Chinese Journal of Tissue Engineering Research ›› 2025, Vol. 29 ›› Issue (20): 4333-4340.doi: 10.12307/2025.711
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Shen Xiaoqiu1, Wang Zhentao2, Qiu Yueqing1, Song Chenghao1
Received:
2024-07-11
Accepted:
2024-09-24
Online:
2025-07-18
Published:
2024-12-23
Contact:
Wang Zhentao, Doctoral supervisor, Professor, Chief physician, Henan Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine, Zhengzhou 450002, Henan Province, China
About author:
Shen Xiaoqiu, MS, The Second Clinical Medical College of Henan University of Chinese Medicine, Zhengzhou 450002, Henan Province, China
Supported by:
CLC Number:
Shen Xiaoqiu, Wang Zhentao, Qiu Yueqing, Song Chenghao. Traditional Chinese medicine monomers regulate ferroptosis to combat myocardial ischemia-reperfusion injury[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2025, 29(20): 4333-4340.
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2.1 铁死亡概述 铁死亡是一种铁依赖性脂质过氧化引起的程序性细胞死亡方式,其主要机制是Fe2+和脂氧合酶催化细胞膜上的不饱和脂肪酸,引起脂质过氧化,损伤细胞结构和功能,导致细胞死亡。铁死亡的发生与铁超载、脂质过氧化、抗氧化体系受损及内质网应激等有关[7]。 2.1.1 铁超载 铁超载是铁死亡发生、发展的关键。正常情况下,细胞外的Fe3+与转铁蛋白形成复合物,之后与细胞膜上的转铁蛋白受体结合进入细胞内,经前列腺六跨膜上皮抗原3还原成Fe2+,在二价金属转运蛋白1介导下,储存在不稳定的铁池或铁蛋白中。此外,细胞内多余的Fe2+可经膜铁转运蛋白1转运到细胞外,以维持细胞内铁稳态[8]。当组织缺血缺氧时,铁代谢失衡,过量的Fe2+聚集在细胞内发生芬顿反应,产生大量的活性氧,破坏细胞结构和功能,从而导致细胞损伤或死亡。活性氧主要来源于线粒体,当活性氧增多,抗氧化功能下降,氧化还原稳态失衡会促进铁死亡的发生[9]。 2.1.2 脂质过氧化 脂质过氧化是铁死亡的主要特征。其中含有多不饱和脂肪酸 (polyunsaturated fatty acid,PUFA)的磷脂酰乙醇胺(PE)为脂质过氧化的主要底物,酰辅酶A合成酶长链家族成员4能催化PUFA,酰基化产生PUFA-CoA,在溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3和PE的作用下酯化成PL-PUFAs,PL-PUFAs在内质网上通过脂氧合酶介导酶促反应,产生脂质氢过氧化物(PL-PUFA-OOH),其堆积在细胞中,损伤细胞结构和功能,导致细胞铁死亡[10-12]。 