2.1   细胞外囊泡在运动改善胰岛素抵抗中的研究进展   细胞外囊泡作为运动与代谢调控的“分子信使”，研究从基础分类逐步深入到机制解析与临床应用。迄今为止，多数研究集中于运动通过激活多条信号通路改善胰岛素抵抗的机制。DE MATOS等[9]发现运动通过三重机制(增强胰岛素敏感性、促进葡萄糖转运及缓解细胞应激)改善胰岛素抵抗；EICHNER等[10]进一步探究出细胞外囊泡可以作为运动防治代谢疾病的新靶点；APOSTOLOPOULOU 等[11]首次揭示外泌体蛋白质组在运动代谢响应中的个体差异机制。该文章梳理了细胞外囊泡在胰岛素抵抗病理进程中的发展和双向调控作用，见表1[12-20]，以及不同模式的运动干预如何重塑细胞外囊泡货物组成来改善胰岛素抵抗。"

2.2   细胞外囊泡的分类   细胞外囊泡是指从细胞膜上脱落或者由细胞分泌的双层膜结构组成的囊泡状小体，主要有3类：微囊泡、外泌体和凋亡小体。微囊泡是细胞激活、损伤或凋亡后从细胞膜脱溶的小囊泡，直径为100-1 000 nm；外泌体由细胞内的多泡小体与细胞膜融合后，以外分泌的形式释放到细胞外，直径为30-150 nm；凋亡小体是胞膜皱缩内陷将染色质碎片、细胞器碎片等细胞成分包裹形成的泡状小体，其直径大于1 000 nm。细胞外囊泡在细胞内发生过程可分为通过质膜向外出芽(即微囊泡)以及通过内体膜向内出芽(即外泌体)。由于无法准确定义生物发生途径，因此文章使用了国际细胞外囊泡学会命名法。 2.3   细胞外囊泡在胰岛素抵抗中的作用机制 2.3.1   细胞外囊泡参与主要靶器官的作用机制 (1)骨骼肌：骨骼肌作为体内最大的葡萄糖储存和消耗器官，是胰岛素的主要靶组织[21]。经证实，来自骨骼肌细胞的细胞外囊泡可以引起胰岛素抵抗。当胰岛素抵抗发生在骨骼肌时，骨骼肌的收缩和舒张功能受损，从而导致血糖升高。在胰岛素抵抗发生发展过程中，不同细胞分泌的细胞外囊泡携带特定的miRNA靶向骨骼肌调节血糖，脂肪细胞来源细胞外囊泡分泌miR-27a会抑制骨骼肌中过氧化物酶体增殖物激活受体γ的表达，从而导致胰岛素抵抗[22]、胰腺癌细胞来源细胞外囊泡分泌miR-151-3p和miR-450b-3p抑制磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/叉头框蛋白O1信号通路促进骨骼肌胰岛素抵抗[23]、骨骼肌来源细胞外囊泡通过上调miR-143、miR-145与胰岛素受体底物1的3’非翻译区互补配对结合[24]，阻断了胰岛素信号向下游的正常传递，促进胰岛素抵抗。细胞外囊泡也能携带蛋白质分子直接作用于胰岛素受体底物1，抑制磷脂酰肌醇3-激酶的激活，进而减少葡萄糖转运蛋白4向细胞膜的转位，降低骨骼肌对葡萄糖的摄取能力，加重胰岛素抵抗[25]。有研究证实，2型糖尿病患者的血清细胞外囊泡中含有miR-20b-5p，可以减少骨骼肌细胞中的糖原积累，导致骨骼肌胰岛素抵抗[26]。 在胰岛素抵抗的发生发展过程中，骨骼肌来源细胞外囊泡对线粒体功能产生了重要的调节作用。线粒体作为骨骼肌细胞内的能量代谢核心枢纽，其功能状态与胰岛素敏感性密切相关[27]。骨骼肌来源细胞外囊泡通过调控miRNA等分子机制影响转录共激活因子及其下游基因的表达来影响线粒体的功能和数量，最终导致胰岛素抵抗的恶化[28]。