2.1   急性心肌梗死概述   急性心肌梗死归因于冠状动脉血栓形成或其他原因造成心肌供血中断，继而引起心肌细胞缺血以及坏死的严重疾病[12-13]。急性心肌梗死的关键病因在于冠状动脉粥样硬化斑块破裂，造成局部血流抑制，常伴随胸痛、呼吸急促、乏力等临床表现[14]。"

急性心肌梗死的病理进程主要包括心肌细胞缺血坏死、炎症反应以及后期阶段的心脏重构，最终结果可能出现心力衰竭、心律失常等并发症[15]。急性心肌梗死前期的治疗通常包括溶栓、抗血小板治疗以及冠脉介入手术等，目的在于恢复血流、缓解心肌损伤同时预防心脏功能衰竭[16-17]。 2.2   miRNA在急性心肌梗死病理表现中的作用    2.2.1   miRNA的生物学功能以及作用机制   miRNA是一类长度为18-24个核苷酸的RNA小分子，通过与靶基因的3′非翻译区结合，抑制靶基因的翻译或促进靶基因的降解，表现出基因表达调控机制[5]。miRNA参与多种生理、病理进程如细胞增殖、分化、凋亡、免疫、代谢以及肿瘤的发生等[18]。研究发现，miRNA在急性心肌梗死中参与了心脏细胞功能调控、心脏重构进程[19-20]。 miRNA通过调控心肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞以及免疫细胞，能够在急性心肌梗死后的修复进程中展现出重要作用[21]。此外，miRNA通过调控关键的信号通路(如转化生长因子β、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B、丝裂原活化蛋白激酶、Notch等)调控心脏重构进程[7，22-23]。因此，miRNA可作为潜在的治疗靶标，有望改善心脏功能、抑制不良重构。 2.2.2   miRNA在急性心肌梗死后心脏重构中的作用   急性心肌梗死发生后，心脏发生许多组织病理学改变，主要包括心肌细胞死亡、心脏组织纤维化、血管生成失衡及心脏肥大。miRNA在急性心肌梗死发生后心脏重构中的作用见图3。 (1)心肌细胞凋亡以及增殖：心肌细胞凋亡是急性心肌梗死后心脏重构的核心进程之一。miRNA通过调控凋亡相关基因的表达来影响心肌细胞的存活以及死亡[24]。例如，miR-1以及miR-133a通过靶向Bcl-2家族蛋白，调控心肌细胞的凋亡进程[25]。miR-21通过靶向磷酸酶和张力蛋白同源物/蛋白激酶 B信号通路促进心肌细胞的存活以及增殖[26]。此外，部分miRNA (如miR-210)通过促进血管生成以及减少缺血区域细胞凋亡，促进心脏修复[27]。 (2)心脏纤维化以及细胞外基质沉积：心脏纤维化是急性心肌梗死发展为心脏重构的重要进程，是心肌成纤维细胞异常激活以及细胞外基质异常沉积造成的。miRNA通过调节转化生长因子β1信号通路在此过程中发挥了重要作用[28-31]。例如miR-1192通过抑制转化生长因子β1水平以及抑制心肌细胞凋亡从而减轻心肌纤维化[8，32]。 (3)血管生成：血管生成是急性心肌梗死后心脏修复的重要进程，通过输送氧气以及营养供应，加强心肌再生[33-34]。miR-126[35]、miR-15a[11]、miR-146a等miRNA通过靶向血管生成相关因子，调控血管新生[12]。miR-126通过磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B通路促进内皮细胞增殖、构建血管网络[10，36]。 此外，运动通过调控miRNA表达，促进血管生成，改善心脏功能[36]。 (4)钙离子稳态：钙离子在心肌细胞的兴奋-收缩偶联中展现出核心作用，有助于保持细胞"