2.1.3 抗氧化体系受损 谷胱甘肽、谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)是铁死亡抗氧化系统重要的调节因子。谷胱甘肽是机体主要的抗氧化剂,由谷氨酸、甘氨酸、半胱氨酸合成,其中半胱氨酸是谷胱甘肽合成的限速前体。溶质载体家族7成员11(solute carrier family 7,membrane 11,SLC7A11)是谷氨酸/胱氨酸逆向转运体(cystine/glutamate cystine antiporter,system Xc-)的主要亚基,通过促进胱氨酸向细胞内转入,从而促进谷胱甘肽的合成[13]。GPX4是细胞内重要的抗氧化酶,在谷胱甘肽的作用下将脂质过氧化物还原为脂醇,若谷胱甘肽耗竭,则GPX4活性降低,可诱发铁死亡[14-15]。 2.1.4 线粒体膜损伤 线粒体是细胞内能量储存和供给的细胞器,与信号传导、细胞稳态等密切相关。线粒体膜由外膜和内膜组成。电压依赖性非离子通道是线粒体外膜上的一种调节阴离子的膜蛋白,受微管蛋白的调控,可调控线粒体的代谢和降低线粒体膜电位[16]。缺血缺氧时,可抑制线粒体膜通透性转换孔开放[17],再灌注期间,电子传递链重新激活产生大量活性氧,膜电位增加,诱发氧化应激反应,进而导致细胞铁死亡[18]。 2.1.5 内质网应激 内质网是维持细胞稳态的重要细胞器之一,主要参与脂质合成、Ca2+稳态、蛋白折叠等。当缺血、缺氧刺激时,会导致内质网蛋白折叠功能受损,引起内质网应激[19]。长时间持续的内质网应激使内质网腔过度氧化,导致H2O2泄漏到细胞质中。细胞内活性氧大量积累,会激活蛋白激酶R样内质网激酶,从而活化下游转录因子4-C/EBP同源蛋白信号通路,在还原型辅酶Ⅱ氧化酶介导下,产生氧化反应,损伤细胞,诱发铁死亡[20]。 2.1.6 其他途径 细胞中的色素P450氧化还原酶可与黄素单核苷酸和黄素腺嘌呤二核苷酸结合,直接从还原型辅酶Ⅱ获取电子供给P450酶,导致细胞内PUFAs发生过氧化,诱发铁死亡[21]。此外,肿瘤抑制因子p53在MIRI时表达上调,可抑制SLC7A11表达,降低细胞抗氧化能力,促进细胞铁死亡[22]。铁死亡的主要分子机制见图3。"
2.2 铁死亡相关信号通路 2.2.1 SLC7A11/GPX4信号通路 SLC7A11/GPX4是细胞内抗氧化体系的重要组成部分[23]。GPX4是一种谷胱甘肽依赖性酶,在还原型谷胱甘肽作用下,可清除细胞内有毒脂质过氧化物及活性氧,保护细胞。当谷胱甘肽缺乏时,可导致GPX4活性降低、膜脂过氧化、活性氧堆积,诱发铁死亡[24]。SLC7A11是System Xc-的主要亚基,下调System Xc-表达,可导致细胞内胱氨酸水平下降,进而导致谷胱甘肽耗竭,诱发氧化损伤及铁死亡。 2.2.2 Nrf2/HO-1信号通路 核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2 related factor 2,Nrf2)是一种亮氨酸拉链转录激活因子,可激活血红素加氧酶1 (heme oxygenase-1,HO-1)和铁蛋白重链1转录[25]。氧化应激时,Nrf2通过激活下游HO-1表达,从而促进谷胱甘肽、GPX4表达,发挥抗氧化作用[26]。此外,Nrf2激活时可上调铁蛋白重链1、膜铁转运蛋白1及SLC7A11,以促进Fe2+的排出或储存,从而抑制铁死亡。 