Cytokines and acupuncture in the treatment of knee osteoarthritis: experiments and applications

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.24.022

Abstract

Abstract:

BACKGROUND: Studies have shown that acupuncture treatment have some effects in knee osteoarthritis.
OBJECTIVE: To review the cytokines studies of acupuncture treatment on knee osteoarthritis.
METHODS: A computer-based retrieval of PubMed, WOK, CNKI, VIP, Wanfang databases was performed to find the literatures on acupuncture treatment of knee osteoarthritis. All data were primarily screened to exclude irrelevant literature. Those literatures about the cytokines related to knee osteoarthritis were included. Repetitive studies and untypical study reports were excluded.
RESULT AND CONCLUSION: Totally 48 articles were collected, including 31 in Chinese and 17 in English. The analysis results showed that, the cytokines associated with knee osteoarthritis can be substantially divided into destructive cytokines and protective cytokines. Destructive cytokines include matrix metalloproteinase, interleukin, tumor necrosis factor-α, prostaglandin E2, nitrogen monoxidum, and cartilage oligomeric matrix protein. Protective cytokines include bone morphogenetic protein, transforming growth factor-β, osteoprotegerin, insulin-like growth factor-1, and basic fibroblast growth factor. Many experimental studies have shown that acupuncture can reduce the levels of destructive cytokines such as matrix metalloproteinase, interleukin, tumor necrosis factor-α, prostaglandin E2, nitrogen monoxidum, and cartilage oligomeric matrix protein, and adjust the matrix metalloproteinase 1/tissue inhibitor of metalloproteinase 1 ratio imbalances, improve the levels of protective cytokines such as bone morphogenetic protein, transforming growth factor-β, osteoprotegerin, insulin-like growth factor-1, and basic fibroblast growth factor. Therefore acupuncture plays the role of anti-inflammatory, preventing the degeneration of articular cartilage, and promoting cartilage tissue repair.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

全文链接：

Key words: acupuncture, osteoarthritis, knee, cytokines

CLC Number:

R318

Zhang Yong-liang, Mi Yi-qun, Gang Jia-hong, Wang Wen-hui. Cytokines and acupuncture in the treatment of knee osteoarthritis: experiments and applications[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(24): 3906-3911.

