2.1   股骨头坏死塌陷评估相关的分期、分型现状   SULTAN   等[2]在对近40年文献的系统性评价中发现，4种主要分期方法最常采用，包括Ficat and Arlet classification(Ficat)分期、宾夕法尼亚大学(Steinberg)分期、国际骨循环协会(Association Research Circulation Osseous，ARCO)分期和日本骨坏死研究(Japan research institute，JIC)分型。中国医师经大量临床实践，制定了中国分期和中日友好医院(China-Japan Friendship Hospital, CJFH)分型方式，值得推广应用。 2.1.1   Ficat and Arlet classification(Ficat)分期   Ficat分期最早在1964年提出，现今最常用的是4期分期的版本[3]。Ficat分期以X射线片表现作为判断依据，当股骨头内密度不均匀、股骨头关节负重面下硬化带形成或囊性改变、骨小梁稀疏紊乱等变化时，划定为股骨头坏死的Ⅱ期；若X射线片上出现新月征、骨赘形成、髋臼软骨下硬化，股骨头塌陷但头外形改变不大，关节间隙保存尚好，则标志着股骨头坏死由Ⅱ期过渡到Ⅲ期。由于其时限性，Ficat分期仅将塌陷发生归入Ⅲ期新月征之后，而没有对塌陷的出现与否以及塌陷程度做出单独的分期，因而对于坏死程度和关节受累程度的评估不够准确。 2.1.2   宾夕法尼亚大学(Steinberg)分期   Steinberg分期在Ficat分期基础上，根据坏死区域大小和关节受累程度将股骨头坏死分成7期(0-Ⅵ)。最初也采用骨扫描作为早期确诊手段，但有实验发现单纯以截面分析判断分期阶段是不够准确的，因此补充并以MRI替换[4]。Steinberg分期特点是未采用侵袭性检查诊断方法，且将新月征出现和股骨头塌陷划为两期，每期都细分为A、B、C三度(A型股骨头受累范围15% 以内，B型股骨头受累范围15%-30%，C型股骨头受累范围大于30%)。但该分期未将患者症状纳入其中，且对新月征和塌陷程度的评估没有精确的测量标准，易导致不同评估者的结果不一致，影响实验的可重复性。2018年STEINBERG等[5]在原分期基础上分别将0期与Ⅰ期、Ⅴ期与Ⅵ期合并，通过观察股骨头坏死患者髋部MRI，认为该改良方法配合三维MRI评估病灶的准确性较视觉测量和角度测量要高，但由于疾病病理特点，软件对坏死区边界的测量和判断不够精准，有主观成分。TAKASHIMA等[6]同意Steinberg等提出的体积测量比角度测量更准确，但未对体积测量评估预后的可靠性进行论证。 2.1.3   国际骨循环协会(ARCO)分期   ARCO分期最初是在Steinberg分期基础上进一步发展，结合MRI定量分析，以0-Ⅵ期划分股骨头坏死：0期除组织学改变外，所有影像检查均正常；Ⅰ期骨扫描或MRI提示有改变，平片和CT无变化；Ⅱ期平片显示异常区域(囊性变、硬化带或空洞形成)；Ⅲ期轴位X射线片可见软骨下骨折，出现“新月征”，但股骨头球形结构完整；Ⅳ期X射线片显示股骨头关节面变薄，但未见明显塌陷及髋臼受累改变；Ⅴ期关节表明变扁、关节间隙变窄，并出现骨关节炎改变；Ⅵ期影像学显示晚期退行性改变，最终为关节完全破坏[7]。Ⅰ-Ⅳ期沿用Steinberg分期中坏死程度三度分法，其后考虑到实用性和临床性，协会将ARCO分期的Ⅲ、Ⅳ期合为Ⅲ期(影像学显示早期骨折(新月征)和股骨头塌陷变扁征象)；Ⅴ、Ⅵ期合为Ⅳ期(存在关节间隙变窄和破坏)，其本质是通过整合使之更适用于临床应用。