最新研究发现，线粒体自噬在胰岛素抵抗中的作用是通过清除受损和功能失调的线粒体，以维持正常的线粒体功能和能量代谢，从而改善胰岛素抵抗[29]，但其在环境和饮食中的具体机制暂不明确。 总之，骨骼肌来源细胞外囊泡通过miRNA、蛋白质分子和线粒体功能参与调控胰岛素抵抗的发生和发展，这些机制为研究胰岛素抵抗的病理生理学提供了重要线索。 (2)脂肪组织：脂肪细胞释放的细胞外囊泡通过细胞间的交流在2型糖尿病等代谢性疾病的发生过程中发挥重要作用[30]。①携带miR-155抑制巨噬细胞中的基因表达来激活信号通路，导致巨噬细胞向促炎性M1型极化，影响脂肪细胞的代谢和功能，从而加剧炎症反应并促进胰岛素抵抗[31]；②增强sonic hedgehog基因通过信号通路介导M1巨噬细胞极化来促进脂肪组织胰岛素抵抗[32]；③miR-122、miR-192、miR-27a-3p和miR-27b-3p直接参与发展胰岛素抵抗的早期阶段[33];此外，miR-223升高可调节巨噬细胞表型和激活状态[34]；④miR-802-5p下调热休克蛋白60导致氧化应激和胰岛素抵抗[35]。反之，胰岛素抵抗引起的肥胖促进脂肪组织中促炎性巨噬细胞浸润增加，分泌大量炎症因子，通过Toll样受体4依赖途径干扰胰岛素信号通路，导致脂肪细胞对胰岛素不敏感。进一步研究发现，肝细胞来源细胞外囊泡通过携带miR-3075抑制脂肪组织的胰岛素敏感性和携带miR-130a-3p进入脂肪细胞来抑制PH结构域基因的表达来激活脂肪细胞中的信号通路[36-37]，从而改善葡萄糖耐量并恢复脂肪组织的胰岛素抵抗。 大量实验证实，细胞外囊泡可以通过调节葡萄糖转运蛋白4表达影响胰岛素敏感性。细胞外囊泡能够抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ及其下游靶基因葡萄糖转运蛋白4的表达，导致胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受[38]。巨噬细胞衍生的细胞外囊泡干扰人类脂肪细胞中的葡萄糖转运蛋白4易位而诱导胰岛素抵抗[39]；同时在血糖异常患者中发现，细胞外囊泡中的miR-652和miR-146b在调节胰岛素敏感性方面具有重要作用[40]；外泌体中的长链非编码RNA调节胰岛β细胞功能为葡萄糖稳态提供了一种新的机制，为2型糖尿病的预防提供了一种新的思路[41]。 在2型糖尿病等代谢性疾病的发生中，脂肪细胞释放的细胞外囊泡通过携带特定的miRNA和葡萄糖转运蛋白4的表达来促进炎症反应、调节胰岛素信号通路以及影响脂肪组织和巨噬细胞的功能。这些发现为代谢性疾病的治疗提供了新的潜在靶点。 (3)肝脏组织：肝脏在维持血糖稳态中起着至关重要的作用，细胞外囊泡在肝脏糖异生和脂质代谢中的作用也具有复杂性，不同来源的细胞外囊泡通过向肝细胞递送miRNA来改善肝脏胰岛素抵抗[42]。在动物模型中发现，M2巨噬细胞分泌的外泌体通过递送miR-690至肝细胞，显著改善肝脏胰岛素抵抗[43]；脂肪干细胞来源细胞外囊泡携带miR-21-5p进入肝细胞来促进糖异生和提高胰岛素敏感性[44]；相反，细胞外囊泡通过携带肿瘤坏死因子α、白细胞介素6和miR-122，增强糖异生来加重胰岛素抵抗[45]。细胞外囊泡对肝脏的脂质代谢也产生显著的影响，在胰岛素抵抗相关的肝脏脂质代谢紊乱过程中，细胞外囊泡通过抑制和促进相关基因的表达导致肝脏脂肪酸的合成增加和氧化减少，从而加重脂质代谢紊乱，最终异常的细胞外囊泡可能导致脂肪肝的发生，并与胰岛素抵抗形成恶性循环[46]。 