的正常功能[37]。急性心肌梗死发生后，钙离子稳态破坏，导致钙超载及心肌细胞电生理异常[38]。miRNA在调控钙稳态中展现出重要作用，特别是在调控钠钙交换体以及肌浆网钙ATP酶等关键蛋白的表达方面[39]。例如，miR-214-3p通过调控钠钙交换体以及内质网钙ATP酶2a的表达，恢复钙离子稳态，缓解了钙超载带来的心脏损伤[40]。 (5)心脏肥大：心脏肥大是急性心肌梗死后心脏适应性重构的一部分，主要表现为心肌细胞增大以及心脏负荷的适应性提升[40-41]。miR-222通过靶向同源域相互作用蛋白激酶2等基因来抑制细胞凋亡并加强心肌修复，继而加强适应性肥大变化[42]。此外，miR-1以及miR-133等miRNA通过调控多种信号通路(如磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B、丝裂原活化蛋白激酶等)影响心脏的肥大反应[6，43]。 miR-142-3p通过白细胞介素6激活丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶信号通路，在心脏肥大调控中展现出重要作用[44]。 2.2.3   细胞线粒体自噬在心脏重构中的作用   急性心肌梗死后，心脏重构进程通常伴随心肌细胞死亡、细胞外基质的异常聚集以及细胞功能的改变[45]。研究显示，急性心肌梗死后心肌细胞氧化应激水平显著升高，线粒体受损会加剧活性氧生成，导致蛋白质变性、脂质过氧化和DNA损伤[46]。 线粒体自噬作为细胞自噬的关键形式之一，主要作用是去除受损线粒体、保持线粒体质量和细胞能量代谢的稳定[47-49]。研究显示，提高线粒体自噬能够减缓氧化应激水平，继而改善心脏功能[50]。miR-27a和miR-27b能够通过直接结合PTEN诱导的假定激酶1信使RNA的3′非翻译区，抑制其翻译能力，继而降低PTEN诱导的假定激酶1的表达[51]。 miR-34a-5p能够直接结合PTEN诱导的假定激酶1信使RNA的3′非翻译区和编码区，进而抑制PTEN诱导的假定激酶1的表达，影响PTEN诱导的假定激酶1/Parkin驱动的线粒体自噬进程[52]。miR-29家族主要通过抑制Parkin的转位来间接调控PTEN诱导的假定激酶1/Parkin驱动的线粒体自噬途径[53]，在心脏重构中发挥重要作用。 2.2.4   炎症反应与心脏重构的关系   心肌损伤后，局部和全身免疫反应被激活，释放促炎因子如肿瘤坏死因子α和白细胞介素6等[54]，这些促炎因子通过激活核因子κB和丝裂原活化蛋白激酶信号通路，促进心脏成纤维细胞增生及纤维化[55]。慢性炎症反应对心脏持续损伤和功能恶化发挥着推动作用[56]。因此，针对炎症反应的干预方法可能成为改善急性心肌梗死后心脏重构的潜在治疗策略。 研究显示，miR-21、miR-146a在心脏重构、纤维化、炎症和肥大等进程中发挥重要作用[57-58]。 miR-21通过靶向磷酸酶和张力蛋白同源物/磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信号通路抑制炎症反应，从而减缓心脏重构[58-59]。 2.2.5   能量代谢与心脏重构的关系   能量代谢失衡是急性心肌梗死后心脏重构的一个重要因素。心脏是高能量消耗的器官，正常的能量代谢对于保持心脏功能至关重要。在急性心肌梗死发生后，由于供氧不足，心肌细胞的能量代谢受到影响，造成ATP合成降低，细胞功能受损，最终促进心脏重构的发生[60-62]。因此，维持正常的心脏能量代谢对于防止急性心肌梗死后心脏重构至关重要。研究者正在探索通过提升心脏能量代谢来预防或治疗急性心肌梗死后心脏重构的策略。 miR-29和miR-133等miRNA通过调控与能量代谢相关的基因，提升心肌细胞的代谢功能，减缓心脏重构进程[63-64]。AKKAYA等[65]研究了运动对CD4+ T细胞线粒体生物合成和活性氧产生的影响，为运动对细胞代谢的调节机制提供了见解。此外，研究还发现有氧运动能够显著提高心脏能量代谢水平，促进ATP合成，改善心脏功能[66]。 2.3   运动调控miRNA改善急性心肌梗死的病理机制    2.3.1   运动调控miRNA改善急性心肌梗死相关心脏纤维化的机制   急性心肌梗死引起的持续性心肌缺血能够造成心肌细胞凋亡以及病理性心脏重构，核心病理表现为心肌成纤维细胞异常增殖及细胞外基质过度沉积[9，67]，通常伴随心肌收缩能力降低以及心室顺应性损伤，作用机制与转化生长因子β1信号通路的异常激活紧密关联[68]。研究发现，转化生长因子β1通过糖原合成酶激酶3β/β-Catenin/转化生长因子β1信号级联反应有效增强心肌纤维化进程[69]。然而，该通路的上游调控机制以及与其他信号网络的互动作用仍未完全清楚，特别是miRNA在此进程中的自适应调控特性有待进一步解析。 研究证实，适当的运动能够通过多方面调控miRNA表达来改善急性心肌梗死发生后心脏纤维化[70]。