Biological characteristics of tannic acid and its application value in medicine and stomatology

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.1516

Abstract

Abstract:

BACKGROUND: Tannic acid has strong activity in biology and pharmacology, which has been used in industry, medical treatment and etc. Research focusing on tannic acid is in the ascendant, and tannic acid has been considered as a promising material with high research value.

OBJECTIVE: To analyze the biological activity and chemical characteristics of tannic acid, and to review its application and prospect in industry, medicine and dentistry.

METHODS: We searched the articles about tannic acid in PubMed database, WanFang database, CNKI database and VIP database with the key words of “tannic acid and chemical property, tannic acid and biological activity, tannin and antioxidant activity, tannin and industry, tannin and medicine, tannin and dentistry, tannin and dentin, tannin and tooth decay, tannin and bond strength” in English and Chinese, respectively.

RESULTS AND CONCLUSION: As a complex polymer polyphenol, tannic acid has strong functional and biological activity and has been widely used in industry. In medicine, tannic acid not only has bacteriostatic, antiviral, anti-inflammatory, anti-oxidation effects and physiological activities, such as, lowering blood sugar, blood pressure, lipid and so on, but is also able to inhibit the growth of cancer and tumor. In dentistry, tannic acid can inhibit the growth of cariogenic bacteria and the formation of dental plaque biofilm, protect periodontal membrane, prevent the surface demineralization of enamel and promote the re-mineralization of the enamel. As the known biological characteristics of tannic acid, it still has a huge scientific research value in the prevention and treatment of cardiovascular disease and caries as well as in anesthesia.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Hydrolyzable Tannins, Industry, Clinical Medicine, Oral Medicine

CLC Number:

