2.1   金属暴露概述   金属暴露作为神经退行性疾病领域中备受关注的环境风险因素，相关研究已历经10余年的深入探索，在这一过程中，研究者们逐步阐明了特定金属的神经毒性机制及其与疾病病理进程之间复杂的关联，同时也揭示了其在疾病预防方面的潜在价值。金属暴露在神经退行性疾病研究领域的发展历程，见表2。 2.2   金属暴露与神经退行性疾病的关联    2.2.1   锰与神经退行性疾病   锰(Mn)是一种人体必需微量金属元素，可以从谷物、坚果、豆类、菠萝等食物中摄取，在消化道被吸收；此外，人体还可通过皮肤直接接触或经呼吸道吸入空气中的锰。锰参与人体多种代谢和酶促反应，尤其在大脑中发挥重要作用[33]。适量的锰元素对神经细胞功能至关重要，它参与谷氨酸和γ-氨基丁酸等神经递质的传递、抗氧化应激反应、细胞周期调控、DNA损伤修复或凋亡触发等过程[30，34-38]。但研究表明，环境污染、职业暴露以及饮食摄入等途径导致的锰过量暴露可引起大脑等部位锰水平异常升高[39-41]，破坏锰稳态，进而可能影响神经细胞功能[42-45]。 锰过量暴露后，当它在体内积累超过特定“阈值”时，首先会在神经细胞线粒体中富集，锰在线粒体中与特定底物(如琥珀酸和苹果酸)结合后，能够激活氧化应激相关的p38丝裂原活化蛋白激酶和c-Jun氨基末端激酶信号通路，进而导致氧化磷酸化异常，诱导活性氧的产生，增加过氧化氢的生成，同时降低耗氧量并提高细胞外酸化率，最终导致线粒体功能障碍[46-48]。随之而来的线粒体功能障碍通过破坏膜电位(ΔΨm)导致ATP生成不足、钙超载及活性氧累积，同时促凋亡因子(如细胞色素c)经线粒体通透性转换孔开放或Bax/Bak激活释放至胞质，与凋亡酶激活因子1形成凋亡小体激活caspase级联反应，最终切割关键蛋白引发神经元凋亡[49]。例如，在一项使用N27大鼠来源中脑多巴胺能神经元细胞的实验中，研究者发现高浓度的锰暴露激活了促多巴胺能神经元细胞凋亡的相关蛋白质，如线粒体细胞色素c的释放、caspase-3的激活、蛋白激酶Cδ的激活以及DNA的片段化[17，50]。 此外，锰还通过诱发神经炎症反应加剧神经损伤，影响神经胶质细胞的功能而产生神经毒性[51]。作为中枢神经系统中的固有免疫细胞，小胶质细胞面对锰水平升高的情况时会释放促炎细胞因子白细胞介素6、肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β以触发并维持炎症反应[52]，而与小胶质细胞有着协同免疫作用的星形胶质细胞则激活了p38丝裂原活化蛋白激酶和核因子κB通路，进一步加剧了神经炎症[53]。总体而言，锰诱导的胶质细胞活化可导致活性氧和一氧化氮的产生，使炎性细胞因子在周围组织中扩散，从而加重炎症反应。因此，基底神经节内小胶质细胞的异常活化被认为是锰神经毒性相关神经炎症过程中的关键环节[54]。 锰过量暴露还通过多层级机制协同破坏蛋白质稳态产生神经毒性。在分子层面，锰离子通过竞争性结合干扰金属伴侣蛋白功能，破坏α-突触核蛋白等金属依赖性蛋白的正确折叠[55]；锰离子特异性激活的非受体酪氨酸激酶还促使α-突触核蛋白发生病理性酪氨酸磷酸化，显著增强蛋白寡聚化倾向[56]。在亚细胞层面，锰暴露持续激活内质网未折叠蛋白反应，削弱分子伴侣系统的修复能力，同时破坏高尔基体-内体运输网络，抑制蛋白酶体去泛素化及自噬体成熟，最终导致错误折叠蛋白在胞内累积[57]。更关键的是，锰通过调控RAS致癌基因家族Rab27a/b基因介导的外泌体分泌，促使异常蛋白在神经元与胶质细胞间扩散，而星形胶质细胞摄取的病理性蛋白可激活NLRP3炎症小体，释放的炎性因子通过核因子κB通路进一步加剧神经元内蛋白折叠紊乱，形成自我放大的恶性循环[58-61]。