LARSON等[8]在临床中发现，一些处于ARCOⅢ期的患者并没有向更严重阶段发展，采用保髋手段可获得良好治疗效果，因而建议对ARCO分期进行了修改，将ARCOⅢ期划分为早晚两期，即Ⅲ期早期(关节表面平坦，未见股骨头塌陷)；Ⅲ期晚期(股骨头塌陷，未见髋关节间隙狭窄或髋臼改变)，且对Ⅲ期晚期塌陷程度进行限定：①<15%/<2 mm；②15%-30%/2-4 mm；③>30%/>4 mm。SCHMITT-SODY等[9]评估了Ficat分期和ARCO分期2种方法在观察者间的可靠性和观察者内的可重复性，发现2次实验ARCO分期的可靠性系数(0.37，0.31)与Ficat分期(0.39，0.34)并无明显差异，且都不足以单独可靠地评估股骨头缺血性坏死的状态。许多临床观察采用ARCO分期的同时，配合应用Harris髋关节评分法，以便于临床定量观察[10-11]。2019年协会重新修订了ARCO分期[12]，主要变化有：①许多0期病变并未发展为骨坏死疾病而难以诊断，故删除了原有的0期；②将Ⅲ期分为ⅢA和ⅢB两期，ⅢA期X射线片或CT可见新月征或股骨头塌陷≤2 mm；ⅢB期可见股骨头塌陷>2 mm；③为了简化分型，适用于临床，取消了依据部位、大小、长度的坏死区范围评估。并提出对于坏死范围的评估应单独设立评估标准，联合使用，这与此文作者观点相同，可为今后研究提供方向。 2.1.4   日本骨坏死研究会(JIC)分型   JIC分型为日本骨坏死研究会于1986年制定的分期、分型标准。该分期同样以Ficat分期为基础，对Ⅱ期和Ⅲ期进行了细分，并通过坏死区位置、范围和关节面破坏情况对预后进行判断。其分型特点是通过后前位髋关节X射线片，将髋臼负重区等分为3份，即按股骨头坏死区相对的髋臼位置，位于负重区内测1/3的为A型(内侧型)；超出内侧1/3为B型(中央型)；超出2/3为C型(外侧型)。2001年对原有分型标准进行修订，将C型细化为C1、C2两型，C1型坏死区边界在髋臼缘内，C2型坏死边界超出髋臼外缘(坏死区域边界以X射线片硬化线边界为准)。预后判断为A型进展慢、预后好；B型预后一般；C型预后最差，其中C2型较C1型预后更差。该体系在日本应用较多，杨帆[13]通过对254篇文献的系统评价，发现其中12.2%的研究将JIC分型与各分期方法同时使用。由于该分型以髋臼负重区进行划分，测量时易受股骨外展、内收变化以及是否有先天髋关节发育不良等疾病的因素影响，从而影响评估结果。 2.1.5   中国分期   中国骨坏死人数众多，虽然股骨头坏死病理机制尚未完全明了，但国内外专家对诊疗主要方面存在共识。陈卫衡[14]以关节功能、生存质量、X射线指标三者结合评价股骨头坏死保髋疗效，强调保髋治疗的重要性。大量实验证明，在股骨头发生塌陷以前是保髋治疗的最后时机[15]。国内学者庞智晖等[16-17]根据ARCOⅡ期和Ⅲ期特征，结合JIC分期以及蛙式侧位分型，提出了“围塌陷期”的概念并形成相应坏死分期体系。李子荣[18]认为早期诊断是保髋的关键，并建议以ARCO分期Ⅲa期和Steinberg分期的Ⅲ期定为围塌陷期。2015年中华医学会骨科分会关节外科学组制定了股骨头坏死中国分期，以Steinberg分期为基础，使用5期分法，即(Ⅰ)临床前期，无塌陷；(Ⅱ)早期，无塌陷；(Ⅲ)中期，围塌陷期；(Ⅳ)中晚期，塌陷期；(Ⅴ)晚期，骨关节炎期[19]。此分期特点是：①强调CT扫描的作用，在Ⅱ-Ⅲ期时CT扫描对坏死部位的边界、面积、硬化带以及软骨下骨板断裂情况观察更清晰，其效果优于MRI和X射线片，有利于明确疾病真实状态和治疗方案的选择；②对坏死面积进行估计的方法(选用MRI或CT冠状位正中层面评估法)进行了详细说明，并通过扫描受累层面数估计坏死体积；③对于每期的临床表现、影像学特点和病理改变都进行了详细阐述。