2.1 衰老对骨骼肌质量、功能的影响 骨骼肌的少肌症表现是逐步出现的，首先是健康的肌纤维出现纤维化及被脂肪填充、氧化受损加剧、还原能力削弱、神经肌肉接头功能阻止、肌肉类型发生转变，快/慢肌纤维比例降低，但二者绝对质量均下降。这个过程随衰老而逐步加速，50岁时是该过程骤然加速的拐点，这个时期开始，每年肌肉下降总量2%，80岁时，骨骼肌质量只有青壮年巅峰时期的30%。这个过程既发生于肌纤维本身，也发生于控制肌纤维的神经[3]。有数据统计，在中国，65岁以上老年人每年跌倒并造成严重损伤(脑震荡、骨折)达到4 000万人次，其中很多案例直接与老年少肌症所致下肢力量不足相关[4-5]。衰老诱发肌肉率降低是个整体规律，但肌肉率降低到多少才是少肌症？少肌症定义存在争议，但目前基本统一，一般认为，肌肉率低于18-39岁群体2个标准差及正常步行速度小于0.8 m/s时，可以判断为少肌症[6]。 2.2 少肌症的分子机制 少肌症的机制研究目前很多，但机制并不明晰。毋庸置疑，少肌症的分子机制是多方面的[7]，包括内分泌失调、自噬异常、凋亡加强、卫星细胞功能失调、生长素和睾酮激素降低、线粒体功能紊乱、运动神经元退化、氧化应激等、慢性炎症、异常脂肪积累、神经退化、去血管分布等方面。 线粒体功能失调与一系列疾病相关，如孤独症、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森症、阿尔茨海默症、卢伽雷氏病、慢性疲劳和少肌症等[8]。线粒体在少肌症中的作用已经被注意到，以往报道显示，衰老肌肉的线粒体功能障碍引起能量缺乏、活性氧和脂类上升，继而引起肌肉发育不良和损伤，抑制活性氧是延缓少肌症的手段之一[5]。 Javadov等[9]的大鼠研究报道，合成抗氧化剂xjb能够恢复衰老肌肉的线粒体功能(复合体Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ活性上升)，改善肌肉收缩，Leduc-Gaudet小鼠研究显示，衰老肌膜下线粒体大且少，肌原纤维间线粒体长且多分支，线粒体融合标志Mfn2/Drp1升高，提示线粒体融合增强或分裂降低[10]。Das等[11]报道，胰岛素样生长因子1以Akt依赖式诱导ATP柠檬酸裂合酶(ACL)激活，继而提高线粒体复合体活性，及氧耗和细胞ATP上升，ACL敲除的肌管不仅降低了复合体Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ活性，还阻止了胰岛素样生长因子1诱导氧耗的上升。 Cheema等[12]报道，衰老大鼠股四头肌和股直肌的肌肉质量和肌纤维数量下降，而肌纤维萎缩和坏死增加、线粒体DNA序列缺失和电子呼吸链异常，该研究用免疫组化方式确认细胞死亡通路参与了少肌症，电子呼吸链异常、凋亡、肌纤维萎缩和坏死，研究支持线粒体失调是衰老肌纤维细胞死亡激活的主要原因的观点。 一项研究调查了16个青年人和老年人的衰老和氧化应激的标志物。该研究通过Oxyblot调查了股外侧肌的肌原纤维、细胞质、线粒体中羰基含量，也检测了细胞保护性蛋白热休克蛋白、晶状体蛋白的表达。结果表明，老年人线粒体羰基含量升高，但肌原纤维和细胞质羰基含量，青年与老年人无差异[13]。一项大鼠研究表明，萎缩肌的抗氧化剂锰超氧化物歧化酶活性减少10.1%，而锌超氧化物歧化酶的活性增加71.2%，过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶、抗氧化物酶都明显减少，尤其是过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶减少达到50%以上；另外，非酶促抗氧化清除能力(ASC)也明显减少， 脂质过氧化水平与对照组相比增加21.6%[14]。 