2.2.3 二氢乳酸脱氢酶/辅酶Q10(CoQ10)信号通路 二氢乳酸脱氢酶是一种位于线粒体嵴的黄素依赖酶。COQ10在细胞内以氧化型COQ10和还原型COQ10H2两种形式存在[27]。二氢乳酸脱氢酶可将线粒体内膜中的氧化型COQ10还原成COQ10H2,以抑制线粒体内活性氧的产生并促进活性氧的清除[28]。 2.2.4 COX-2/PGE2信号通路 环氧合酶(cyclooxgenase,COX)又称为前列腺素合成酶,可作为一种限速酶催化花生四烯酸形成前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)[29]。PGE2是一种在炎症、细胞凋亡、增殖等多种生理病理过程中起重要作用的脂质活性物质,通过与EP1、EP2、EP3及EP4不同受体结合,产生不同的生理效应[30]。COX-2是一种铁死亡标志基因,其升高是铁死亡发生的标志[31],PGE2可通过降低Fe2+、脂质过氧化及谷胱甘肽氧化等,从而抑制铁死亡[32]。 此外,抑制铁死亡的相关信号通路还包括Janus激酶2/信号传导与转录激活子3信号通路[33]、单磷酸腺苷活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK)信号通路[34]、蛋白激酶R样内质网激酶/激活转录因子4/C/EBP同源蛋白信号通路等[35]。铁死亡相关信号通路,见图4。 2.3 铁死亡与MIRI 铁死亡是心肌细胞死亡的一种重要方式,是MIRI发生发展的关键。研究发现,在心肌缺血再灌注模型小鼠中,结扎左前降冠状动脉30 min后,小鼠心肌细胞可见大量的铁蛋白沿瘢痕区积累[36],给予铁螯合剂可减轻MIRI大鼠心肌损伤症状[37]。另有研究表明,长时间心肌缺血后,在冠状动脉血流附近发现较高浓度的铁[38]。此外,临床研究发现,在慢性冠心病和ST段抬高型心肌梗死患者中,再灌注前对患者应用铁螯合剂去铁胺,可显著减轻心肌氧化损伤,改善心肌功能[39]。由此可见,铁死亡与MIRI密切相关,通过合理干预铁死亡,可保护心肌组织,减轻再灌注损伤。 心肌缺血后,会产生大量的活性氧和自由基,诱发心肌细胞坏死和铁死亡。活性氧产生机制如下:①心肌"
缺血、缺氧时,内源性抗氧化系统酶活性降低,线粒体呼吸链复合物Ⅰ、Ⅲ减少,电子传递链受损,电子泄露,使活性氧大量堆积[40];②缺血、缺氧刺激时,内质网未折叠或错误折叠的蛋白质过度积累,破坏内质网Ca2+稳态,导致钙超载,引起活性氧急剧增加[41];③缺血时,产生的自由基作用于细胞膜上,生成白三烯、趋化因子等,吸引大量中性粒细胞聚集并激活,再灌注后,激活的中性粒细胞耗氧量显著增加,产生大量自由基,即氧爆发[42];④缺血刺激时,交感-肾上腺髓质系统被激活,释放大量儿茶酚胺,儿茶酚胺自身氧化,产生具有细胞毒性的氧自由基;⑤缺血、缺氧时,ATP代谢障碍,产生大量次黄嘌呤,再灌注后,次黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶的催化下,产生大量活性氧[43]。抑制活性氧产生,可减轻MIRI损伤,在MIRI大鼠模型中,抑制酰基辅酶A合成酶长链家族4表达,可增强抗氧化能力,进而抑制心肌细胞铁死亡[44]。 2.4 中药单体调控铁死亡抗MIRI研究进展 近年来,大量的细胞及动物实验研究发现,中药单体有效成分可通过调控铁死亡相关信号通路和靶点,减少铁沉积、抗氧化损伤、改善线粒体功能等抗MIRI,保护心肌细胞,主要包括黄酮类、多酚类、生物碱、皂苷类、多糖等。中药单体调控铁死亡抗心肌缺血再灌注损伤过程时间轴见图5。"