R459.9

R318

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Figures/Tables 4

2.1 单宁酸的生物活性及特性单宁酸为一种复杂的高分子多元酚类化合物，多酚羟基结构赋予它许多的生物活性。①与蛋白质、生物碱、多糖反应：“手套-手”反应模式，多酚疏水键向蛋白质靠近并进入疏水口袋，发生多点氢键结合，形成疏水层，进而沉淀。和生物碱、多糖的分子复合反应与此类似[1]；②与金属离子络合反应：单宁酸两相邻酚羟基与金属离子络合成五元环螯合物，形成能在不同pH值下发生沉淀的有色络合物，如单宁酸与氯化铁反应得到黑色沉积，该反应用于鉴定分子中酚羟基的存在[2]；③抗氧化性：单宁酸的多酚羟基有很强的供氢能力，较其他抗氧化剂具有更强的消除氧自由基活性。实验证明乌拉尔奥拉提卡的多酚类提取物(单宁酸等)具有抗氧化活性，其抗氧化作用是在游离基链反应基础上献出一个氢离子实现的[3]；④抗营养作用：单宁酸与蛋白质结合形成不易消化的复合物，降低蛋白质的营养作用；也可与金属离子结合形成络合物[4]，减少其吸收。加热可破坏抗营养因子，提高蛋白质、金属离子的营养价值[5]；⑤肝毒作用：单宁酸与标准药物相比能在体内逆转活性氧水平，限制肝损伤参数；改变肝部的组织病理学和纤维性变化，减少铁负荷，使肝铁和血清铁蛋白正常化[6]；⑥抑菌作用：研究表明单宁酸对家禽肠道中盲肠菌群的组成和多样性有影响[7]。有14篇论文和2项专利报道了单宁酸的抗菌活性，细菌更容易受到单宁酸的影响，比测试的真菌多[8]；⑦抗肿瘤抗癌变作用：单宁酸通过抑制细胞的生长和不同DNA聚合酶的活性(包括端粒酶)，体现出抗癌作用[9]。可通过抗氧化、抗炎症和抗增殖的作用来抑制肿瘤的生长[10]；⑧降血糖作用：目前人们认为多酚(如单宁、黄酮类、花青素、香豆素等)对2型糖尿病的各种症状都有好处[11]；⑨收敛作用：单宁酸改变了黏膜的薄膜，产生了大小取决于单宁结构和浓度的聚合物，使黏膜在暴露于收敛剂下干燥皱缩[12]；⑩抗炎症作用：单宁酸类物质槲皮素等通过抑制新陈代谢和炎症递质的产生，证明了其具有抗炎活性[13]。同时，含有单宁酸等多酚类化合物的植物百花牛角瓜被证明具有抗溃疡性结肠炎活性[14]；?降脂作用：Pin1(一种异构酶)在肥胖等疾病中起着重要作用，Pin1调控小鼠胚胎成纤维细胞分化为脂肪细胞，而单宁酸对Pin1具有显著抑制作用[15]。单宁酸的特殊结构赋予了它多种化学性质，使其具有多种多样的特性，有较强的功能性，可在众多领域中广泛应用。 2.2 单宁酸在工业中的应用基于单宁酸的生物学活性，其在相关工业方面有着广泛用途。在食品工业中，单宁酸被应用于如食品加色、调味、酒水过滤吸附剂、食品抗氧化剂等方面。在葡萄酒的制作工艺上，Gambuti等[16]的研究数据显示，单宁酸和花青素浓度是稳定葡萄酒颜色发展的最有力预测因子。葡萄酒中单宁酸的变化影响着酒的颜色。单宁酸聚合度还可影响单宁与唾液蛋白之间的相互作用，影响葡萄酒在口腔中一组与味觉和香气无关的触觉刺激，如涩味、饱腹感及更好的口感[17-19]。同时富含多酚羟基的单宁酸，具有良好捕捉自由基的能力，为其作为抗氧化剂提供了条件，能防止葡萄酒在陈酿过程中变坏。将单宁酸与植物纤维合成固化单宁，可作为酒类过滤的吸附器等。有研究将单宁酸融入甲壳素薄膜中，提高甲壳素的抗菌、抗氧化能力，最终目标开发出基于天然酚类化合物的抗菌食品接触材料[20]。在提供乳铁蛋白的功能性方面，有实验将牛血清蛋白与单宁酸制成多层微胶囊，其在胃条件下具有更高的稳定性，有效保护了胶囊中的蛋白质[21]。因此，单宁酸在食品工业有着极大的发展潜力。在日化工业护肤品中，单宁酸表现出抗老化、抗衰老、保湿等功能，其收缩作用使毛孔收缩、汗腺膨胀，让皮肤呈现出一种细腻的外观[22]。单宁酸能吸收一定的紫外线，对引起皮肤衰老的梅拉德反应有很强的抑制作用，故可在化妆品中发挥防晒和抗衰老功能。同时，单宁酸对链球菌有明显的抑制作用，对人体的毒副作用小，同时有抑制牙龈透明质酸酶和胶原酶活性的作用，因此在牙膏中加入单宁酸可抑制致龋齿，预防牙龈病和牙周炎的发生，见图1[23]，有望成为一种安全并能有效调节口腔生态平衡的天然药物。"