运动能够显著上调miR-17-5p、miR-125b-5p表达水平，miR-125b-5p不仅能够抑制白细胞活化，还能够通过正向调控机制抑制白细胞迁移，继而显著改善心肌纤维化相关的炎症微环境[71]，这说明运动可能通过miRNA驱动的免疫调控机制影响纤维化进程。然而，miRNA在心肌细胞以及免疫细胞间的特定传递机制与时空表达特性尚需要确定。 在纤维化直接调控方面，运动促进miR-1192表达上调具有双向保护作用，一方面通过抑制心肌细胞凋亡保持组织结构完整性，另一方面通过靶向降低转化生长因子β1蛋白表达水平抑制促纤维化信号传递[72]。研究显示，为期8周的系统性运动能够同期上调miR-29a 以及miR-101a 的表达，通过抑制转化生长因子β1/Smad2/3信号轴及下游胶原合成关键基因表达，显著抑制心肌胶原沉积[51]。此外，研究发现，游泳训练能够显著提升miR-29家族(miR-29a/b/c)的表达，miR-29表达水平与心肌组织胶原含量呈负相关[52]，这说明miR-29可能是运动的重要作用分子。然而，各类的运动模式对miRNA表达谱的差异性影响及剂量关系尚有待进一步研究。 综上，运动通过调控miR-125b-5p/miR-1192/ miR-29a-101a形成多通路的心肌纤维化调控策略，但尚存在以下局限性：①miRNA调控网络的时间和空间动态改变规律不清楚；②运动强度和miRNA表达剂量关系有待挖掘；③miRNA参与驱动的纤维化和心肌能量代谢的相互作用机制有待研究。因此，下一步文献将重点聚焦在：①建立miRNA-转化生长因子 β信号轴自适应性调控模型；②发现结合miRNA表达谱的运动处方个体化方案定制；③探索运动联合抗纤维化药物治疗的前景。 运动调控miRNA改善急性心肌梗死相关心脏纤维化的相关文献见表1[71-74]。 2.3.2   运动调控miRNA改善急性心肌梗死相关血管生成的机制   急性心肌梗死的核心病理表现是冠状动脉微循环系统的结构性破坏[75]。依据此，心肌组织的修复进程取决于有效激活血管生成反应[34]。血管内皮生长因子/磷脂酰肌醇3-激酶/内皮型一氧化氮合酶信号通路是调控急性心肌梗死后血管生成的关键节点[76]。当前研究已发现miR-15a、miR-126以及miR-146a通过靶向调控上述通路继而参与血管生成网络的动态平衡。 抗阻训练协同有氧运动能够有效加强急性心肌梗死后的心肌血管新生，表现为微血管密度提升以及心功能改善[76]。运动通过上调血管内皮生长因子/磷脂酰肌醇3-激酶/内皮型一氧化氮合酶通路的活性，抑制血管生成负调控因子miR-15a以及凋亡驱动因子miR-146a的表达，能够展现出加强血管生成的作用[76]。研究发现，运动以及维生素D3的协同使用通过抑制miR-15a以及miR-146a的表达，激活血管内皮生长因子/磷脂酰肌醇3-激酶/内皮型一氧化氮合酶通路来促进血管生成[54]。 miR-126在血管生成调控中展现出双向功能特性，一方面通过抑制血管内皮生长因子通路负调控因子Sprouty相关EVH1结构域包含蛋白1以及磷脂酰肌醇3-激酶调节亚基2促进内皮细胞增殖[77]，另一方面通过激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B通路调控血管网络形成[78]。此类双效调控机制使得miR-126变成急性心肌梗死发生后血管再生的重要调控枢纽。运动通过细胞外信号调节激酶/p38丝裂原活化蛋白激酶信号通路显著上调miR-126的表达，继而抑制靶蛋白Sprouty相关EVH1结构域包含蛋白1的功能，最终促进血管新生[79]。此外，三氟甲氧基苯基-3-(1-丙酰哌啶-4-基)脲是环氧二十碳三烯酸的强效抑制剂，能够通过增加运动驱动的环氧二十碳三烯酸累计进一步提升miR-126的表达水平[68]。GUI等[80]研究证实，三氟甲氧基苯基-3-(1-丙酰哌啶-4-基)脲联合运动干预通过细胞外信号调节激酶/p38通路调控 miR-126/Sprouty相关EVH1结构域包含蛋白1轴，形成“运动-三氟甲氧基苯基-3-(1-丙酰哌啶-4-基)脲-miR-126”的级联放大作用。 总之，运动靶向调控多种miRNA分子以及下游信号途径形成多维度血管生成调控网。