细胞外囊泡在肝脏糖异生和脂质代谢中的作用复杂多样，既可以通过递送特定miRNA改善胰岛素抵抗，也可能通过其他机制加重代谢紊乱。这些发现为肝脏代谢调控提供了新的视角，并为开发相关治疗策略提供理论基础。 2.3.2   胰岛素信号通路调节   脂肪细胞来源细胞外囊泡可以通过转移脂肪因子含量来干扰肝脏和骨骼肌中的胰岛素信号传导[47-48]，从而诱导胰岛素抵抗[49]；巨噬细胞分泌白细胞介素6和白细胞介素16来减少肝细胞中的胰岛素信号传导[18]。胰岛素抵抗下的细胞外囊泡携带的蛋白酪氨酸磷酸酶1和蛋白磷酸酶2A相互作用，削弱脱磷酸化胰岛素受体的活性[50]，减少脂肪和肝脏等靶组织中的胰岛素信号激活，影响胰岛素抵抗[18]，见图3。实验证实来自胰岛素抵抗小鼠的细胞外囊泡可调节骨骼肌和胰腺β细胞中的胰岛素信号转导功能[51]，外泌体在靶组织中引发功能变化并调节其他组织中的胰岛素信号转导，使得胰岛素抵抗状态下参与信号转导的活化蛋白水平降低[52]。 综上所述，脂肪细胞、巨噬细胞和其他组织来源的细胞外囊泡通过携带特定的蛋白质、miRNA或脂质来显著影响胰岛素信号传导，从而在胰岛素抵抗的发生和发展中发挥重要作用。"

2.3.3   细胞外囊泡通过其他机制作用于胰岛素抵抗   近年来，胰岛素分泌已被证明不仅受血糖水平和炎症因子的调节，还受细胞外囊泡的调节。细胞外囊泡可以通过内容物靶向胰岛细胞，直接影响胰岛细胞的分泌水平或间接影响胰岛细胞的增殖或凋亡，从而参与胰岛素分泌的调节。在相关代谢性疾病的动物模型中发现，细胞外囊泡通过运输靶向胰岛细胞的非编码RNA来增强胰岛素分泌，循环系统中的循环细胞外囊泡能够触发胰岛素分泌受损，高胰岛素血症会导致细胞外囊泡分泌增加从而诱导皮质神经元的胰岛素抵抗。在人类研究中发现，胰岛素抵抗导致糖尿病相关细胞外囊泡浓度升高，胰岛素信号蛋白水平发生变化，增强胰岛素抵抗[15]。细胞外囊泡在2型糖尿病中通过多维度机制和多种炎症相关分子驱动炎症与免疫失衡，并通过血液循环实现远端器官的炎症传播。局部组织释放的细胞外囊泡可以激活转录因子和炎症小体来招募免疫细胞浸润，循环系统中的细胞外囊泡可以扩散炎症至全身，加重胰岛素抵抗。 综上所述，目前研究人员针对细胞外囊泡的干预策略为2型糖尿病治疗提供新思路，为运动防治代谢疾病提供了多层次的理论支持和技术路径。随着精准医学和生物工程技术的发展，细胞外囊泡的相关研究未来有望实现从机制探索到临床转化的重大突破。 2.4   运动诱导的细胞外囊泡的生理功能调节机制   运动对人类具有多系统益处，包括降低心血管风险、改善糖代谢稳态、促进体质量减轻、刺激合成代谢激素和预防肌肉减少症[53]。目前，运动已被证明会改变细胞外囊泡的miRNA表达和蛋白质含量[54]，耐力训练和阻力训练等不同类型的运动都会影响细胞外囊泡的变化，有助于改善氧化应激反应、减少炎症和调节代谢。 2.4.1   代谢调节机制   运动诱导的细胞外囊泡通过调节胰岛素信号通路，显著提升胰岛素敏感性[55-57]。8周运动训练增强了大脑胰岛素敏感性，细胞外囊泡携带特定的miRNA抑制胰岛素受体底物的负调节因子，增强胰岛素介导的葡萄糖摄取和代谢，提高胰岛素敏感性，对预防和治疗2型糖尿病等代谢性疾病具有重要意义。