这些异常折叠蛋白最终组装成具有膜穿孔能力的“孔道样”寡聚体，引发钙稳态失衡和线粒体损伤，促使路易小体在黑质多巴胺能神经元中沉积，系统性推动帕金森病的病理进程(图4)。 目前主要应用螯合剂治疗锰暴露导致的神经毒性，乙二胺四乙酸钙作为治疗锰中毒的传统合成螯合剂，通过螯合锰经尿排出。但乙二胺四乙酸钙治疗的局限明显：疗效个体差异大，穿透血脑屏障能力差，疗效低，长期使用或不当使用还可能螯合并排出其他必需金属元素(如锌、铜)，甚至存在增加体内其他潜在有毒金属生物利用度的风险[51]。前瞻性的治疗策略则着眼于开发新型天然或合成化合物，例如，来自植物Echium amoenum(紫草科，俗称红羽毛)的提取物，研究表明它能有效抑制锰诱导的神经毒性，关键机制之一在于抑"

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制促炎转录因子c-Jun和核因子κB向细胞核的转位，从而显著减轻神经炎症反应[35]。 2.2.2   铁与神经退行性疾病   铁(Fe)是维持神经系统正常功能不可或缺的微量元素，也是人类大脑中含量最丰富的过渡金属离子。铁主要从肉类、蔬菜和豆类中等食物获取，并在消化道被吸收；此外，人体还可通过空气从呼吸道吸入铁[62]。铁在脑发育和神经元活动中发挥着关键作用，它作为多种酶的辅因子，参与线粒体呼吸链电子传递、DNA合成及髓鞘形成等重要生理过程[63-64]。铁还通过调控酪氨酸羟化酶活性影响多巴胺合成，并调节突触可塑性[18，65]。然而，当脑内铁稳态失衡导致游离铁异常蓄积时，会引发一系列神经毒性级联反应，见图5。 当游离铁异常蓄积时，首先通过芬顿反应催化产生高活性羟自由基，触发氧化应激反应链[66]，这一过程不仅导致神经元膜脂质过氧化和线粒体膜电位崩溃，而且活性氧的增加还会促进参与形成凋亡小体的细胞色素c释放，激活caspase凋亡通路，最终导致神经元凋亡[67]。与此同时，过量的铁离子直接与α-突触核蛋白相互作用，诱导其构象朝β-折叠结构转变、抑制泛素-蛋白酶体系统，降低错误折叠蛋白清除效率，最终促进路易小体等病理性沉积的形成[68-69]。 在表观遗传层面，铁过载通过干扰DNA甲基转移酶和甲基胞嘧啶双加氧酶之间的动态平衡，造成全基因组甲基化水平下降，这种表观遗传失调进而促进tau蛋白过度磷酸化及阿尔茨海默病相关淀粉样前体蛋白基因异常表达，两者皆是阿尔茨海默病的致病因素，共同推动阿尔茨海默病病理进程[70-71]。 更值得注意的是，小胶质细胞的铁沉积会激活Toll 样受体4/核因子κB通路或NLRP3炎症小体，使白细胞介素6、白细胞介素1β等促炎细胞因子分泌量激增，这种慢性神经炎症环境不仅破坏血脑屏障，还通过转铁蛋白受体介导的正反馈循环进一步加"

剧脑铁蓄积[72-74]。 目前针对铁蓄积所致神经毒性的治疗策略，主要集中于抗氧化剂和铁螯合剂两类。抗氧化剂(如维生素E、维生素K、α-硫辛酸和N-乙酰半胱氨酸)通过中和自由基并抑制脂质过氧化，减轻铁诱导的氧化应激及细胞损伤。铁螯合剂(如去铁胺、去铁酮)则通过结合铁并促进其排泄，减少细胞内铁积累[75]。同时，天然化合物槲皮素也展现出潜力，它能激活核因子E2相关因子2蛋白、诱导血红素氧合酶1等靶基因表达，有效防止线粒体活性氧过度产生，并降低丙二醛与脂质活性氧水平，从而抑制脂质过氧 化[76]。 2.2.3   锌与神经退行性疾病   锌(Zn)是中枢神经系统中含量第二高的过渡金属元素，在突触传递、神经可塑性、酶活性调控和抗氧化防御等生理过程中发挥关键作用[77-78]。