2.1 排斥反应 分为急性排斥反应和慢性排斥反应。 2.1.1 急性排斥反应 是肝移植后最常见的引起肝功能异常的原因之一，也是肝移植后最常见的并发症。其发生率在30%-70%之间，最常见于肝移植后3个月内，尤其是在移植后5-15 d[1]。移植后中晚期发生急性排斥反应的患者多有减免疫抑制剂、大量食用增强免疫力食物、呕吐、腹泻等病史，从而激发供体和受体间基因差异而致的同种移植肝的炎性反应，主要影响小叶间胆管和血管的内皮细胞，包括门静脉和肝静脉，偶尔波及肝动脉及其分支，参与反应的细胞主要为T淋巴细胞，以肝细胞的破坏为主，故以谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高为主，也可伴有谷氨酰转移酶、 碱性磷酸酶、总胆红素、直接胆红素轻度升高及外周血白血病、嗜酸性粒细胞增多[2-4]。病理学特征主要为: ①汇管区炎细胞浸润，包括淋巴母细胞或活化的淋巴细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。②门静脉或中央静脉内皮细胞下炎症。③胆管炎和胆管损伤。诊断急性排异至少具备上述3点,同时伴有肝功受损的指标。 2.1.2 慢性排斥反应 多在移植后1年内发生，3-6个月为高峰[5]，发病率相对较低，约为0.07%[6]。慢性排斥反应的发生与急性排斥反应的高发病率及多次发作、真菌感染、肝移植原发病如自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化、乙型肝炎或丙型肝炎引起的肝硬化等有关[7]。慢性排斥反应以体液免疫为主，循环中特异性抗体低水平的免疫应答导致血管周围炎症，使移植物血管内皮持续低程度的损害伴有血管平滑肌细胞增生阻塞血管，移植物功能逐渐下降。而且在胆管消失前一般有逆转的可能。临床表现以进行性胆汁淤积引起的功能持续障碍为特征，尤以黄疸和谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶增高为突出，而谷草转氨酶和谷丙转氨酶却相对低，CR早期最突出的特点是严重的胆管损害，通常伴有谷胺酰氨转肽酶升高[2]。动脉和胆道分支造影有助于诊断。肝穿活检可确诊，病理组织学上有两个重要的诊断特征: ①大于50%的汇管区出现胆管消失。②累及大、中动脉的闭塞性动脉病。慢性排斥反应是以胆管消失和闭塞性动脉病变为主。 2.2 胆道并发症 肝移植后胆道并发症是引起肝功能异常的又一常见原因，其发生率在 7%-30%之间[8]。肝移植后胆道并发症的原因众多，公认的有手术技术因素、缺血性损伤、保存性损伤、免疫性损伤、感染性损伤、原发疾病复发等[9-10]。早期以胆漏为主，晚期以胆道结石、胆道感染为主，有不少可发生在肝移植后一两年[11]。最多见的为胆管狭窄，其在移植后早期、晚期均可发生。胆道并发症各类型之间也存在着错综复杂的因果关系。缺血型胆道损伤引起胆管缺血坏死，既可能导致胆漏，也可能同时导致非吻合口胆管狭窄；而胆管狭窄可增加吻合口胆漏的发生率，也是引起胆道结石、胆道感染的重要因素[12]。所有类型的胆管并发症最终都会损伤胆管上皮细胞，并累及到胆管壁的组织结构, 造成胆道阻塞或狭窄，胆汁流出通道不畅，造成胆汁淤积，引起肝功能异常[7]。临床表现常有发热，尿色深，大便颜色变浅甚至白陶土色。实验室检查以胆红素升高，尤其是直接胆红素为主，同时伴有谷氨酰转移酶和碱性磷酸酶明显升高[13]。如留置有T管，可行T管造影，明确胆道排空胆汁情况。无T管者，可行磁共振胆胰管成像、内窥镜逆行胰胆管造影或经皮肝穿胆道造影确立诊断和定位病变位置。 2.3 血管并发症 包括肝动脉狭窄或闭塞、门静脉狭窄或闭塞和流出道(肝静脉、下腔静脉)狭窄或闭塞。