中国分期对股骨头坏死疾病的进展程度定位准确，但尚不足以评估疾病发展趋势，对于围塌陷期发展到塌陷的风险未作描述。 2.1.6   中日友好医院(CJFH)分型   李子荣等[20]考虑到坏死部位和范围、髋臼等解剖因素的影响，制定了CJFH分型，以股骨头“三柱理论”为基础，在MRI或CT扫描冠状位正中层面上，分为：M型(内侧型)坏死灶占据内侧柱；C型(中央型)坏死灶占据中央柱；L1型(次外侧型)坏死灶占据外、中及内侧柱，但外侧柱部分存留；L2型 (极外侧型) 坏死灶占据外侧柱，中央、内侧柱存留；L3 型(全股骨头型) 坏死灶占据全股骨头。并在临床中发现M型、C型预后较好，L1型次之，L2和L3型预后较差。该分型的特点是：①重视股骨头三柱结构中外侧柱的保留和重建，并依此选择保髋的治疗方式，可提高预后;②直接在股骨头上进行分期，不受患者髋关节体位或发育情况的影响(比较日本JIC分型)。张振南等[21]通过影像扫描分析发现正中层面分型对坏死病变的评估偏于保守，而以最大坏死层面分型更接近坏死真实病变情况，有利于更准确地评估。CJFH分型重视对坏死部位的划分，但未对坏死范围进行有效地定量评估，因而其对塌陷预测和治疗方式选择仍有局限性，作者发现结合应用塌陷预测分析方法和分期分型能较好地提供治疗依据，使治疗更个体化、科学化。 2.2   股骨头坏死的塌陷风险预测策略   分期分型中所应用的影像学检查和坏死范围的测量较为单纯，主要为当前股骨头坏死程度提供判断依据。近年来，许多学者从病因学、MRI信号、坏死范围、有限元及其他分析方法等角度，进行了股骨头坏死塌陷风险预测方面的研究，发现这些方法都与股骨头坏死分期有明确的相关性，且能弥补分期分型对塌陷评估的局限性。 2.2.1   病因学分析   塌陷发生在股骨头坏死的修复阶段，与许多因素相关[22]，其中股骨头坏死的发病原因就是重要的影响因素[23]。无论是创伤性股骨头缺血性坏死还是非创伤性的，如激素性、酒精性、特发性等都会对股骨头的血运造成损害，有研究显示，相比于下支持带动脉损伤，上支持带动脉损伤的股骨头更容易且更快进展至塌陷[24]，这在分析股骨颈骨折患者股骨头血供变化中也有相似的发现[25]。虽然已经证实不同病因的股骨头坏死标本有着极其相似的病理改变结果，但对于发展进程中骨髓微环境的影响不尽相同[26]。崔永峰[27]对同期不同病因的股骨头坏死观察时发现激素性发病可能是由于血供内皮损伤，继而形成血栓，造成血供不足，最终表型为脂肪细胞溶解和骨髓组织的吸收，其中血管损伤是原发因素；而酒精性股骨头坏死可能是酒精对骨细胞直接毒害作用，引起脂肪细胞肥大、骨内压升高、血液循环受阻是继发损伤，这或许是大量激素引起的股骨头坏死往往很快出现塌陷的原因。魏秋实等[28]通过骨计量学结果再次验证了激素性股骨头坏死区骨空间结构及骨量明显低于同期酒精性股骨头坏死，证明不同病因诱发骨修复特点不同，因而带来的是否引发塌陷和塌陷时限等临床结局亦不尽相同。但股骨头坏死的病因学研究未完全明晰，许多机制还需进一步研究。 2.2.2   MRI信号分析   髋部MRI信号强度反映了股骨头多种类的病理变化，例如股骨头内骨髓水肿MRI表现为T1像高信号。骨髓水肿并非早期股骨头坏死的病理表现，一旦出现骨髓水肿伴髋部疼痛，说明疾病已进入围塌陷期[29-30]。刘泽霖等[31]在对兔股骨头坏死造模时发现，电镜下当模型组出现明显骨髓水肿伴骨内压升高时，骨小梁内骨细胞出现坏死表现，且全陷窝率较高，说明微观下空洞已经形成。刘吉鹏等[32]通过回顾性分析ARCOⅠ期、Ⅱ期患者MRI信号征象，发现在T1W1冠状位上坏死区可见带状、椭圆形、楔形、不规则形等异常影像，且面积大于40%的不规则形影像的患者较易出现股骨头塌陷。 