然而，锌的稳态失衡(尤其是过量积累)可引发显著的神经毒性反应，该机制涉及多种分子通路和细胞过程。 锌过量通过双重途径引发神经元损伤，产生神经毒性。在胞内途径中，锌经电压门控钙离子通道/锌铁转运蛋白通道进入神经元，抑制钙泵并激活兰尼碱受体，诱导内质网应激，增加细胞外钙内流，扰乱细胞内钙稳态，导致钙超载及线粒体功能障碍(表现为ATP耗竭、活性氧激增)，线粒体活性氧的增加进一步导致线粒体膜电位下降，诱导线粒体通透性转换孔的开放，致使细胞色素c从线粒体释放，从而触发caspase-3介导的凋亡途径[79]。在胞外途径中，突触锌激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶并产生活性氧，同时锌通过抑制N-甲基-D-天冬氨酸受体甘氨酸位点引发谷氨酸释放增加，这两种效应协同作用共同诱发氧化损伤和兴奋性毒性[80-81]。 值得注意的是，上述胞内和胞外途径均能激活p38丝裂原活化蛋白激酶和c-Jun氨基末端激酶信号通路调控Bax与Bcl-2表达失衡，激活线粒体介导的内源性细胞凋亡途径，从而加速神经元退变[82]。此外，过量锌还能激活Toll样受体4/核因子κB通路，促使胶质细胞释放肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β等促炎因子，破坏血脑屏障完整性，并形成炎症-氧化应激正反馈环路[83]。总体而言，锌过量通过这些多层次的交叉作用机制在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中形成毒性级联放大效应，见图6。 目前治疗过量锌诱导的神经退行性病变主要依赖锌螯合剂，这类药物通过结合锌离子降低体内锌水平，减轻锌离子对神经细胞的毒性。研究证实，铜-锌螯合剂能显著抑制阿尔茨海默病转基因小鼠大脑中β-淀粉样蛋白的积累，并且起效迅速[84]。 2.2.4   铜与神经退行性疾病   铜(Cu)是人体必需的微量元素，作为多种酶的辅因子在生理过程中发挥着重要作用，包括线粒体呼吸链的电子传递、抗氧化酶的活性调节、神经兴奋性平衡、突触可塑性和神经递质合成等[85-86]。 然而，过量铜蓄积会引发多重神经毒性机制，最终导致神经元损伤和神经退行性疾病(如阿尔茨海默病、帕金森病等)。 铜的核心毒性机制始于通过芬顿反应催化产生的活性氧，例如羟基自由基(?OH)，这些自由基直接攻击细"

胞膜脂质、蛋白质和DNA，同时耗竭谷胱甘肽等抗氧化分子，加剧氧化应激并诱导线粒体功能障碍，进而激活神经元凋亡通路，最终导致神经元程序性死亡[87-91]。 其次，铜与β-淀粉样蛋白、α-突触核蛋白、超氧化物歧化酶1等神经蛋白结合导致其构象改变和异常聚集，形成淀粉样斑块或路易小体，直接破坏突触功能，并且铜离子推动α-突触核蛋白的朊病毒样传播，共同导致神经退行性病变[20，92-95]。线粒体功能障碍在此过程中进一步恶化，过量铜抑制呼吸复合物Ⅳ活性，阻断ATP合成并引发能量代谢崩溃，同时激增的活性氧促进细胞色素c释放激活caspase级联反应，推动程序性细胞死亡[96-97]。而且胞外的铜可通过铜离子载体(如伊利司莫)将胞外铜转运至细胞内，靶向结合三羧酸循环中的硫辛酰化线粒体酶(如二氢硫辛酰胺S-乙酰转移酶)，引发其构象改变与异常聚集。铁氧还蛋白1/硫辛酸合成酶调控的硫辛酰化过程失调时，不仅加剧蛋白聚集，还干扰铁硫簇(Fe-S)合成。这些级联效应引发蛋白毒性应激，最终导致神经元铜死亡[98]。 此外，铜还通过协同作用机制发挥双重神经毒性效应。