然而，当前的研究还存在2个问题：其一是各类miRNA分子间的相互协同或拮抗作用；其二是运动的长期作用及其对心肌重构的影响还需要大样本队列研究验证。未来，有关运动的研究还需围绕：①miRNA分子调控相互作用网络的动态；②运动剂量及相关miRNA表达的剂量作用；③联合干预方案的临床转化应用前景，从而探索出明确解决此类重要科学问题，为制定精确化急性心肌梗死患者的运动康复干预策略提供依据。运动调控miRNA改善急性心肌梗死相关血管生成的相关文献见表2[76，79-80]。 2.3.3   运动调控miRNA改善急性心肌梗死相关钙离子调控的机制   钙离子是心肌细胞兴奋-收缩耦合的核心调控因子，钙离子稳态保持取决于钠离子跨膜转运、肌浆网钙库动态平衡以及兰尼碱受体以及心肌钠钙交换体的联合作 用[81]。急性心肌梗死引起的氧化应激以及能量"

代谢失衡能够显著降低钙离子瞬变振幅以及胞浆游离钙浓度，造成钠钙交换体活性损伤及钙超载现象[81-83]。在此病理进程中，肌浆/内质网钙ATP酶2通过驱动钙离子转运回肌浆网，成为保持钙稳态的核心调控节点[83]。 研究显示，高强度间歇训练能够通过上调miR-214-3p的表达和抑制miR-497-5p及miR-31a-5p的异常增加而双向调控钠钙交换体/内质网钙ATP酶2a轴来逆转急性心肌梗死发作后Ca2+调控异常[82]。其中miR-214-3p通过靶向调控钠钙交换体和内质网钙ATP酶2a的表达在重整Ca2+稳态进程中发挥重要作用；miR-31a-5p下调亦可有效降低内质网钙ATP酶2a异常所致的心律失常发生率[82]。高强度间歇训练的调控效果呈现剂量效应，说明运动强度可能会通过动态调控miRNA表达谱来提高治疗效果。 MELO等[84]的研究进一步发现了运动的分子机制：跑台间歇训练通过恢复miR-214基础水平，显著下调内质网钙ATP酶2蛋白表达，同时促进miR-1驱动的钠钙交换体上调，最终结果是改善梗死心脏的钙离子稳态及左心室顺应性。该研究与β受体阻滞剂治疗的钙调控作用具备相似性，均表现为内质网钙ATP酶2a表达降低，然而，运动未引起miR-133a的显著改变[85]，这说明运动可能通过非β受体依赖途径实现钙稳态调控，详细分子机制尚有待进一步研究。 综上，运动通过调节miR-1/miR-214-3p/miR-31a-5p/miR-497-5p网络重塑钠钙交换体/内质网钙ATP酶2a信号轴形成多重钙稳态调控系统。然而，目前此类研究的空白点在于：①miRNA调控网络存在时空动态性改变规律；②运动强度和miRNA表达的剂量-作用关联需要明确；③miRNA驱动钙调控和心肌纤维化的相互作用机制。进一步的研究应该聚焦在于：①建立miRNA-Ca2+调控网络的数学模型；②寻找依据miRNA表达谱的运动处方的个体化方案定制；③探讨运动联合钙通道阻滞剂的联合治疗潜能。解决好此类核心问题为急性心肌梗死后心脏康复提供新的分子靶点和理论依据。运动调控miRNA改善急性心肌梗死相关钙离子调控的相关文献见表3[82，84-85]。 2.3.4   运动调控miRNA改善急性心肌梗死相关心脏肥大的机制   心脏重构是急性心肌梗死后的适应性病理进程，核心特性是心肌细胞肥大以及间质纤维化的动态平衡，运动能够在该进程中发挥作用[86]。研究发现，miRNA通过响应运动调控心肌细胞增殖以及分化，驱动生理性心脏肥大改变，成为改善急性心肌梗死后心功能的重要治疗靶标[87]。miR-222通过靶向调控多条肥大相关信号通路，在保持心肌细胞活力以及提升心脏功能中展现出核心作用。 miR-222的双向调控机制表现为：一方面，通过抑制心肌细胞生长转录因子同源盒包含基因1通路抑制病理性肥大进程[43]，另一方面，通过调控同源域相互作用蛋白激酶通路抑制细胞凋亡，继而加强适应性重构。 miR-222是当前已知极少数能同时响应运动并直接调控心脏肥大的miRNA，miR-222表达水平与运动强度呈显著正相关[88]。ZHOU等[89]通过基因敲除模型研究表明，抑制同源域相互作用蛋白激酶 2可显著缩小梗死面积并改善心功能，而抑制miR-222则会加重心功能障碍。机制研究发现，运动通过上调miR-222水平，抑制靶标基因同源域相互作用蛋白激酶2表达，继而减少细胞凋亡并加强心肌修复[90]。