髋关节积液是MRI中另一种常见T1高信号表现征象，以往研究表明非创伤性股骨头坏死髋关节积液与坏死分期和髋关节功能等级相关。Liu等[33]在对109例患者共185髋的观察中发现，按照ARCO分期，在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患髋之间，积液量差异有显著性意义，且ⅢA期、ⅢB期和ⅢC期之间的积液量差异亦有显著性意义，体现出髋关节积液情况能够反映股骨头坏死的病理状态及预后情况。HATANAKA等[34]通过多元回归分析显示疾病分期是唯一与髋关节滑膜炎相关的因素；根据JIC分期，在股骨头塌陷前MRI显示积液较少；进入3B期髋关节滑膜渗出明显增多，说明髋关节滑膜炎主要发生在股骨头塌陷后，并随塌陷进展而加重。此外，雷新玮[35]对39例股骨头坏死的MRI信号评定过程中发现，坏死区信号表现为混杂信号时，其股骨头塌陷风险明显高于单纯表现高信号或低信号者，表明此时坏死区内坏死与纤维肉芽、新骨并在，疾病进入晚期，这与HAUZEUR等[36]的观察结果相同。同时，MRI图像中脂肪信号的变化同样反映此处的坏死程度和范围，研究表明当核磁中脂肪表现为高信号区横贯股骨头中部时塌陷风险最高[37]。 2.2.3   坏死范围分析   判断股骨头坏死范围是常用的预测塌陷的方法。股骨头生理状态可通过骨小梁结构传递躯干重力，一旦发生骨坏死，骨小梁结构的吸收消失，使股骨头坏死区上方仅软骨和软骨下骨质承载质量，形成了似“穹顶结构”的“单层球面网壳结构”，负荷能力明显下降。随着坏死区的扩大，超过临界状态使穹顶结构发生改变，无法承受髋臼传递的重力，即可引发塌陷，因此坏死范围与塌陷发生关系密切。1994年SUGANO等[38]首次通过正侧位X射线片估算坏死面积百分比，并发现小于30%的坏死面积不能观测到塌陷发生。KOO等[39]以MRI正中冠状位和矢状位T1加权像观察股骨头坏死角度(以A、B表示冠状位和矢状位的坏死角度)，通过测量角度确定坏死指数，即坏死指数= (A/180)×(B/180)×100%。根据坏死指数值分为以下3级：A级坏死指数<33%；B级坏死指数为34%-66%；C级坏死指数> 67%。其后有人改良算法，将正中层面改成坏死范围最大的层面[40]。塌陷风险除了与坏死面积相关外，还与坏死部位有很大的相关性。OHZONO等[41]按照坏死部位所占股骨头承重区范围(1/3以内、1/3和1/3以上)将其划为3个等级；后改为坏死区占股骨头整体范围的1/3以内(A型)、2/3以内(B型)和2/3以上(C型)3个等级，且有实验证明当影像矢状位和冠状位上都显示C型时，塌陷率明显上升[42]。MOTOMURA等[43]发现股骨头塌陷始终伴随着松质骨骨折，并且骨折发生在骨小梁坏死与增厚区交界处。WU等[44]在观察股骨头不同形态坏死界面发现，在股骨头MRI冠状位影像上，坏死界面以横型、V字型、Z字型和环型4种类型存在；在168例股骨头坏死患者观察中横型塌陷率明显高于其他类型，说明坏死界面的形态对股骨头坏死引起的塌陷有一定的影响。季卫平等[45]观察MRI最大冠状位T1加权相测量股骨头坏死区矢跨比(坏死区矢高与跨度的比值)、纵跨比(坏死区纵轴高度与跨度的比值)，并证实纵跨比可作为预测股骨头塌陷的指标之一，若患者初次就诊MRI提示右髋股骨头坏死已经达到ARCO分期Ⅱ期，测得矢跨比在0.239±0.049区间，则有1年内将发生塌陷的风险。KUBO等[46]利用股骨颈轴中线与从股骨头中心到股骨坏死区前边界连线之间形成的角称为前侧坏死角，以此对股骨头坏死灶的前边界进行评估。