首先，铜离子干扰多巴胺代谢，促使其氧化生成神经毒素6-羟基多巴胺并诱导脂质过氧化，产生氧化应激，两者协同加剧多巴胺能变性[99]；其次，铜减少了细胞内将多巴胺转化为去甲肾上腺素的多巴胺-β-羟化酶浓度，抑制去甲肾上腺素合成，导致神经递质系统失衡[100]；并且铜对N-甲基-D-天冬氨酸受体和γ-氨基丁酸能信号通路的调控异常，进一步扰乱突触可塑性和神经兴奋性平衡，加速神经退行性病变[101-102]。 慢性铜暴露还可通过诱导血脑屏障内皮细胞产生活性氧，破坏紧密连接蛋白如闭锁小带蛋白1和闭合蛋白，增加血脑屏障通透性，使外周铜更易渗透至中枢神经系统，形成铜蓄积的恶性循环[103]。  上述多通路交互作用共同推动神经退行性疾病的病理进程，见图7。 尽管早期铜螯合剂治疗的疗效有限，但近期研究发现8-羟基喹啉-2-羧醛异烟肼展现出潜力，这种中等亲和力的金属螯合剂能有效竞争结合铜离子(Cu(Ⅰ)/Cu(Ⅱ))，抑制α-突触核蛋白聚集，并能安全穿透血脑屏障[104]。 另一方面，铜螯合剂TTM 通过显著抑制肠道铜吸收并降低循环游离铜水平，减轻铜对肝、脑等器官的毒性。铜蛋白结合剂WTX101在临床试验中能有效控制铜诱导的神经症状并显著改善患者状况[105]。 2.2.5   镉与神经退行性疾病   镉(Cd)是一种天然存在的水溶性重金属[106]，在人体内没有已知的生理功能，并且被国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer，IARC)归类为Ⅰ组致癌物[107]。镉作为环境污染物，它的来源涵盖多种自然和人为活动，包括化石燃料燃烧、采矿、电池和颜料的生产以及植物生长等过程[21]。摄入受镉污染的食物和吸入含镉气溶胶是主要的暴露途径[108]。值得注意的是，尽管在生理层面缺乏必需的生理功能，但镉仍能穿透血脑屏障并在特定脑区形成蓄积，镉进入大脑后诱导的神经毒性反应，与氧化应激、DNA 损伤、内质网应激、细胞自噬、神经炎症、血脑屏障受损等有关，影响了阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症等神经退行性疾病的发生发展[109-110]。 氧化应激是镉诱导神经毒性的核心机制之一[111]。镉作为一种非氧化还原活性金属，可从蛋白质的金属结合位点置换必需氧化还原金属(铜、铁、锰)，并通过芬顿反应催化过氧化氢分解产生破坏性的活性氧，从而诱导氧化应激。持续的氧化应激会造成线粒体功能障碍，并激活c-Jun氨基末端激酶/细胞外调节蛋白激酶 /p38 丝裂原活化蛋白激酶通路，导致Bcl-2表达下调与Bax蛋白、裂解"

的caspase-3的表达上调，标志着线粒体介导的内源性细胞凋亡途径被激活[112-113]。此外，镉对巯基(-SH)的高亲和力使它能够与谷胱甘肽和金属硫蛋白等分子特异性结合，从而削弱细胞的抗氧化防御机制。需强调的是，无论是急性高水平还是长期低水平镉暴露均会破坏机体的抗氧化系统[114]，引发持续的氧化应激，进而导致抗氧化分子谷胱甘肽耗竭。例如，镉暴露可诱导幼年大鼠产生氧化应激依赖性神经炎症，损害大鼠神经发育；更值得注意的是，铅、镉和砷的混合暴露会通过协同作用显著增强这种神经毒性效应[28]。 镉还通过影响金属硫蛋白和细胞内金属稳态来增强它的神经毒性[115-116]。其中，金属硫蛋白Ⅲ作为一种重要的神经元金属结合蛋白，能够通过螯合细胞内的游离镉离子来减轻镉的毒性。然而金属硫蛋白Ⅲ的表达在长期镉暴露中被显著下调，这种现象与在阿尔茨海默病患者的脑中观察到的金属硫蛋白Ⅲ减少相一致[117]，这种金属硫蛋白的缺乏进一步促进了神经元凋亡[118]。