同时，由于单宁酸具有多酚羟基，可与甲醛反应，在合成后期加入一定量的单宁酸，以作为甲醛捕捉剂，可显著降低游离甲醛含量[30]。单宁酸可在金属表面形成一层致密的薄膜，起防腐蚀作用，由此单宁酸及其水解得到的没食子酸等，可作为保护工业、建筑、海港设备等所用金属的防锈防腐剂。总而言之，单宁酸独特的化学结构决定其特有的化学和生物特性，使其在食品工业、医药工业、日化工业等都有着极为广泛的应用，且其对环境无污染，原料提取资源丰富，也可做到资源的持续利用。伴随着科技的发展，单宁酸也将拥有着更广阔的发展前景。 2.3 单宁酸在医学领域中的应用此外，单宁酸的还原性、捕捉自由基活性及诸多衍生化反应活性等[2，31]，使其在医疗领域的应用也颇有进展。近年来人们通过研究发现，单宁酸不仅具有抑菌、抗病毒、抗炎、抗氧化等作用，对癌症与肿瘤有一定的抑制作用，还具有降血糖、降压、降脂等生理活性。 2.3.1 抑菌、抗病毒作用提取自草莓叶的鞣花单宁HeTJUY，可在与细菌细胞膜接触时被氧化，同时可抑制氧气消耗及NADH和MTT的减少，达到通过抑制呼吸链而抑制细菌生长的效果[32]。有研究表明，益生菌植物乳杆菌WCFS1能够克服单宁酸的毒性作用，当单宁酸浓度改变时，该菌的菌群数量可保持一定平衡[33]。同时，自Acacia mearnsii De Wild(黑荆树)树皮提取的单宁，被认为具有抑制特应性皮炎瘙痒和抗炎作用，还可抑制典型的肠道细菌(如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌)及其他类型肠道细菌(如梭菌和拟杆菌)，如果该单宁酸提取物在具体实验与测试中被证实可抑制有害菌群，且不损害肠道正常菌群，那么该提取物可用作新的膳食补充剂，维持人肠道微生物群体平衡，有益于人体健康[34]。 2.3.2 抗肿瘤作用单宁酸可通过多种途径抑制肿瘤。将单宁酸与源自人恶性肿瘤(HCT-15和AGS)的肿瘤细胞一起培养，该肿瘤细胞的生长明显受到抑制，组织学结果显示单宁酸几乎完全阻断肿瘤细胞增殖的S期[35]。单宁酸还可抑制端粒酶活性，缩短端粒，这对于抑制癌细胞生长具有协同作用，可单独用于癌症治疗或与其他药物进行组合治疗[36]。还有研究证明，单宁酸可通过内质网应激介导的UPR途径促进细胞凋亡，抑制前列腺癌细胞的生长、克隆形成、侵袭和迁移潜能[37]。单宁酸还可诱导HER2阳性乳腺癌细胞经历半胱天冬酶介导的细胞凋亡，且呈浓度和时间依赖性[38]。研究结果表明，单宁酸可调节EGF-R/Jak2/STAT1/3和P38/STAT1/ p21Waf1/Cip1途径，诱导乳腺癌中的细胞增殖停滞在G1期和内在细胞凋亡[39]。多柔比星是一种抗肿瘤抗生素，单宁酸可通过抑制氧化应激、炎症和凋亡损伤来抑制多柔比星诱导的心脏毒性，增强多柔比星的抗癌活性[40-41]。综上，单宁酸具有作为治疗多种癌症的潜能。 2.3.3 在代谢方面的作用单宁酸通过MEK/MAPK信号传导抑制Ⅰ型血管紧张素受体的表达和细胞反应，进而缓解心血管压力[42]。单宁酸以浓度依赖性方式强效抑制脂肪酸合酶的活性，在脂肪细胞分化过程中降低了脂肪酸合酶的表达，下调了脂肪酸合酶和PPARγ的mRNA水平。同时，单宁酸阻止3T3-L1前脂肪细胞的分化，抑制了细胞内脂质积聚。由于脂肪酸合酶被认为是肥胖的治疗靶点，所以基于这些研究，单宁酸被认为是具有预防肥胖潜力的物质，见表2，图2[43]。 