卫星细胞是肌肉发生研究的重点内容，也自然是少肌症研究的重要内容。狭义的肌肉发生是指在胚胎发育过程中，体节细胞经过一系列增殖、迁移、分化，最终形成肌肉组织的过程，广义的肌肉发生还包括了成体肌肉干细胞分化形成成体肌纤维、成肌因子调控下特异性基因转录、纤维类型转换等使肌纤维蛋白量增加、性质改变过程[15]。已经证实，在接近毛细血管、肌细胞核和运动终板地方，卫星细胞的密度增加。与糖酵解型肌纤维相比，氧化型肌纤维所含的毛细血管和运动神经元密度高，因此卫星细胞数目也高五六倍[15]。一般认为，衰老引起的氧化应激是卫星细胞功能被抑制的重要原因。对于卫星细胞激活及少肌症而言，营养干预是可供选择的策略。一项动物研究对3种营养物质对少肌症和卫星细胞功能做了调查，发现白藜芦醇、绿茶儿茶素和β-羟基-β-甲基丁均能通过改善卫星细胞激活能力缓解少肌症，但是这些研究没有经过严格的人体试验，这些营养品对人体的长期作用还需要谨慎的看待[16]。肌肉肥大伴随卫星细胞激活的例子很多，但是需要注意，很多研究提出“肌肉肥大可以在缺乏卫星细胞激活情况下进行，卫星细胞参与不是肌肉的肥大的必要条件”。 一项动物研究对于少肌症相关基因做了调查，该研究调查了3，15，27，29月龄的C57BL/6J小鼠发现，15-24个月期间小鼠肌肉量率开始下降，24个月肌肉率的下降骤增，一些与肌肉萎缩的基因高表达，包括Chnrg、Chrnd、Ncam1、Runx1、Gadd45a和Murf1，而胰岛素样生长因子1、Akt、核糖体蛋白S6水平降低[17]。糖尿病、肥胖、热量限制对少肌症有不少报道。近来，Yanai[18]报道，肥胖和糖尿病诱导少肌症，热量限制对于少肌症作用不明确。该研究结果显示，摄入和运动是刺激肌肉蛋白和成有效手段，1.0-1.2 g/(kg•d)是阻止少肌症的理想蛋白摄入标准。胰岛素具有强大的蛋白合成作用，因此少肌症机制必然要关注胰岛素的作用。1周静脉注射胰岛素（与餐后水平相当）能够刺激年轻人肌肉生长而老年人确没有改变，而胰岛素增加1倍时，老年人肌肉也明显增加[8]，但是Wilkes等[19]调查发现，与青年人相比，老年人胰岛素对于肌肉蛋白降解的作用在降低，并且这与Akt/mTor活性降低有关。研究表明，这些老年受试者都有很好的葡萄糖耐受性，表明这并非是胰岛素抵抗所致，与糖的控制无关。 韩国一项报道显示，少肌症与个体心血管风险有联系。该研究调查通过对近万名50岁以上少肌症患者病历进行分析，发现男性的中风概率与少肌症高度正相关，而女性没有这个问题，与女性少肌症患者相比，男性患者只是血清总胆固醇较高、体内维生素D含量较低，但这不足以解释男女在这项调查中呈现的差异[6]。少肌症能够加剧糖尿病，相对的，也有报道显示，糖尿病能够加剧少肌症，但近来一项人体研究否认了这个结论。该研究对16例老年糖尿病患者、16例年轻的糖尿病患者、16例老年非糖尿病患者、18例年轻的非糖尿病患者进行调查，采用等速腿部屈伸的测试，研究发现，老年组腿部肌肉力量高于青年组，但糖尿病组和非糖尿病组肌肉质量相近[20]。这表明，单纯的糖尿病不能加少肌症。 2.3 少肌症与失用肌萎缩 肌肉的长期不活动或者失重等多数情况都会引起肌肉的失用性萎缩，老年少肌症与失用性肌肉萎缩两者关系密切，从机制来说，尚不能很好区分衰老本身和失用两者作用的区别。但是，衰老过程伴随的肌肉质量的降低必然有失用的影响存在，失用肌萎缩的机制研究对于少肌症有很大帮助，因为二者有很多共性问题。 