与此同时，镉激活兰尼碱受体和三磷酸肌醇受体通路，诱导内质网应激，增加细胞外钙内流，扰乱细胞内钙稳态，紊乱的钙信号进而激活丝裂原活化蛋白激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路，导致神经元凋亡[119-121]。 此外，镉引发的金属稳态失衡还与血脑屏障损伤形成恶性循环：一方面，镉能够增加脑内皮细胞中的活性氧，诱导内质网应激并激活caspase-3介导的凋亡途径，从而破坏血脑屏障的关键结构组分，包括紧密连接蛋白、细胞骨架(F-肌动蛋白)和波形蛋白结构，最终增加血脑屏障的通透性；另一方面，镉还通过干扰Wnt7A/卷曲类受体4/β-连环蛋白信号通路使紧密连接受损和黏附连接形成，进一步诱导血脑屏障功能障碍[122-124]。这些多层次的作用(从氧化应激、金属稳态失调、内质网应激到血脑屏障破坏)共同加剧了镉的神经毒性，并最终促使神经退行性病变的发生与发展，见图8。 当前镉神经毒性的治疗主要聚焦于螯合剂和抗氧化剂。研究表明，乙二胺四乙酸钙螯合治疗能有效清除体内镉等有毒金属，改善患者症状[125]。另一方面，降糖药利格列汀凭借抗氧化、抗凋亡及促进自噬的特性被证实可改善镉诱导的学习记忆障碍、减轻海马区的神经退行性变[126]。因此，未来研究可探索将抗氧化剂与螯合剂联合使用，以期获得协同增效的治疗效果。 2.2.6   铅与神经退行性疾病   铅(Pb)作为世界卫生组织确认的十大危害公众健康的化学物质之一，是一种具有高毒性的重金属污染物[127]。铅暴露在世界各地非常普遍，主要通过肺部吸收含铅气溶胶、胃肠道摄入受铅污染的食物以及皮肤表面吸收含铅灰尘进入血液。铅在人体内呈现显著的生物蓄积性，它的生物半衰期为10-30年，并且可取代骨骼中羟基磷灰石结构中的钙，因此，老年人铅暴露主要来源于骨骼中长期蓄积的内源性铅，随着骨质流失而重新进入血液并变得具有生物活性[128-129]。依据世界卫生组织2021年全球疾病负担研究，铅暴露导致全球约1.2%的伤残调整生命年损失[130]，神经系统疾病或障碍占疾病负担的71%，其中包含对儿童智力和行为问题的永久性影响[131-132]。在全球5岁以下儿童中，每年约有7.65亿个智商点因铅暴露而丢失，铅暴露造成的经济损失约为6.0万亿美元[133]。 铅暴露与肌萎缩侧索硬化症[134]、阿尔茨海默病[135]、帕金森病等神经退行性疾病的风险增加相关[136]。作为已知的神经毒物，铅通过诱导氧化应激、内质网应激、神经炎症、细胞凋亡、表观遗传变化、兴奋毒性和脑中必需金属的破坏等多种机制引发非特异性脑损伤。 首先，铅是一种氧化还原惰性金属，通过劫持运输铁和铜等必需金属的二价金属转运蛋白进入细胞，消耗含巯基的谷胱甘肽等抗氧化剂并抑制抗氧化关键酶活性，破坏抗氧化防御系统从而引起氧化应激[22，137]。过度的氧化应激诱导线粒体膜通透性转换"

孔的持续开放，致使膜电位崩溃和细胞色素c释放，进而激活caspase级联凋亡通路导致神经元凋亡[138]。其次，铅离子(Pb2?)介导兰尼碱受体表达上调，提升神经元细胞内游离钙浓度，会引起钙/钙调蛋白依赖性激酶Ⅱ和环磷酸腺苷的反应元件结合蛋白自磷酸化受阻，并激活钙依赖性细胞外调节蛋白激酶/Bcl-2细胞凋亡信号通路，使突触后致密区PSD-95蛋白表达量下降，最终造成海马区长时程增强幅度减少，可延缓与认知功能相关的神经突生长，与认知功能障碍密切相关[139]。 另外，铅暴露还通过表观遗传机制(包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调控)引发神经毒性。