一般轻度血管狭窄可不引起肝功能异常，只有当血管狭窄比较严重甚至是闭塞导致肝脏缺血或淤血，从而使肝细胞大量坏死时才会引起肝功能异常[14]，实验室检查可表现为谷丙转氨酶、谷草转氨酶、谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶、总胆红素、直接胆红素均升高。 2.3.1 肝动脉狭窄 肝移植后肝动脉狭窄发生率接近11%，约70%狭窄发生在吻合口，常发生在移植后3个月内[14]。成人肝移植后急性肝动脉栓塞的发生率为2.1%-5.4%[15]。许多肝动脉血栓形成是始于肝动脉狭窄造成的缓慢血流圈，肝动脉狭窄也可发生在肝内，通常由于排斥反应所造成。小儿肝移植后血管并发症发生率较成人高。肝动脉狭窄多与吻合技术不当、钳夹损伤、排斥反应、动脉血管壁损伤等有关[16]。肝动脉狭窄时的临床表现差别较大，轻者可无症状，对移植肝功能无影响，或仅有转氨酶、胆红素水平轻度升高；重者可表现为低热、乏力、倦怠、右上腹部不适、疼痛、食欲缺乏、恶心、呕吐、腹泻、黄疸等，实验室检查肝功能胆红素明显升高，有导致移植物失功和胆道并发症的潜在危险[13]。组织学检查提示缺血性改变。超声检查是常用的检测方法可观察肝动脉血流。腹部CT血管成像可直观显示狭窄的部位、范围及与周围血管的关系。数字减影血管造影对诊断肝动脉狭窄的准确性、敏感性最高，是诊断肝动脉狭窄的金标准。 2.3.2 门静脉吻合口狭窄和门静脉血栓 门静脉吻合口狭窄和门静脉血栓形成是原位肝移植后最常见的门静脉并发症。门静脉狭窄在小儿活体供肝肝移植后发生率可高达22%，在成人全肝移植中发生率0.6%-3%，而门静脉血栓形成的发生率则为1%-2%[16]。成人全肝移植者，移植前受体门静脉病变是导致移植后门脉血栓形成和狭窄的重要因素。门静脉狭窄或闭塞的临床表现取决于闭塞的部位、狭窄的部位和范围以及门脉高压的严重程度，主要表现为静脉曲张、消化道出血、脾大、腹水等。实验室检查早期肝功能可仅表现为转氨酶升高，严重时转氨酶及胆红素均升高[3]。多普勒超声、CT、MRI均有助于诊断。流出道狭窄或闭塞主要表现为腹水、肝大、腹部压痛、下肢水肿等。腹部超声、肝脏增强CT、MRI上可有相应改变，数字减影血管造影是显示流出道解剖及其病变的金标准。 2.3.3 下腔静脉狭窄 下腔静脉狭窄的发生率为1%-3.6%[16]，在采用背驮式肝移植技术时尤易发生，主要归因于手术技术,如吻合时受体或供体肝后下腔静脉保留剪切太多或缝合时对位不良等，但也有其他方面的原因如移植肝过度肿胀、肝段下腔静脉旁血肿压迫等。 2.4 嗜肝病毒感染或复发 主要包括乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎。乙、丙型肝炎患者外周血单核细胞、脾脏、骨髓、淋巴结、胰腺、肾上腺等组织中均有乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒存在，并且乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒可在外周血单个核细胞中复制，肝移植受者体内残余的乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒可再感染移植的肝脏。丙肝肝硬化患者移植后尚无类似可用于预防复发的药物及其他方法，故术后不同时间内基本会复发。在核苷类似物联合乙肝免疫球蛋白应用于临床预防肝移植后乙肝复发之前，乙肝复发是引起肝功能异常最常见的原因[17]。目前随着上述药物的使用，乙肝复发发生率显著降低，由其导致的肝功能异常也随之减少。少部分患者乙肝复发的主要与病毒变异或自行停用抗病毒药有关[18]。