经过研究发现，患者在炎症或高糖环境下缺乏运动[58]，巨噬细胞分泌的细胞外囊泡携带miR-29抑制胰岛素分泌相关基因的转录或翻译，导致胰岛素分泌不足。 在脂肪组织微环境中，巨噬细胞衍生的细胞外囊泡通过转移特定miRNA，参与胰岛素抵抗的调节，而运动干预可重塑这一过程，改善脂肪组织代谢功能。哈佛大学的一组研究人员报告显示，运动会增加骨骼肌分泌小分子肽“鸢尾素”的含量[59]，鸢尾素与整合素αV受体结合激活腺苷酸激活蛋白激酶信号通路，上调脂肪褐变基因，促进白色脂肪向棕色脂肪转化，加速能量消耗，导致体质量减轻。单次抗阻运动后骨骼肌释放的细胞外囊泡富含miR-1，抑制脂肪细胞分化相关基因过氧化物酶体增殖物激活受体γ，提高脂肪分解酶活性，降低体脂率[60]。 2.4.2   组织修复与保护机制   运动诱导的细胞外囊泡对肌肉和心血管组织具有保护与修复作用[61]。细胞外囊泡携带的miR-133b、miR-181a-5之间存在显著相关性，促进线粒体生物合成，提升肌肉有氧代谢能力。阻力训练后，细胞外囊泡释放miR-486-5、miR-215-5p分子，通过靶向负调控因子，刺激肌肉肥大[62] 。在心血管系统中，细胞外囊泡携带的血管内皮生长因子和miR-182-5p升高，激活内皮细胞信号通路，促进血管内皮增殖、迁移及血管生成。在缺血缺氧状态下，运动诱导的细胞外囊泡在心肌细胞中携带miR-21、miR-133，抑制细胞凋亡、调节纤维化进程和促进血管新生，发挥心肌保护作用[63]。在心肌缺血再灌注损伤模型中发现，细胞外囊泡能够抑制心肌细胞凋亡，减少活性氧的产生，减轻心肌损伤，促进心肌修复，见图4。"

细胞外囊泡携带脑源性神经营养因子通过激活神经营养酪氨酸受体B，对神经元存活、突触可塑性及认知功能产生显著影响，有助于改善学习和记忆能力，对阿尔茨海默病和帕金森病的防治可能具有潜在价值[64]。在神经退行性疾病防治方面，运动诱导的细胞外囊泡通过上调脑源性神经营养因子水平，延缓阿尔茨海默病进展[65]。运动增加细胞外囊泡中线粒体衍生的肽，抑制神经元凋亡、保留突触、减少炎症并支持葡萄糖和氧化代谢[66]，为帕金森病等神经疾病的治疗提供新方向。 2.4.3   炎症与疾病调控机制   运动诱导的细胞外囊泡通过多种途径发挥抗炎作用[67]。细胞外囊泡携带miR-146a靶向Toll样受体4和白细胞介素1受体信号通路，降低白细胞介素6、肿瘤坏死因子α促炎细胞因子水平；miR-155抑制细胞因子信号传导抑制蛋白1，增强抗炎信号传导；miR-486和miR-29通过调节过氧化物酶体增殖物激活受体γ和高迁移率族蛋白B1，抑制巨噬细胞M1极化，促进调节性T细胞分化[68]。运动上调细胞外囊泡中的过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α，实现线粒体生物发生与脂代谢的协同调控[69]。细胞外囊泡在运动后可以释放促炎细胞因子，减少炎症来预防炎症相关疾病，在大脑水平产生有益影响[70]。细胞外囊泡中的白细胞介素10通过阻断核因子κB核转位和调节胶质细胞表型，有效抑制神经炎症[71]。  运动诱导的细胞外囊泡在肿瘤调控中具有双重作用。一方面，运动可以增加骨骼肌来源细胞外囊泡释放肌源性miRNA和鸢尾素，抑制癌细胞增殖、侵袭和转移，发挥抑制肿瘤作用[72]。细胞外囊泡携带的糖酵解酶可竞争性抑制肿瘤细胞代谢，发挥抗癌作用[73]。