在DNA甲基化层面，铅暴露导致DNA甲基转移酶和甲基化CpG结合蛋白2表达异常，影响突触可塑性基因[140-141]。在组蛋白修饰层面，组蛋白H3第9位赖氨酸三甲基化修饰和组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化修饰的减少抑制神经元分化相关基因表达[141]，组蛋白脱乙酰酶2/4上调则通过去乙酰化削弱神经突生长和记忆功能[142]，而敲除组蛋白脱乙酰酶2可防止铅暴露导致的神经突生长障碍[143]。在非编码RNA层面， miR-34b基因通过抑制囊泡相关膜蛋白2减少突触囊泡形成[144]，铅暴露抑制miR-124-3p基因表达解除其对β位点APP裂解酶1的抑制，加剧β-淀粉样蛋白沉积[145-146]。而在铅暴露的神经毒性调控中，非编码RNA发挥着关键作用，其中长链非编码 RNA与环状 RNA的作用尤为突出。长链非编码RNA内的lncRNA-L20992可调控线粒体凋亡诱导因子1、热休克蛋白70等凋亡蛋白，促使神经元凋亡进而引发神经损伤[147]。低水平的环状RNA7则会导致miR-7表达增加，从而抑制泛素蛋白连接酶A的活性，阻碍阿尔茨海默病患者大脑中β-淀粉样蛋白的正常清除，最终加重神经损伤程度[148]。这些机制共同引发神经元凋亡、炎症及突触功能异常，最终导致认知障碍和神经退行性疾病，见图9[149-153]。"

2.2.7   铝与神经退行性疾病   铝(Al)是自然环境中最普遍和最广泛的金属之一，被广泛应用于运输、建筑、军事和家庭应用(厨房用具)[154]。人体主要通过消化道摄入含铝食物和抗酸药物、吸入铝粉尘和皮肤接触含铝化妆品三大途径接触铝元素，其中饮食摄入占总暴露量的95%[155-158]。 铝是众所周知的神经毒素[159]，与神经系统疾病的发生密切有关，如自闭症谱系障碍、运动神经元变性、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化等[160-161]。铝的神经毒性通过影响神经递质传导[162]、引发氧化应激[163]、诱导神经细胞程序性死亡[164]、损害突触可塑性[165]、导致β-淀粉样蛋白蓄积和tau蛋白异常磷酸化等机制产生[166]，具体见图10。 铝暴露通过抑制蛋白激酶B磷酸化解除它对糖原合成酶激酶3β活性的抑制，导致该激酶活性异常升高，这种激酶活性失衡引发双重凋亡效应：一方面，上调促凋亡因子Bad和Bax的表达并激活caspase-3/9级联反应；另一方面，下调抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL水平，这些变化共同导致大鼠海马与皮质神经元发生特异性凋亡，并伴随突触可塑性相关蛋白表达"

谱的紊乱，进而引起脑功能连接强度降低，最终表现为学习和记忆功能障碍[167-170]。与此临床前证据相呼应，一项职业流行病学的病例-对照研究发现，职业铝暴露工人的认知障碍与其大脑静息态功能连接的改变密切相关，血浆铝浓度越高，脑功能连接值和认知功能水平越低[171]。 此外，铝还能通过促进白细胞介素1β与其受体结合来激活c-Jun氨基末端激酶信号，这一激活过程触发细胞释放损伤相关分子模式和病原体相关分子模式，这些分子模式被周围吞噬细胞的肿瘤坏死因子受体1或Toll样受体识别后，会募集受体相互作用蛋白形成受体相互作用蛋白1-受体相互作用蛋白3复合物(即坏死小体)，坏死小体进而催化混合谱系激酶结构域样蛋白关键位点的磷酸化与泛素化，促使活化的谱系激酶结构域样蛋白寡聚化并转位至细胞膜形成孔道，破坏膜完整性，最终引发坏死性凋 亡[172-174]。 