2.4.1 黄酮类化合物 葛根素(Puerarin)是葛根的主要活性成分之一,具有抗炎、调节免疫、抗氧化、清除自由基的作用[45]。DING等[46]研究发现,葛根素100 mg/kg预处理,可减轻缺血/再灌注小鼠心肌梗死面积,降低血清肌酸激酶同工酶、乳酸脱氢酶、髓过氧化物酶活性,结合体外H9C2细胞糖氧剥夺/复氧模型实验显示,葛根素可抑制H9C2细胞内活性氧、丙二醛和4-羟壬二酸酯产生,降低谷胱甘肽、ATP水平,上调GPX4表达,减少Fe2+沉积,抑制环加氧酶2表达,提示葛根素通过抑制铁死亡减轻心肌再灌注损伤。 黄芩苷(Baicalin)是从黄芩根部提取的一种黄酮类化合物,具有抗炎、抗氧化、调节免疫等作用[47]。FAN等[48]研究发现,给予心肌缺血/再灌注模型大鼠灌胃黄芩苷100,200 mg/kg,连续灌胃6 d,可减少心肌梗死面积及心肌病理损伤,改善ST段提高,其机制为降低心肌组织中Fe2+、活性氧、丙二醛含量,增加超氧化物歧化酶含量及GPX4表达,减少酰基辅酶A合成酶长链家族4、转铁蛋白受体1、核受体共激活因子4表达。 丹参素是从丹参中提取的一种黄酮类化合物,具有抗炎、抗氧化、改善循环等药理作用[49]。ZHANG等[50]研究发现,丹参素可增强谷胱甘肽过氧化物酶及超氧化物歧化酶活性,降低二价金属转运蛋白1、转铁蛋白及L型钙通道α1C亚基表达,从而减轻氧化应激损伤,减少铁积聚,抑制铁死亡。 牡荆素是从山楂、金莲花等植物中提取的一种黄酮类化合物,具有抗炎、清除自由基、改善循环等多种药理作用[51]。XUE等[52]研究发现,牡荆素可减轻MIRI大鼠心肌梗死面积,改善其心功能,减少线粒体损伤。同时,体外H9C2细胞缺氧/复氧研究证实,牡荆素可降低细胞内活性氧水平,提高线粒体活性及膜电位,增加线粒体融合蛋白2表达,减少动力相关蛋白1募集,从而改善线粒体功能,减少再灌注损伤。 2.4.2 多酚类化合物 白藜芦醇是虎杖、决明子的主要活性成分,具有抗炎、抗氧化、抗癌等作用[53]。LI等[54]的体外实验研究发现,白藜芦醇10 μmol/L可降低糖氧剥夺/复氧 H9C2细胞内Fe2+、丙二醛水平,增强超氧化物歧化酶活性,促进GPX4、铁蛋白重链1表达,抑制铁死亡,保护细胞。 白皮杉醇是从大黄中提取的一种多酚类化合物,具有抗炎、抗氧化、调节免疫、抗癌等多种药理作用[55]。赵天昊[56]研究发现,白皮杉醇可激活Nrf2通路,增强糖氧剥夺/复氧 AC16细胞活力,抑制过氧化产物及活性氧产生,减少细胞内Fe2+沉积,从而调控心肌细胞铁代谢,减轻缺血/再灌注损伤。 槲皮素是一种常见的黄酮类化合物,具有抗炎、抗氧化、抗自由基等作用[57]。宣学习等[58]研究发现,槲皮素25,50 mg/kg可减轻MIRI大鼠心肌梗死面积,减少心肌细胞凋亡,改善心肌组织病理损伤,减少心肌组织活性氧、丙二醛水平,下调磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶、磷酸化结节性脑硬化复合物表达,增加超氧化物歧化酶含量及磷酸化雷帕霉素靶蛋白表达,提示槲皮素通过抑制AMPK/TSC2/mTOR通路抗氧化应激,保护心肌细胞。 2.4.3 生物碱类 川芎嗪是从川芎根部提取的一种生物碱,具有清除自由基、抗炎、抗氧化、抗凋亡等作用[59]。QIAN等[60]研究发现,川芎嗪预处理缺血/再灌注小鼠,可减少小鼠心肌梗死面积及细胞凋亡率,减少活性氧生成,抑制脂质过氧化,降低心肌细胞Fe2+含量,减轻Ca2+超载,从而抑制铁死亡,保护心肌组织。 石蒜碱是从石蒜鳞茎中提取的一种生物碱,具有抗肿瘤、抗炎、抗病毒、抗心肌纤维化等生物活性[61]。