乙肝及丙肝复发后的临床表现主要有乏力、倦怠、肝区不适、食欲差、恶心等。实验室检查肝功能谷丙转氨酶、谷草转氨酶明显升高，严重时胆红素显著升高，转氨酶逐渐降低，出现“酶胆分离现象”[3]，乙肝五项呈“小三阳”或“大三阳”， 乙型肝炎病毒-DNA > 103copies，出现YMDD或YVDD变异，抗丙型肝炎病毒(+)，丙型肝炎病毒-RNA > 103copies等。肝移植后除检测肝功能外，应常规检测乙型肝炎病毒 DNA和丙型肝炎病毒 RNA，并以此作为肝炎复发的早期诊断标准[19]。血清学检测全阴性病不能除外肝炎的复发。肝穿活检可证实。 2.5 非嗜肝病毒感染 包括巨细胞病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、风疹病毒等。其中肝移植后巨细胞病毒感染最常见，也是造成肝移植后肝功能异常的原因之一，感染率达30%-65% , 但仅约有2.1%的患者发生巨细胞病毒性肝炎，出现肝功能异常[20]。巨细胞病毒感染引起的肝功能异常多为轻到重度异常，且多发生于移植后大剂量免疫抑制治疗期间[21]。临床表现为发热、咳嗽、咳痰、腹泻、黄疸等。实验室检查除肝功能异常外，还可伴有白血病减少，淋巴细胞升高，病毒全项相关抗体阳性，巨细胞病毒-pp65、巨细胞病毒-DNA阳性等。其中pp65 抗原的检测有较高的敏感性和特异性, 可在出现症状前几天至 1 周得到阳性结果，检测巨细胞病毒-DNA有利于正确诊断巨细胞病毒感染，还可预测巨细胞病毒肺炎的发生和复发。组织活检的免疫组织化学检测是诊断巨细胞病毒感染的金标准。特征性病理表现是: 肝细胞、胆管上皮或内皮细胞的细胞核或细胞质内出现病毒包涵体，有时在坏死的肝细胞或有包涵体的肝细胞周围见到中性粒细胞围绕，形成微脓肿，具有一定特征性。此外，巨细胞病毒肝炎的病理特点还包括肝细胞点状坏死、胆管细胞增生、Kupffer细胞大、轻度小叶结构紊乱、可有轻度的浆细胞、 淋巴细胞性汇管区炎。3 种常用检测方法各有优势, 综合使用更有利于临床诊断。 2.6  新发自身免疫性肝病或原有自身免疫性肝病复发 新发自身免疫性肝病是指非自身免疫性肝病者行肝移植后发生自身免疫性肝病样的临床、血清和组织学特征，也包括原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎和自身免疫性肝炎3种类型。自身免疫性肝病行肝移植术后长期生存者的复发率较高，10年复发率达40%-60%[22]。故随着术后时间的存活时间的延长，自身免疫性肝病导致的肝功能异常现象将会越来越多。早期肝功能可出现轻中度异常，如不及时治疗，3%患者10年内需进行再次移植[23]。临床表现有皮肤瘙痒、黄疸、肝脾肿大等。因原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎患者以损伤胆管为主，早期常表现为梗阻酶碱性磷酸酶、谷氨酰转移酶、总胆红素、直接胆红素轻中度升高，伴或不伴转氨酶升高，如早期得不到有效治疗，转氨酶及梗阻酶均会升高[3]。自身免疫性肝炎是一种慢性进行性肝炎，主要损伤肝细胞，故血清学以谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高为主[24]。除上述肝酶升高外，自免肝患者血清中常会特异性的出现一些自身抗体。 2.6.1 自身免疫性肝炎 肝移植后自身免疫性肝炎复发率约17%。新发自身免疫性肝炎发生率< 5%[23]。根据血清自身抗体的不同，将其分为Ⅰ型和Ⅱ型。ANA、SMA是Ⅰ型自身免疫性肝炎的典型血清学标志，抗LKM-1抗体和抗LC-1抗体是Ⅱ型自身免疫性肝炎的典型血清学标志。