另一重要机制涉及铝暴露激活NLRP3炎性小体介导的细胞焦亡通路。在此通路中，caspase-1被招募到炎性小体的胞质支架上并被激活，活化的caspase-1裂解Gasdermin D，诱导细胞膜孔形成，并释放炎性因子白细胞介素1β和白细胞介素18引发神经炎症，最终导致中枢神经系统损伤[175-176]。研究证实，铝暴露显著上调BV2小胶质细胞焦亡的核心标志物(NLRP3、ASC、cleaved caspase-1、Gasdermin D)及下游炎症因子(白细胞介素1β、白细胞介素18)，表明小胶质细胞焦亡是铝诱导神经死亡的潜在机制[177]。进一步研究还发现，纳米氧化铝与慢性应激的协同作用能通过激活组织蛋白酶B/NLRP3轴驱动海马小胶质细胞焦亡，而单独铝暴露无法复现此效应，这提示环境应激因子在铝神经毒性中具有显著的协同增效作用[178]。 铝暴露还通过扰乱铁代谢稳态诱导铁死亡：一方面，铝暴露上调二价金属转运蛋白1促进铁离子摄入；另一方面，它同时抑制铁调节转运蛋白1、铁蛋白重链和转铁蛋白受体表达，显著减少铁的输出与储存能力，这种双向调控的失衡导致细胞内铁离子异常蓄积，形成铁超载状态，过量的游离铁通过芬顿反应与细胞内累积的活性氧协同催化脂质过氧化物生成[179-180]。 与此同时，铝暴露还抑制关键的抗氧化防御系统：它下调胱氨酸/谷氨酸反向转运体和谷胱甘肽过氧化物酶4表达，直接减少谷胱甘肽的合成以及削弱细胞清除脂质过氧化物的能力。铝激活肿瘤抑制因子p53依赖性通路抑制SLC7A11基因表达，进一步阻断了胱氨酸的摄取途径和谷胱甘肽的再生过程，最终因脂质过氧化物不可控的过度积累而触发铁死亡[23，181]。 铝主要通过3种途径破坏乙酰胆碱代谢，破坏胆碱能神经元的功能：抑制胆碱乙酰转移酶活性，破坏胆碱能细胞或减少胆碱乙酰转移酶的合成，增加乙酰胆碱酯酶活性[182-184]。胆碱能神经系统的这种严重损害是导致认知功能障碍、学习记忆能力减退等痴呆样症状的关键因素。 最后，铝暴露还抑制胰岛素受体底物1/磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B通路，该通路的抑制导致tau蛋白表达增加、发生异常磷酸化并聚集，影响其微管组装的正常功能，致使微管解聚。同时，铝启动β-淀粉样蛋白级联反应导致β-淀粉样蛋白1-42沉积[166]。并且，铝还阻碍淀粉样前体蛋白的降解过程，进一步加剧β-淀粉样肽异常积累。铝的这些作用在多个生物模型中均显示出其独特的神经毒性[156]。 抗氧化剂在减轻铝所致神经毒性方面效果显著。例如，强效抗氧化剂褪黑素不仅能减少自由基生成、降低氧化应激标志物(如丙二醛)含量，还能减少铝在大鼠脑中的蓄积，改善铝诱导的记忆与认知障碍[185]。铝螯合剂通过结合体内过量铝降低其毒性，如三价螯合剂去铁胺已被用于治疗铝中毒，并能在一定程度上延缓阿尔茨海默病的进展[186]。此外，铁死亡抑制剂(如利普司他丁1或铁抑素1)可部分减轻β-淀粉样蛋白1–42诱导的神经元死亡；在阿尔茨海默病小鼠模型中，利普司他丁1处理还能改善β-淀粉样蛋白暴露引发的学习记忆障碍[187]。天然化合物如迷迭香酸和香芹酚可通过减少铝蓄积和保护组织免受脂质过氧化损伤来减轻氧化应激[188]。芹菜素可改善AlCl?诱导大鼠神经毒性的抗氧化、神经调节及记忆增强效应[189]。 2.3   金属毒性对神经组织工程的启示    2.3.1   金属污染物对组织工程支架的潜在风险   金属材料凭借优异的机械性能和耐腐蚀性，在生物医学领域特别是组织工程支架方面应用广泛[190-191]。