Figures/Tables 1

2.1 损伤性细胞因子 2.1.1 基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶是参与关节软骨细胞外基质降解的重要蛋白酶。组织金属蛋白酶抑制剂，对基质金属蛋白酶活性具有专一的抑制作用，一般情况下，基质金属蛋白酶以无活性的基质金属蛋白酶酶原形式存在，在有炎性因子刺激时转化为活性基质金属蛋白酶，组织金属蛋白酶抑制剂选择性的与基质金属蛋白酶或基质金属蛋白酶酶原以非共价键的方式结合，从而抑制其活性，基质金属蛋白酶与组织金属蛋白酶抑制剂之间就这样保持着相对平衡状态，一旦这种平衡状态发生改变，就可导致膝关节骨性关节炎的发生。赵甲军等[3]运用苏木精-伊红染色组织切片及免疫组织化学染色观察等方法对24只家兔进行试验研究，结果发现实验组(模型组)膝关节出现骨关节炎退变，蛋白聚糖降解、软骨细胞坏死。透明软骨内基质金属蛋白酶3、组织金属蛋白酶抑制剂1表达均明显升高，其中，组织金属蛋白酶抑制剂1表达较基质金属蛋白酶3低，出现基质金属蛋白酶/组织金属蛋白酶抑制剂的失衡状态，由于基质金属蛋白酶3对蛋白聚糖及Ⅳ型胶原有很强的降解性，并且还可以激活基质金属蛋白酶1，基质金属蛋白酶1具有降解Ⅱ型胶原的特性，其作用对象主要是新合成的Ⅱ型胶原[4]，所以膝关节骨性关节炎的发生与基质金属蛋白酶3有很大联系。陈益丹等[5]运用温针灸治疗膝关节骨性关节炎白兔，治疗组与模型组比较温针灸降低了基质金属蛋白酶1的浓度与基质金属蛋白酶1/组织金属蛋白酶抑制剂1之比值，从而改善了软骨病理损伤。包飞等[6]观察到模型组大鼠关节软骨中基质金属蛋白酶1和基质金属蛋白酶3较正常组过量表达，电针治疗后同样检测到基质金属蛋白酶1表达上调，组织金属蛋白酶抑制剂1表达下降，基质金属蛋白酶1/组织金属蛋白酶抑制剂1比值趋于平衡。李石胜等[7]运用长针治疗膝关节骨性关节炎大鼠后，大鼠滑膜组织中基质金属蛋白酶3含量明显下降，表明针灸可以调节大鼠滑膜组织中基质金属蛋白酶的含量，可以起到治疗膝关节骨性关节炎的作用。 2.1.2 白细胞介素白细胞介素是骨关节炎发生过程中重要的致炎因子，其中包括白细胞介素1、白细胞介素6等常见因子。白细胞介素1分为白细胞介素1α和白细胞介素1β两种亚型，尤以白细胞介素1β为主。白细胞介素1β升高，上调基质金属蛋白酶1的表达，并与基质金属蛋白酶1共同作用于软骨基质，抑制Ⅱ、Ⅸ型胶原的合成，破坏纤维网及蛋白聚糖聚合体结构，同时，白细胞介素1β抑制软骨细胞的增殖，诱导软骨细胞凋亡从而导致骨关节炎的发生[8]。白细胞介素6主要来源于骨关节炎滑膜的衬里层细胞，白细胞介素6通过促进淋巴细胞分泌免疫球蛋白，从而导致关节和滑膜炎症的加重，此外，还协同白细胞介素1抑制软骨细胞合成蛋白聚糖，导致软骨基质缺失。在炎症细胞聚集的部位白细胞介素6呈现出强阳性表达，但白细胞介素6表达水平的高低与骨关节炎关节软骨破坏的程度无关[9]。旷秋和等[10]通过改良的新火针治疗膝关节骨性关节炎家兔，实验结果表明新火针有效降低了血清中异常升高的一氧化氮、白细胞介素1含量而发挥其抗炎作用。陈益丹等[11]针刺兔膝骨关节炎模型，结果说明针刺可降低血清中异常升高的炎性细胞因子白细胞介素1β的含量，从而延缓了软骨的退变。 2.1.3 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子包括肿瘤坏死因子α和肿瘤坏死因子β，其中肿瘤坏死因子α是膝关节骨性关节炎病理过程中的常见因子，是由激活的巨噬细胞产生的抑制成骨细胞和刺激破骨细胞生成的细胞因子。肿瘤坏死因子α可促进膝关节骨性关节炎和正常软骨合成基质金属蛋白酶、前列腺素E2等，从而抑制胶原和蛋白多糖的合成，肿瘤坏死因子α与基质金属蛋白酶3存在线性相关性，二者含量与关节病变严重程度成正相关[12]。谢伟等[13]对108名早期膝骨关节炎患者血清进行测定，发现早期膝骨关节炎患者的血清基质金属蛋白酶3、组织金属蛋白酶抑制剂1、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α、超敏C-反应蛋白、诱导型一氧化氮合酶、TG均高于正常对照者，患者血清基质金属蛋白酶3水平与白细胞介素6、肿瘤坏死因子α呈显著正相关。