此外两型自身免疫性肝炎均伴有IgG、r-球蛋白升高。有学者提出复发性或新发自身免疫性肝炎的最低诊断标准是[25]：①界面肝炎伴门管区淋巴细胞浸润。②ANA、SMA或抗LKM-1抗体的滴度明显升高(≥1∶160)。③高丙种球蛋白血症。④除外病毒或药物相关性肝炎以及迟发性急性排斥反应或慢性排斥反应。               2.6.2 原发性胆汁性肝硬化 Koflyar等[22]长期随访研究显示，原发性胆汁性肝硬化复发率5年为18%，10年达30%。复发诊断主要依据病理检查，肝移植后原发性胆汁性肝硬化复发患者血清AMA及其亚型M2、M4、M9可阳性，尤其是M2亚型阳性最具有诊断意义；IgG、r-球蛋白亦会升高，但其临床表现、生化检查、免疫学检查均无特异性，不能单独作为诊断复发的依据。肝穿刺组织学检查是原发性胆汁性肝硬化肝移植后复发的金标准。肝脏组织学改变包括单核细胞性炎细胞浸润、淋巴细胞聚集、上皮样肉芽肿及胆管损伤(淋巴细胞性胆管炎、胆管基底膜破裂)。  2.6.3 原发性硬化性胆管炎 肝移植后10年原发性硬化性胆管炎复发率较原发性胆汁性肝硬化高，为40%[22]。其诊断目前尚缺乏特异性实验室指标，主要依靠肝活检和胆管造影。实验室检查多种抗体如ANA、SMA、AMA、ANCA等都可以在原发性硬化性胆管炎患者血清中出现。肝穿病理表现为纤维性胆管炎和(或)大胆管纤维闭塞性损害，伴或不伴胆管发育不良及胆汁性肝硬化。胆管造影显示串珠样和不规则的非吻合口胆道狭窄。 2.7 新发肿瘤或原有肿瘤复发肿瘤 肝移植后由于免疫抑制剂的应用降低了机体的免疫监视功能，导致体内潜在肿瘤细胞的增殖分化，也为一些致瘤病毒的激活扩增提供有利环境同时钙调磷酸酶抑制剂如环孢素、他克莫司本身有一定的致癌作用[26]，肝癌肝移植患者术后肿瘤复发及新发肿瘤的危险性较普通人群明显提高。据报道肝移植后新发肿瘤发生率在3%-26%[27-28]，而肝移植后肝癌复发者中以肝外转移较多见，肝外转移者达87.8%，仅有41.5%患者出现肝内肿瘤复发。因此，肿瘤，尤其是肝脏肿瘤成为肝移植后引起肝功能异常的一个重要原因。然而，无论是新发肿瘤或原有肿瘤复发，早期一般不会造成肝功能异常，只有当肿瘤生长到一定程度压迫胆管导致胆汁淤积或肿瘤坏死时才会出现肝功能异常，从而表现出以梗阻酶升高为主或以转氨酶升高为主。肝移植后定期复查肿瘤标记物及腹部CT或MRI等有助于早期诊断，必要时可行病理穿刺活检。 2.8 原发性移植物无功能 原发性移植物无功能是指移植肝肝功能衰竭导致移植受者术后30 d内死亡，是肝移植后早期肝功能异常的主要原因之一。其发生是多因素造成的，如供肝质量、供体基础疾病、供肝获取技术、术中低血压与再灌注损伤受体因素如肾功能不全等，非继发于肝动脉栓塞、胆道并发症、复发性疾病或急性排斥。临床上表现为黄疸、不同程度的肝昏迷、出血倾向等。实验室检查早期出现转氨酶和胆红素的升高，数天后转氨酶迅速下降，而其他指标继续上升，呈“酶疸分离”现象，同时凝血功能变差 PTINR≥3.0，pH≤7.3和(或)血清乳酸浓度≥正常2倍[29]。病理表现为肝细胞大范围水样、气球样及脂肪变性、带状或融合的凝固性坏死，尤其是门静脉周围或桥接坏死，并有中性粒细胞浸润及淤胆。目前并无有效的治疗方法，再次肝移植是挽救患者生命的惟一措施。 2.9 小体积综合征 也是导致肝移植后早期出现肝功能异常的原因之一。由于小体积供肝或其他原因如手术等导致门静脉高压和门静脉过度灌注，造成肝功能损害，致使移植肝不能满足受体代谢的需要而发生一系列临床症候群，在肝移植后1周内出现无明确原因的进展性高胆红素血症、胃肠道出血、腹水及凝血障碍等表现。实验室检查总胆红素、直接胆红素明显升高、转氨酶轻到中度升高、凝血时间延长。