然而，金属植入物在体内环境中有可能释放有毒离子引发炎症、过敏等不良反应，构成了潜在的污染风险[192]。在神经组织工程领域，这种风险尤为值得警惕，因为释放的金属离子可能对敏感的神经细胞产生毒性作用，严重干扰神经再生与修复的关键过程。例如，锌离子虽然是神经组织正常生理功能所必需的微量元素，但过量释放会诱发氧化应激、兴奋性毒性以及线粒体功能障碍，最终导致神经细胞凋亡或坏死。同样，铁离子在脑组织中的异常积累能够催化芬顿反应，产生高活性的羟基自由基加剧氧化应激和炎症反应，最终造成神经细胞死亡。 为了有效降低金属支架带来的潜在风险，研究者们正积极寻求多种策略：一方面，通过优化支架设计，如增加孔隙率以降低模量，使支架更接近天然骨组织的力学特性，同时有助于减少金属离子的释放量[193-195]；另一方面，应用表面涂层技术(如银纳米颗粒涂层)在赋予材料抗菌性能的同时，也能有效抑制金属离子溶出[196-198]。 2.3.2   金属螯合剂在神经再生疗法中的协同应用   金属螯合剂的应用为解决神经再生疗法中的金属毒性问题提供了新思路，这类物质能与游离金属离子形成稳定的复合物，显著降低金属离子在体内的浓度和毒性。在神经再生领域，螯合剂展现出与干细胞移植等技术的协同潜力，它们能有效清除微环境中的重金属污染物，为神经再生创造更有利的条件。例如，在阿尔茨海默病研究中，针对铁过载与氧化应激的关联，铁离子螯合治疗已被证实有效[199]；螯合剂不仅能溶解阿尔茨海默病患者脑组织中的β-淀粉样蛋白缠结，减少沉积，还能通过抑制自由基生成来减轻神经细胞的氧化损伤[200]。在创伤性脑损伤等情况下，螯合剂可与干细胞移植协同作用：干细胞促进神经修复，而螯合剂则清除损伤部位积累的有害金属离子，降低氧化应激和炎症反应，从而提升移植干细胞的存活率、分化效率及整体神经修复效果[201]。 2.3.3   金属毒性干预的组织工程策略  鉴于金属毒性(尤其是对神经系统的损害)构成严重健康威胁，开发有效的干预策略对神经组织工程至关重要。近年来，该领域在金属毒性干预方面取得显著进展，一个代表性策略是利用搭载螯合剂(如EDTA)的纳米载体进行靶向清除。例如有研究者开发负载乙二胺四乙酸钙的聚合物纳米颗粒，该材料具有良好的生物相容性和靶向性，能穿越血脑屏障精准递送至脑组织，高效螯合铅等重金属离子并促进其排出[202]。实验证明，这种纳米颗粒能显著降低脑内铅含量，减轻神经损伤并改善功能，为重金属中毒治疗提供了新途径[203]。 另一个重要方向是开发能响应金属离子浓度变化的智能生物材料，以调控神经再生并维护神经微环境稳态。环境敏感型水凝胶是近年来发展迅速的一种药物递送新剂型，它能基于不同生理环境在用药局部形成黏附性好的半固体，局部滞留时间长，有利于持续释药[204]。设想未来可以开发一种对金属离子浓度敏感的水凝胶，如Cu2?，当环境中Cu2?浓度升高时(可能指示毒性或失衡)，水凝胶的交联程度增加，从而释放出更多生物活性分子以促进神经细胞生长分化；反之，当Cu2?浓度降低时，水凝胶交联度减弱，减少释放，维持再生过程的稳定性。这种智能响应机制对于管理锰、铁、锌、铜等必需但过量积累会引发神经毒性的微量元素尤为重要。 综上所述，理解金属毒性及其机制对神经组织工程具有深远启示。通过优化支架设计、应用螯合剂(尤其是与再生疗法协同)以及发展先进的靶向递送系统和智能响应材料，能够有效降低金属毒性风险，清除有害金属，并精细调控神经微环境。这些策略不仅为减轻金属对神经系统的损害提供了有力工具，更开辟了促进神经再生与修复的新路径。未来研究的重点在于优化这些策略的安全性、效率和临床转化潜力，以推动神经组织工程迈向更可靠、更有效的临床应用。"