研究进一步证实，急性心肌梗死患者血清miR-222水平显著降低，这说明miR-222兼具生物标志物以及治疗靶标的双向作用[91]。 研究显示，游泳以及自主跑台训练能够通过上调miR-222表达来抑制靶标基因同源域相互作用蛋白激酶1、同源域相互作用蛋白激酶2以及同源盒包含基因1的转录，继而驱动心脏的生理性肥大[90]。此类适应性改变主要表现为肌球蛋白重链α/β比例上升以及病理性肥大标志物(如心房钠尿肽和B型脑钠肽)的信使RNA表达显著下调[90]，说明miR-222在运动适应性调控中起到不可或缺的作用。VUJIC等[92]研究发现，8周自主跑台训练能够显著抑制同源域相互作用蛋白激酶1的表达，同时促进心肌细胞增殖，然而在miR-222抑制组，运动驱动的心肌生成作用被彻底遏制，这说明miR-222不仅调控肥大反应，还介入心肌细胞再生进程。 综上所述，运动通过miR-222/同源域相互作用蛋白激酶/同源盒包含基因1轴，构建多维心肌重构调控轴，然而目前的研究还是存在以下局限：①miR-222与其他肥大相关miRNA的联合作用机制尚不明确；②运动的剂量-效应关系缺乏临床验证；③miR-222 在心肌细胞代谢重编程方面的作用机制尚有待研究。未来研究应聚焦于：①构建miR-222调控网络的分子互作图谱；②开发基于miR-222表达的运动处方的个体化定制；③阐明miR-222激动剂及运动联合干预的协同作用。解决此类关键问题将有望为急性心肌梗死后心脏重构的精准治疗提供新的理论依据。运动调控miRNA改善急性心肌梗死相关心脏肥大的相关文献见表4[86，89，90，92]。 2.3.5   运动干预与miRNA在心脏重构中的协同作用   在急性心肌梗死后心脏重构进程中，运动通过调节miRNA的表达，显著影响多个病理机制，包括心脏纤维化、血管生成、钙稳态和心脏肥大。综合目前的研究表明，运动可通过多通路、多靶点的协同作用，改善心脏重构的治疗效果。"

研究显示，运动通过调节miRNA(如miR-29、 miR-125b-5p和miR-1192等)有效抑制纤维化过程。miR-29家族在降低胶原沉积方面发挥重要作用[76]。此外，运动通过提高miR-125b-5p的表达抑制白细胞活化和迁移，继而缓解炎症反应，这对改善纤维化微环境具有积极作用[75]。 miRNA通过免疫调节和直接靶向转化生长因子β1通路的双重作用，使得运动成为治疗急性心肌梗死后心脏纤维化的重要策略[73]。血管生成是心脏重构中的另一个重要过程，运动能够通过调节miRNA(如miR-126、miR-15a、miR-146a等)促进血管新生。miR-126通过靶向血管内皮生长因子/磷脂酰肌醇3-激酶通路促进内皮细胞增殖，并通过磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B通路促进血管网络形成[75]。此外，运动通过抑制miR-15a和miR-146a等负调控因子的表达，促进血管生成[76]。运动通过调节多种miRNA及其下游信号通路的协同作用，恢复急性心肌梗死后心脏的血供，从而促进心肌修复[77]。在急性心肌梗死引起的心脏重构过程中，钙稳态失衡会造成心肌细胞的电生理异常和心律失常。研究显示，运动通过调节miRNA(如miR-214-3p和miR-31a-5p)恢复心脏细胞内的钙稳态，特别是miR-214-3p通过调控钠钙交换体和肌浆网钙ATP酶的表达，缓解钙超载，提高心脏收缩功能[81-82]。心脏肥大是心脏重构的适应性反应，过度肥大可能造成心力衰竭。运动通过调节miRNA(如miR-222)在控制心脏肥大方面发挥重要作用。miR-222通过靶向多个信号通路(如同源域相互作用蛋白激酶 2和同源盒包含基因 1通路)抑制病理性肥大的发生[86]。运动通过上调miR-222的表达，抑制心肌细胞凋亡，促进心脏修复[87-88]。 综上所述，运动干预通过多种机制调节miRNA发挥对急性心肌梗死后心脏重构的多重调控作用。此外，运动干预通过多个信号通路的协同作用，展现出多维度的治疗潜力，见图4。然而，关于运动干预与miRNA之间的剂量效应、时空性改变以及长期效果等问题仍需进一步研究。因此，未来的研究应聚焦于运动干预与miRNA表达谱的个体化定制，结合更精确的运动方案，提供更加个性化的治疗策略。"