肝脏组织学表现为门脉高灌注及继发性肝动脉灌注不足。前者以小叶中央区病变为主，肝窦扩张及淤血、肝窦内皮细胞变性坏死、红细胞外溢至周围肝实质内形成片状出血、周围肝细胞气球样变和小泡性脂肪变；后者表现为肝细胞因缺血萎缩、凋亡或缺失，肝板网状支架塌陷，肝细胞淤胆及胆管胆栓形成，肝实质带状出血或缺血性梗死[30]。 2.10 缺血-再灌注损伤  缺血-再灌注损伤是肝移植后早期最常见的引起肝功能异常的原因，多发生于移植后1 个月内，以1 周内最多见。早期表现为在移植后的几天内出现谷丙转氨酶、谷草转氨酶明显升高，通常可于肝移植后1周内恢复正常；而严重的缺血-再灌注损伤则出现总胆红素、谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶、HA持续升高，同时伴有白蛋白、前白蛋白、丁酰胆碱酯酶下降，若处理不及时可导致移植物失功[31]。病理表现以肝细胞水样、气球样变性及脂肪变性伴肝实质淤胆为主，汇管区炎症轻微,重者可出现肝腺泡Ⅲ带为主的肝细胞坏死。 2.11 Gilbert综合征 随访过程中，有些患者复查肝功发现仅胆红素轻度升高，以间接胆红素升高为主，转氨酶正常[32]，且多无明显临床表现，少数患者可有轻度黄疸、乏力、消化不良或腹部不适，常因受凉、感染、疲劳、情绪波动而加重。对这类患者可行苯巴比妥试验，若口服苯巴比妥后胆红素降至正常，并排除其他引起胆红素升高的病因，如排异反应、病毒性肝炎、血管及胆道并发症等则可考虑Gilbert综合征。本病一般对正常生活和工作无影响，也不会影响患者生存期，一般无需特殊治疗。 2.12 乳头肌功能紊乱 临床上较少见，但也是引起肝移植后肝功能异常的原因之一。多发生在胆总管端端吻合者中，在没有任何胆道机械梗阻的情况下，胆总管呈弥漫性扩张，推测与肝移植中十二指肠乳头肌长时间缺血及除神经状态有关[33]。实验室检查胆红素长期间断升高，且以直接胆红素升高为主，伴或不伴有谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶及转氨酶升高。诊断乳头肌功能紊乱，也需排除其他原因引起的肝功能异常。 2.13 放射性肝炎 临床上亦不多见。由于肝脏肿瘤局部放射治疗导致肝脏损害，称之为“放射性肝炎”，多发生于肝癌放疗后2-6个月内，临床表现为突然出现黄疸，呈进行性加重，可伴乏力、恶心、食欲下降。实验室检查谷丙转氨酶、谷草转氨酶、谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶、总胆红素、直接胆红素均可升高[34]。此病预后不佳，一般保守治疗基本无效，多在1-3个月内死亡。 2.14 药物性肝损害 肝移植术后各种药物引起的肝功能异常并不少见，发生率约为3.9%[34]。患者常有免疫抑制剂、抗生素类、他汀类、中成药或静脉营养类等药物使用史。这些药物或直接影响肝细胞代谢导致肝细胞损害，或抑制胆汁排泄损害胆管上皮，最终导致肝功能异常，实验室检查表现为以转氨酶升高为主或梗阻酶升高为主，在病理上没有特征性表现[35]。临床表现为黄疸、乏力、倦怠、肝区不适、食欲下降、恶心、呕吐、发热、皮疹、尿色深等。因此诊断极其困难。药物性肝损害诊断的需考虑一下几方面：①有于药物性肝损害发病规律相一致的潜伏期。②停药后肝功能异常指标可逐渐恢复。③借助医学影像学检查、肝穿刺活检病理学等特殊检查排除了其他可能导致肝损伤的病因或疾病。④再次用药反应阳性。符合以上诊断标准的①+②+③，或前3项中的2项，加上第④项，可确诊为药物性肝损伤。值得一提的是抗排斥药物除了引起一般的肝功能损害外, 严重时因其免疫抑制可诱发暴发性肝衰竭。临床经过凶险, 患者多于发病后数月甚至数周内因为暴发性肝衰竭而迅速死亡。"