多因素分析显示，前侧坏死角与塌陷的发生具有独立的相关性，即使坏死病灶位于股骨头内侧，前侧定位有坏死病灶的股骨头坏死也会发生塌陷[47]。 2.2.4   有限元分析   有限元分析法是以股骨头三维结构和生物力学为基础，借助计算机、影像学，施行模型构像和骨密度、弹性模量赋值的方法，以评估股骨头因病变发生结构变化而出现的相应生物负载变化，具有实用、便捷、有效的特点[48]。有限元分析在股骨头坏死疾病研究中应用广泛，HERNIGOU等[49]以MRI图像测量坏死体积和坏死体积比，得到的结论是MRI计算的数值与真实标本接近，具有可靠的评估价值。林建武等[50]比对不同ARCO分期中CT和MRI对坏死体积的测量结果，发现并无明显差异。而后随着螺旋CT与计算机三维重建技术的发展，利用软件对坏死体积和塌陷风险进行评估则更为直接。有国内学者尝试了三维CT重建下的坏死体积分期方 法[51]，以股骨头横断面、矢状面和三等分的冠状面为分界，将股骨头分为12个象限，并根据坏死组织所占象限进行权重，应用坏死体积百分比进行坏死评分计算，得到的评分用以预测疾病进程。通过临床校验，该坏死评分与Ficat分期有明显的线性相关性。LIU等[52]以CT三维重建模型将病变股骨头分成8个区，在对囊变区和坏死区进行评估时发现囊变区大部分位于正常区和坏死区交界处，且多位于股骨头分区的前外侧区，这与股骨头生理应力集中分布相似。LI等[53]利用有限元分析方法，通过测量股骨头坏死患者股骨头范式等效应力(以应力等值线来表示模型内部的应力分布情况)来预测塌陷风险，并证实了该应力的最大值可作为预测风险的生物力学指标。研究发现，松质骨在支撑骨皮质和防止皮质骨形变方面有重要作用，这直接关系股骨头负荷阈的限度[54]。有效评估松质骨结构变化，采取合适干预手段来维持股骨头皮质支撑作用，防止塌陷发生。YUE等[55]首次以超声结合CT的方式确定股骨头坏死股骨头骨密度与弹性模量的关系，发现以往有限元分析仅以均值密度和整体样本的模量进行设值，但坏死区硬化带和非硬化区的密度和弹性模量是不相同的，因而研究正常股骨头和患病股骨头之间的密度及弹性模量的关系，对有限元的精确赋值及更贴近真实生理状态有重要意义。 2.2.5   其他辅助评估指标   研究发现，股骨头坏死与骨细胞、成骨细胞凋亡和骨吸收生成失衡关系密切[56]。因此，许多血液指标可作为检测、评估方法。李伟峰等[57]通过检测股骨头坏死患者血清中Dickkopf-1(DKK-1)蛋白含量，发现其浓度与股骨头坏死病情进展密切相关，与ARCO分期呈正相关。DKK-1由成熟的成骨细胞和骨细胞分泌产生，是成骨细胞的有效负调节因子，可通过与受体结合的方式阻断Wnt/β-catenin信号通路，减少成骨细胞增殖并诱导其凋亡，在骨代谢中起到重要作用[58]。抵抗素作为血清中一种有炎症前因子特征的脂肪因子，能促进细胞增殖、介导炎症反应、影响血管的生成和收缩。何晓铭等[59]对不同ARCO分期的股骨头坏死患者血清抵抗素水平测定时，发现患病人群的抵抗素水平明显高于对照组(健康人群)；且ARCO Ⅲ、Ⅳ期患者抵抗素水平明显高于ARCO Ⅰ、Ⅱ期患者。血清中抵抗素水平在股骨头坏死塌陷后表现明显升高趋势，说明其对塌陷程度的判断有一定的指导意义，可为诊断病情程度提供参考。有研究发现由RETN基因编码的抵抗素水平变化会导致脂质代谢紊乱，引起股骨头坏死风险改变[60]。CHI等[61]用数字减影血管造影技术观察股骨头坏死患者股骨头血供状态时，发现ARCO Ⅱ-Ⅳ期患者股骨头颈处血管数目、旋股内侧动脉的相对长度与股骨头坏死疾病发生的严重程度呈负相关性，数字减影血管造影能为股骨头塌陷评估提供早期血管改变的依据和参考。"