另一方面，细胞外囊泡中的miR-125b和miR-155致癌性miRNA，抑制抑癌基因表达或激活相关信号通路，使细胞获得迁移和侵袭能力，从而促进肿瘤细胞的转移[74]，见图5。然而，目前缺乏直接检查骨骼肌来源细胞外囊泡对癌细胞影响的临床前研究，这限制了对运动诱导的骨骼肌来源细胞外囊泡的确切作用的理解[75]，深入探究骨骼肌来源细胞外囊泡与癌细胞相互作用的分子机制，将为运动抗癌策略提供更坚实的理论基础。"

2.4.4   运动特异性效应与衰老机制   运动强度显著影响细胞外囊泡的蛋白质组成和功能，高强度运动后细胞外囊泡分泌己糖激酶来适应能量需求[54]。然而，过度训练可能导致细胞外囊泡传递促纤维化信号，提示需平衡运动强度[76]。运动类型对细胞外囊泡成分的强度依赖性也至关重要。耐力训练促使细胞外囊泡富集脂肪酸转运蛋白及miR-206，增强肌肉氧化能力[77]；阻力训练诱导细胞外囊泡释放肌肉合成相关分子，促进肌纤维肥大[78]。细胞外囊泡通过抗氧化应激与调控衰老相关分泌表型来抑制细胞衰老，运动过程中减少细胞外囊泡中促炎因子的分泌，阻断衰老相关分泌表型的旁分泌效应[79-80]。衰老的脂肪细胞通过细胞外囊泡传递内质网应激信号，促进周围细胞衰老[81]。因此，细胞外囊泡中内质网应激相关蛋白或miRNA可作为肥胖相关代谢疾病的早期诊断标志物[82]。 总之，运动诱导的细胞外囊泡通过多靶点、多通路调节，整合代谢、抗炎、抗氧化及组织再生功能，在神经保护、抗炎及肿瘤抑制中展现广阔的应用前景。 2.5   运动诱导的细胞外囊泡在胰岛素抵抗中的作用机制   胰岛素抵抗是2型糖尿病、肥胖等代谢性疾病的核心病理特征，而运动具有强大的抗炎作用，能够有效打破胰岛素抵抗与慢性炎症之间的恶性循环。近年来，研究表明，运动诱导的细胞外囊泡作为细胞间通讯的关键递质[83]，通过调节靶器官代谢、胰岛素信号通路及炎症反应，在打破这一恶性循环中发挥重要作用。 2.5.1   在主要靶器官中的作用机制 (1)骨骼肌细胞：运动诱导的骨骼肌来源细胞外囊泡改善线粒体能量代谢效率，参与代谢调节、信号传导、基因表达调控以及促进骨形成。一方面，运动作为干预手段，能增加骨骼肌对葡萄糖的摄取，激活信号通路，促进葡萄糖转运蛋白4转位[84]，减少内脏脂肪，改善身体成分，降低炎症水平，提高胰岛素敏感性。另一方面，运动诱导的骨骼肌来源细胞外囊泡转运乳酸脱氢酶A至骨髓基质细胞，激活糖酵解途径促进成骨分化，间接增强骨骼肌的代谢活性。在糖原代谢方面，骨骼肌来源细胞外囊泡携带的miR-378通过靶向抑制糖原合成酶激酶3β，恢复肌糖原代谢平衡，维持胰岛素敏感性[84]，而萎缩骨骼肌分泌的骨骼肌来源细胞外囊泡减少，促骨形成能力下降，运动通过恢复骨骼肌来源细胞外囊泡的正常分泌，改善骨骼肌与骨骼的协同代谢功能[85]。 (2)脂肪细胞：运动诱导的细胞外囊泡对脂肪细胞分化和功能具有显著调控作用。长期运动通过调节循环细胞外囊泡，促进脂肪组织褐变，提高胰岛素敏感性[86]，减少肝脂肪变性。运动后脂肪组织中的miR-652-3p表达增加，提高肥胖女性皮下脂肪组织中的胰岛素敏感性[87]，miR-27a抑制脂肪细胞分化关键转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ的表达，减少脂肪细胞体积和数量，从而改善代谢健康[88]。细胞外囊泡中的miR-330、miR-133a通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ促进白色脂肪向棕色脂肪转化，增强产热和脂质氧化能力[89]。运动诱导的细胞外囊泡通过增加脂联素的分泌及减少抵抗素的分泌，激活腺苷酸激活蛋白激酶通路，促进骨骼肌葡萄糖摄取和脂肪酸氧化，缓解胰岛素抵抗[89]，见图6。"