神经营养障碍、氧化应激被认为是失用肌萎缩的重要诱因，神经营养障碍学说认为，正常情况下运动神经对其所支配的骨骼肌具有“营养作用”，其末梢经常释放某些物质，持续地调整被支配的肌肉组织的内在代谢活动，影响其持久性的结构、生化和生理的变化，因此当肌肉失去其运动神经的营养性作用时将逐渐发生萎缩。神经营养学说认为神经的营养性作用与神经冲动无关。氧化应激学说认为，体内产生的分子氧和自由基可使膜内不饱和脂肪酸大量氧化，形成过氧化脂质，从而破坏膜系统的正常功能，导致线粒体肿胀，溶酶体膜通透性增强等。线粒体功能减退使氧化磷酸化障碍，能量产生不足，因而蛋白质合成降低; 溶酶体膜破坏释放各种水解酶，可使蛋白质分解加强，二者共同作用使肌肉蛋白质净含量减少，于是肌肉发生萎缩[21]。 一项研究对转化生长因子β/myostatin信号通路在失重性肌肉萎缩中的作用及其机制进行调查。该研究以野生型C57BL6小鼠为研究对象，用尾悬吊方法诱导小鼠失重性肌肉萎缩的形成，采用PCR实验方法，动态检测了小鼠尾悬吊0，5，10，20 d后理化指标进行调查，研究揭示TGF-β/myostatin参与了失用性肌肉萎缩的形成[22]。有研究调查了失用性肌肉萎缩大鼠Na+-K+-ATP酶活性，探讨电针足三里穴对大鼠腓肠肌失用性肌肉萎缩Na+-K+-ATP酶活性的影响，结果显示，电针足三里穴可能延缓大鼠腓肠肌失用性肌肉萎缩，促进因失用致萎的肌肉恢复，同时对Na+-K+-ATP酶活性具有保护作用[23]。 2.4 少肌症的防治 肌肉萎缩通过蛋白分解拮抗剂和促进蛋白合成类固醇已经多有报道，不再赘述。目前，营养和运动也是少肌症防治的主要手段[24-26]。有报道显示，营养和运动老年人的肌肉流失与低蛋白膳食有关。老年人蛋白合下降，即使蛋白摄入不减少也会呈现肌肉量降低的趋势，因此低蛋白摄入的饮食习惯对老年人无异于雪上加霜。Murton[3]近来报道，补充蛋白质能够有效缓解衰老诱发蛋白合成降低。提高亮氨酸、β-羟基-β-甲基丁酸盐、维生素D摄入量也是改善少肌症的有效办法[18]。Rondanelli等[27]报道，每周吃5次肉113 g(220卡、30 g蛋白质)能够缓解少肌症、保证老年人的膳食营养的平衡，该研究推荐老年人进食每周两三次白肉、2次红瘦肉。 运动训练对于治疗少肌症有较好疗效。陈敏[28]对有氧健身运动对中老年人身体部分功能指标的影响对兰州市参加锻炼两年以上的中老年人的心肺功能、身体成分、脂质代谢的各项指标进行测试，结果证明运动增强体质，提高机能状况和健康水平，对预防心血管疾病和老年肌肉萎缩、骨质疏松有积极意义。程秀军[29]对89例老年下肢骨折患者实施科学地指导患者循序渐进地功能锻炼，结果显示训练可以对骨折端产生机械性刺激，促进骨痂生长，加速骨折的愈合，增强机体抵抗力并可消除肿胀，防止肌肉萎缩及关节僵硬、强直、韧带挛缩，预防和减少各类并发症，促进恢复肢体功能。薄海[30]报道，运动促衰老骨骼肌卫星细胞成肌分化的线粒体重构，该研究显示运动促进衰老卫星细胞成肌分化中线粒体适应性重构，包括线粒体嵴重构趋向于成熟、线粒体空间结构趋向于融合、线粒体生物合成增加。从而提高线粒体能量代谢水平，成肌分化进程中线粒体ROS持续性增加。 有报道，LARGE蛋白可以克服某些类型的肌肉萎缩。研究人员利用肌肉萎缩的小鼠模型进行研究，发现让一种将糖分子附于肌肉结构必要蛋白质上的蛋白酶基因表达，将可以恢复这些小鼠正常的肌肉作用。人类的LARGE蛋白质也具有相同的优点，这种蛋白质的表达也可以使肌肉萎缩症的患者肌肉有复原的可能[31]。"