研究发现,石蒜碱0.014,0.028 g/L预处理缺氧/复氧H9C2细胞,可增强H9C2心肌细胞活力及超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶活性,减少细胞凋亡,降低丙二醛、乳酸脱氢酶、活性氧产生,促进缺口受体1、Split多毛增强子1、发状分裂相关增强子5表达,从而减轻H9C2细胞损伤[62]。 2.4.4 皂苷类 黄芪甲苷Ⅳ是黄芪的主要活性成分之一,具有抗炎、抗氧化、调节免疫、改善心功能等作用[63]。JIANG等[64]研究发现,黄芪甲苷Ⅳ可减少缺血/再灌注大鼠心肌梗死面积,改善心功能,能通过激活Keap1/Nrf2/HO-1通路,减少糖氧剥夺/复氧 H9C2细胞内丙二醛、活性氧生成,降低Fe2+水平,从而抑制铁死亡、保护细胞。 红景天苷是红景天的主要活性成分,具有抗氧化、抗炎、改善心功能、调节免疫等多种作用[65]。王明燕等[66]研究发现,红景天苷可抑制p38丝裂原蛋白激酶通路,提高脂多糖诱导的H9C2心肌细胞活力,增加细胞内超氧化物歧化酶含量及细胞周期素D1表达,降低丙二醛含量,下调磷酸化-p38丝裂原蛋白激酶、半胱氨酸蛋白酶1表达,从而减轻氧化损伤。 2.4.5 萜类 二氢丹参酮Ⅰ是从丹参根部提取的一种亲脂性二萜类化合物,具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗凝等作用[67]。JIANG等[68]研究发现,二氢丹参酮Ⅰ预处理心肌缺血/再灌注大鼠可改善其心功能,减小梗死面积,激活抗氧化酶,促进活性氧清除,上调Nrf2表达,从而抗氧化应激,减轻心肌再灌注损伤。 黄柏酮是从白鲜皮中提取的一种柠檬苦素类三萜化合物,具有抗炎、抗氧化、调节血糖等作用[69]。范志能等[70]研究发现,黄柏酮6,1.5 mg/kg可激活Nrf2通路,减轻MIRI大鼠心肌损伤,降低心肌组织中Fe2+、活性氧含量,上调GPX4、溶质载体家族7成员11表达,从而抑制心肌细胞铁死亡。 2.4.6 醌类 芦荟苷是芦荟的主要活性成分之一,具有抗氧化、抗菌、降血糖、抗癌等作用[71]。王哲[72]研究发现,芦荟苷50 μmol/L可增加心肌缺氧复氧损伤模型细胞活力及存活率,其机制为增加超氧化物歧化酶活性,减少活性氧、丙二醛生成,上调Nrf2、HO-1表达,此外,给予si-Nrf2后,可部分逆转芦荟苷的保护作用,证实了芦荟苷通过介导Nrf2/HO-1通路发挥抗氧化应激和抗铁死亡的作用。 2.4.7 多糖类 天麻多糖是天麻的主要活性成分,具有抗氧化、调节免疫、保护心肌等作用[73]。CHEN等[74]研究发现,天麻多糖500 μg/mL预处理,可激活Nrf2/HO-1通路,上调细胞内GPX4表达,降低活性氧、丙二醛及Fe2+含量,从而抑制铁死亡,减轻再灌注损伤。 海藻多糖(seaweed polysaccharide)是海藻的主要活性成分,具有抗氧化、抗病毒、调节免疫等药理活性[75]。张联标等[76]的体外研究发现,海藻多糖呈剂量依赖性抑制Nrf2/GPX4/HO-1通路,减少H2O2诱导的H9C2心肌细胞损伤及凋亡,提高细胞内谷胱甘肽水平,促进GPX4表达,降低Fe2+、活性氧、丙二醛、4-羟壬二酸酯水平,抑制铁死亡,保护H9C2细胞。 由上可知,黄酮类、多酚类、皂苷类等中药单体有效成分,可通过调控铁死亡相关信号通路及蛋白表达,减轻铁过载、减少活性氧生成、调节脂质过氧化,减少心肌梗死面积,改善心功能,保护心肌细胞。上述中药单体有效成分及调控机制见表1。"
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