(3)肝脏细胞：运动诱导的细胞外囊泡调控肝脏糖异生和脂代谢改善胰岛素抵抗。肝源性细胞外囊泡中的miR-122在运动后表达上调，靶向抑制葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶，减少肝脏葡萄糖输出[90]。骨骼肌来源细胞外囊泡携带的有机阳离子转运蛋白2促进肝脏细胞摄取肉碱，增强脂肪酸β-氧化能力，减少肝内脂肪堆积，预防脂肪肝的发生，维持肝脏的代谢功能稳态[91]。运动减少肝细胞来源细胞外囊泡分泌促炎因子，抑制肝窦内皮细胞的炎症信号传导，缓解肝脏炎症和胰岛素抵抗[92]。 2.5.2   对胰岛素信号通路的调节   运动诱导的细胞外囊泡通过miRNA和蛋白质成分精细调控胰岛素信号通路。骨骼肌来源细胞外囊泡中的miR-221/222靶向抑制脂肪细胞第10号染色体缺失的磷酸酶和张力蛋白同源基因，激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B通路，促进葡萄糖转运蛋白4转位和葡萄糖摄取[93]；脂肪细胞来源细胞外囊泡中的miR-143抑制胰岛素受体底物1丝氨酸位点的异常磷酸化，恢复胰岛素受体信号传导，增强骨骼肌对胰岛素的响应[94]。细胞外囊泡中的蛋白质成分积极参与胰岛素信号通路的调节，运动诱导的骨骼肌细胞外囊泡携带的胰岛素受体底物2蛋白补充肝脏细胞内的胰岛素受体底物蛋白池，增强胰岛素信号传递，抑制糖异生[95]；脂肪细胞来源细胞外囊泡中的热休克蛋白70通过与胰岛素受体底物1结合，维持胰岛素信号通路的完整性，提高骨骼肌细胞对胰岛素的敏感性[95]。 2.5.3   对炎症相关信号通路的靶向干预   运动诱导的细胞外囊泡靶向核因子κB信号通路抑制炎症反应，改善胰岛素抵抗，高表达miR-181a；靶向抑制核因子κB，抑制蛋白激酶β，阻断核因子κB核转位，减少肿瘤坏死因子α、白细胞介素6促炎因子释放。脂肪组织中的细胞外囊泡与核因子κB相互作用抑制其活性，促进胰岛素信号通路基因的表达，改善骨骼肌胰岛素敏感性[96]，见图7。在肝脏中，细胞外囊泡通过调节Toll样受体4/核因子κB通路，抑制炎症性细胞因子分泌，有效改善胰岛素抵抗和炎症反应[97]。 综上所述，运动诱导的细胞外囊泡通过多靶点、多通路协同作用，改善骨骼肌、脂肪组织和肝脏的代谢功能，增强胰岛素敏感性，并抑制慢性炎症，见图8。这些机制为代谢性疾病的治疗提供了新的生物学策略。 "

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2.6   不同类型运动诱导的细胞外囊泡与胰岛素抵抗   有氧运动通过激活能量代谢核心调节因子腺苷单磷酸活化蛋白激酶促进细胞外囊泡的生成与释放，运动引起的肌肉收缩导致ATP消耗，使得细胞内腺苷单磷酸和腺苷三磷酸比例显著升高，进而激活腺苷单磷酸活化蛋白激酶[98]。运动诱导的氧化应激产生的活性氧和钙离子波动进一步刺激了细胞外囊泡释放。有氧运动诱导的细胞外囊泡靶向作用于多个胰岛素敏感组织，包括肝脏、脂肪组织以及骨骼肌等，携带miR-133和miR-486靶向胰岛素信号通路关键分子发挥作用，见图9。运动后循环细胞外囊泡的蛋白质组学分析显示，肝脏相关蛋白显著富集，证实了运动可能通过血流动力学改变或表面整合素介导细胞外囊泡向肝脏富集[99]。"

