕。近年来，关于利用经血来源间充质干细胞、脐带间充质干细胞、沃顿氏胶间充质干细胞等治疗子宫内膜损伤且不孕患者的临床研究报道，均取得了一定的疗效，且所有临床研究患者在随访期间均未出现干细胞移植相关的严重不良反应[52-59]，见表3。遗憾的是，间充质干细胞的长期安全性及致瘤性目前并未完全明确，后续还需长期、大样本的临床研究进行论证。"

2.3   细胞外囊泡在子宫内膜损伤修复中的研究进展   在中国知网、中华医学全文网、PubMed 数据库筛选出近5年内涉及间充质干细胞衍生细胞外囊泡治疗子宫内膜损伤的相关研究19篇[60-79]，见表4。动物研究结果显示，细胞外囊泡能够显著促进子宫内膜的再生和功能恢复，其治疗机制主要集中在对外泌体的研究，分析其原因可能是外泌体具有更明确的分泌途径和生物合成机制，其作为细胞间通讯的重要媒介，自被发现以来引起了广泛的关注。现有的研究表明，外泌体通过miRNA靶向调控子宫内膜组织中的纤维化相关因子、血管生成相关因子和细胞程序性死亡的效应因子，抑制子宫内膜纤维化，促进细胞增殖和血管生成，完成子宫内膜的损伤修复，具体miRNA及其靶基因作用机制见图3。值得注意的是，少量研究表明间充质干细胞来源的凋亡小体能通过Wnt/β-catenin信号通路抑制子宫内膜纤维化，促进子宫内膜再生，提高大鼠生育能力，且装载到透明质酸水凝胶后的疗效更好[68-69]，但具体发挥作用的分子及其相应靶基因尚未明确，还需进一步的探索和研究。间充质干细胞衍生的细胞外囊泡在子宫内膜损伤修复中展现了广阔的应用前景，但需进一步研究验证其在临床中的安全性和有效性。 "

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