在膝关节骨性关节炎发生过程中，白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α共同参与关节软组织的破坏及相关关节炎病理改变，引起关节疼痛，晨僵等症状，抑制白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α对于控制膝关节骨性关节炎病情进展有重要意义[14]。周建中等[15]通过注射丹皮酚联合针刺足三里穴，结果可显著降低白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α水平，抑制白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α对关节软骨的破坏作用。 2.1.4 前列腺素E2 前列腺素是花生四烯酸环氧酶的代谢产物，由一系列酶促反应催化产生。前列腺素E2通过激活一组G蛋白偶联受体发挥作用，受体包括EP1，EP2，EP3和EP4[16]。一直以来，前列腺素E2被认为在急性炎症中发挥着重要作用，通过作用于外周循环系统引发充血和肿胀。利用EP基因敲除小鼠为模型，人们发现包括前列腺素E2在内的前列腺素既可以发挥致炎作用也可以发挥抗炎作用，这些作用通常是通过调节相应基因表达来实现的[17]。前列腺素E2既具有促进骨生成的作用又有刺激骨吸收的作用，低浓度前列腺素E2促进骨生成，而高浓度前列腺素E2则刺激骨吸收[18]。温针灸治疗膝骨关节炎大鼠后，采用ELISA法测定大鼠膝关节液及血清中的一氧化氮和前列腺素E2含量，结果显示大鼠膝关节骨性关节炎模型组关节液和血清中前列腺素E2水平较正常对照组显著升高，温针灸治疗组血清和关节液前列腺素E2水平较模型组低，说明了前列腺素E2含量升高与膝关节骨性关节炎存在密切联系，前列腺素E2升高是膝关节骨性关节炎发病及病理过程的一个重要环节，通过温针灸治疗可以取得满意的疗效[19]。 2.1.5 一氧化氮一氧化氮是一种高活性自由基，当内皮要向肌肉发出放松指令以促进血液流通时，它就会产生一些一氧化氮分子，这些分子很小，能很容易地穿过细胞膜。血管周围的平滑肌细胞接收信号后舒张。低浓度的一氧化氮可以使血管扩张，增加滑膜组织血流量，促进软骨组织修复。浓度过高时则会抑制蛋白多糖及胶原的合成，激活环氧化酶，促进前列腺素E2的合成，导致关节疼痛，抑制软骨细胞的增殖[20]。大量研究也证明，降低一氧化氮水平可以降低软骨细胞的破坏，促进软骨组织修复。 2.1.6 软骨寡聚基质蛋白软骨寡聚基质蛋白是一种细胞外糖蛋白，又名血小板反应素5，是软骨细胞外基质非胶原蛋白的主要成分。软骨寡聚基质蛋白主要表达于软骨细胞周围基质中，在其他组织如肌腱、滑膜中也有少量存在。很多研究证实，在骨关节炎的病理过程中，软骨寡聚基质蛋白的表达水平与软骨的损伤程度成正相关[21-23]，虽然目前软骨寡聚基质蛋白的生物学意义不是很清楚，但它作为骨关节炎标志物越来越受到重视。 Erhart-Hledik等[24]对机械诱导(30 min步行)的血清软骨寡聚基质蛋白浓度与股骨内侧和胫骨内侧软骨厚度变化做了5年的随访研究，结果提示机械诱导的软骨寡聚基质蛋白浓度变化与关节软骨厚度变化存在负相关性。A. Niehoff等[25]研究表明，改变软骨寡聚基质蛋白和软骨体积之间的关系似乎取决于机械和生化因素。 2.2 保护性细胞因子 2.2.1 转化生长因子β 转化生长因子是一类具有多种生物功能的多肽类生长因子，包括转化生长因子α和转化生长因子β，其中转化生长因子β对细胞的生长、分化和免疫功能有重要的调节作用，转化生长因子β包括至少4种亚型，研究最多的是转化生长因子β1。转化生长因子β1是公认的抗炎因子，可以降低白细胞介素1β水平。随着病情的加重，白细胞介素1β水平不断提高，转化生长因子β1水平在轻度膝关节骨性关节炎中可以发挥代偿作用与白细胞介素1β保持相对平衡，在重度膝关节骨性关节炎中，转化生长因子β1代偿能力下降，对白细胞介素1β的抑制减弱，所以会观察到白细胞介素1β水平升高[26]。很多研究报道了转化生长因子β1在软骨细胞分化中起促进的作用，少数发现有抑制作用。包飞等[27]运用电针治疗大鼠膝关节骨性关节炎，结果显示电针可明显上调转化生长因子β1水平，促进软骨修复。 2.2.2 骨形态发生蛋白骨形态发生蛋白是一种诱导成骨的蛋白质，能够诱导动物或人体间充质细胞分化为骨、软骨、韧带、肌腱和神经组织。