力量训练诱导的细胞外囊泡在改善胰岛素抵抗方面同样发挥着重要作用，能够调节骨骼肌代谢和糖脂代谢平衡。力量训练诱导的细胞外囊泡在蛋白质和miRNA组成上具有特异性，肌球蛋白重链和线粒体生物合成相关蛋白细胞色素c氧化酶亚基4的富集，促进肌肉代谢[100]。力量训练诱导的细胞外囊泡通过骨骼肌、肝脏、脂肪细胞协同作用改善代谢[101]，骨骼肌中高表达的miR-1和miR-206促进骨骼肌细胞的增殖与分化，加速肌纤维修复，增强线粒体功能，优化葡萄糖氧化能力，提高骨骼肌对胰岛素的响应能力；在肝脏中细胞外囊泡调节相关信号通路抑制糖异生关键酶的活性，减少肝脏葡萄糖输出；在脂肪细胞中，影响脂肪代谢相关基因的表达，调节脂肪细胞分化与脂质代谢，从而改善全身胰岛素抵抗状态。 高强度间歇训练是降低胰岛素抵抗和2型糖尿病个体心脏代谢标志物的有效策略。高强度间歇训练通过双重机制调控细胞外囊泡释放，在短时间高强度运动阶段，可迅速激活肌肉细胞内的能量应激反应和腺苷单磷酸活化蛋白激酶/过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α通路，从而促进细胞外囊泡的释放。高强度间歇训练诱导的细胞外囊泡携带miR-133a/b，靶向叉头框蛋白O1抑制其核转位，减少肝脏糖异生关键酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶、葡萄糖-6-磷酸酶的表达[102]。高强度间歇训练诱导的细胞外囊泡对胰岛素抵抗的改善作用主要通过增强骨骼肌的代谢实现，携带的 miRNA 可调节骨骼肌细胞内不同能量底物代谢相关基因的表达。在运动及恢复阶段，高强度间歇训练诱导的细胞外囊泡能提高骨骼肌对胰岛素的敏感性，改善心血管功能，增强血管舒张能力，间接对全身胰岛素抵抗发挥积极作用。临床研究表明，2型糖尿病患者在12周高强度间歇训练中，通过下调蛋白激酶A和丝裂原活化蛋白激酶通路蛋白，减少炎症反应。动物实验进一步证实，将高强度间歇训练小鼠的细胞外囊泡注射至久坐小鼠后，可使后者肝脏叉头框蛋白O1水平降低40%，糖耐量显著改善[103]。 单次运动后循环细胞外囊泡呈现动态变化，减少空腹状态下细胞外囊泡的浓度，增强胰岛敏感性。高胰岛素血症会增加细胞外囊泡分泌，减少胰岛素信号传导[98]。在健康人群中，骑自行车后细胞外囊泡浓度短暂升高，CD81、热休克蛋白70等标志物增加，加速肝脏摄取速度[6]，而在代谢异常人群中，糖尿病前期个体小细胞外囊泡释放受阻，但单次高强度间歇训练仍可提高miR-133a水平，改善糖代谢[104]。单次运动减少血小板来源的CD41+细胞外囊泡，降低高胰岛素血症对胰岛素信号的抑制[104]。临床数据显示，单次中等强度运动使肥胖成人胰岛素敏感性提高35%，高强度运动效果维持更久[105]。不同运动类型可以通过特异性调控细胞外囊泡的miRNA和蛋白质组来多维度改善胰岛素抵抗，见表2[104，106-107]。"