迄今发现的20余种骨形态发生蛋白成员，除骨形态发生蛋白1外其余均属于转化生长因子β超家族。其中骨形态发生蛋白2、骨形态发生蛋白4、骨形态发生蛋白6、骨形态发生蛋白7、骨形态发生蛋白9与成骨联系密切。骨形态发生蛋白作用靶细胞是未分化间充质细胞，可诱导其分化为软骨和成骨细胞[28]。研究发现骨形态发生蛋白2是依赖于转化生长因子β的诱导引起骨赘形成[29-31]，在骨形态发生蛋白2刺激下，成骨细胞的增生和分化显著增加。此外骨形态发生蛋白2还作用于破骨细胞分化后期阶段，在破骨细胞后期被激活期间通过自分泌机制直接增强骨形态发生蛋白信号，骨形态发生蛋白2基因可直接刺激RANKL介导的破骨细胞前体分化，增加破骨细胞大小和数量。骨形态发生蛋白2是软骨细胞成熟和软骨形成的重要因子，在软骨修复和新陈代谢中起重要作用，美国FDA于2002年7月批准重组骨形态发生蛋白2用于脊柱融合。 2.2.3 骨保护素骨保护素，也称破骨细胞抑制因子。是一种生长因子受体，属于肿瘤坏死因子受体家族。骨保护素的主要作用是抑制破骨细胞发生，促进成熟破骨细胞的凋亡[32]，通过与成骨细胞表面RANKL受体竞争性结合，抑制了RANKL的结合，从而抑制了RANKL对破骨细胞的诱导生成，从而减少了对骨细胞的破坏[33-34]。研究者通过艾灸经穴，阿是穴及循经筋阿是穴后检测到RANKL和骨保护素含量的下降，表明其可以有效抑制膝关节骨性关节炎患者关节液中的炎性因子渗出，进而改善膝关节骨性关节炎的临床症状。说明艾灸循经筋阿是穴治疗膝骨性关节炎具有良好的效果[35]。 2.2.4 胰岛素样生长因子1 胰岛素样生长因子是生长激素产生生理作用过程中所必须的一种活性蛋白多肽物质。现在已知胰岛素样生长因子包括胰岛素样生长因子1和胰岛素样生长因子2两种类型。人类促生长素是人脑垂体分泌的一种物质，与人体的细胞生长发育有关，如神经、肌肉、骨髓的代谢和伤口的愈合等。人类促生长素发挥作用主要是通过胰岛素样生长因子1来完成的。胰岛素样生长因子1可以维持正常软骨中软骨细胞的动态代谢平衡，由于软骨缺乏血运及生长因子，一旦损伤，修复起来十分困难。随着年龄的增长，软骨细胞有丝分裂的数量也随之降低，软骨细胞基本处于静息状态，但在成熟的关节软骨增生区生长板内的软骨细胞仍然保持着增殖状态，此处富集胰岛素样生长因子受体，软骨胰岛素样生长因子1可以促进聚蛋白酶和Ⅱ型胶原的合成，抑制细胞因子导致的蛋白聚糖的降解[36]。最新研究表明胰岛素样生长因子1和血小板衍生生长因子(PDGF-bb)可以下调核因子κB信号通路的表达[37]，进而抑制白细胞介素1β诱导的软骨细胞退化作用。 2.2.5 碱性成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子是一个能调节细胞增生、分化和功能的多肽家族，广泛存在于脑、垂体、软骨、肾上腺等组织。根据等电点的不同，成纤维细胞生长因子主要分为酸性成纤维细胞生长因子和碱性成纤维细胞生长因子两种类型[38]。二者都可以刺激软骨细胞和毛细血管的生成来促进骨骼生长与修复，但碱性成纤维细胞生长因子起着主要作用。外源性的碱性成纤维细胞生长因子主要是通过上调多种生长因子，如转化生长因子β1、转化生长因子β2、血管内皮生长因子、骨形态发生蛋白2、骨形态发生蛋白3、骨形态发生蛋白4等来促进关节软骨的修复[39-40]。近年来众多研究多注重骨关节炎的碱性成纤维细胞生长因子基因治疗，Orth等[41]发现过表达的胰岛素样生长因子1和成纤维细胞生长因子2基因可以促进关节软骨的修复。Chen等[42]将编码人类腺病毒载体的碱性成纤维细胞生长因子，白细胞介素1受体拮抗剂蛋白和胰岛素样生长因子1注入兔子前交叉韧带横断模型(ACLT模型)后膝关节，结果显示碱性成纤维细胞生长因子的基因转染可有效治疗实验性骨关节炎，与碱性成纤维细胞生长因子单独转染相比，联合白细胞介素1Ra和(或)胰岛素样生长因子1共同转染后，可降低软骨细胞的凋亡率，进一步增加了软骨基质的生物合成。同时，还抑制了基质金属蛋白酶3的表达，增加了组织金属蛋白酶抑制剂1的表达，这种基因治疗在临床治疗骨关节炎上有着广阔的前景(图1)。王道海等[40]运用电针对大鼠膝关节骨性关节炎模型进行干预，结果显示电针上调了碱性成纤维细胞生长因子水平，提示电针具有软骨修复作用。"

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