2.3.4 其他作用在其他一些方面，单宁酸也体现出独特的生物学特性。许多特应性皮炎患者表现出针对汗液抗原的即时型超敏反应，实验证明将单宁酸添加到汗液抗原灭活护肤品中可能会有效减少特应性皮炎患者的瘙痒[44]。单宁酸可以螯合和成像不稳定铁，这可能是预防和治疗与铁相关癌症或其他铁过载疾病的有效方法[45]。用单宁酸作为外层功能化的装载有过氧化氢酶的聚合物胶囊，可有效清除主要的活性氧物质(即羟基自由基和过氧化氢)。目前的研究及工作表明，具有抗氧化特性的聚合物胶囊可能发展为治疗氧化应激的重要手段[46]。有研究表明，单宁酸可能直接与转化生长因子β1相互作用，抑制肺上皮细胞中的转化生长因子β信号传导和随后的上皮-间质转化过程。还需要进一步的动物研究来阐明单宁酸在肺纤维化中的潜在治疗益处[47]。 2.4 单宁酸在口腔医学中的应用单宁酸在口腔领域的应用主要体现在：可抑制致龋细菌的生长及牙齿菌斑生物膜的形成，对牙周膜的保护作用，预防牙釉质的表层脱矿及促进牙釉质的再矿化等方面。 2.4.1 抑菌方面李红等[48]在关于牙菌斑生物膜内部各种细菌生长代谢的研究中提出，单宁酸能够较为明显地抑制牙菌斑生物膜内部的细菌。其机制是单宁酸不破坏细菌生物膜的细菌组成，而是通过抑制细菌生物膜内细菌的生长、产酸、产生细胞外基质等生长代谢途径产生抑菌作用。单宁酸可与蛋白质结合使之沉淀，进而抑制细菌代谢所需要的酶，抑制细菌的生长[49]。 2.4.2 龋病预防单宁酸化学分类上属于多酚类化合物。有研究发现，五倍子提取物(主要成分是没食子酸，以及其聚合物单宁酸)能够抑制牙釉质脱矿及促进再矿化[2]。与此同时，单宁酸可与有机物基质相互作用。单宁酸中的酚羟基可与有机蛋白中的羧基结合，同时也与钙离子结合，促进再矿化。由于多个邻位酚羟基的存在，单宁酸能够作为一种多基配体与一些金属离子发生络合反应，进而形成五元环整合物[2]。在邻苯三酚结构中，由于第3个酚羟基的存在，虽然其不参与络合却能够促进另外2个酚羟基的离解，保证络合物的稳定形成，达到抑制牙釉质脱矿及促进再矿化的作用。单宁酸的这一特性可用于龋病防治，特别是对于正畸矫治期间龋病的预防潜力巨大。 2.4.3 牙周疾病治疗在牙周疾病的炎症进程中，致病菌代谢产物激发的宿主反应，是导致牙周组织破坏的主要原因。在牙周炎的整个发病中，内毒素脂多糖是公认的炎症启动因子，它通过诱导单核巨噬细胞产生各类细胞因子及炎性递质，参与炎症的激活和对组织产生创伤。脂多糖刺激机体产生各类内源性细胞因子的能力，在一定意义上能够体现其致病能力的强弱。单宁酸能够通过抑制牙龈卟啉单胞菌-脂多糖的活性、破坏牙龈卟啉单胞菌-脂多糖的结构、抑制牙龈卟啉单胞菌-脂多糖介导的白细胞介素1生物活性、抑制胶原酶活性及抑制前列腺素合成等方面，抑制牙周优势菌脂多糖[50]。由此可见，单宁酸对于牙周病的发展有一定抑制作用，其临床实际效果有待进一步深入研究。 2.4.4 牙体牙髓疾病治疗在临床中，预备根管内的玷污层(主要由断裂的胶原和磷灰石组成)与其下方的底物结合是相对松散且不稳定的。五倍子鞣酸(单宁酸)作为一种蛋白凝结剂，可通过氢键与玷污层内暴露的胶原结合，生成鞣酸蛋白，该氢键较弱，水洗后易断裂，玷污层与其下方的牙本质由此被分离，玷污层即可被水冲洗掉[51]。相比于去除玷污层常用的EDTA等低分子量螯合剂，单宁酸的优势是未对管周牙本质过度侵蚀。同时，单宁酸对粪肠球菌的生长具有抑制作用[52]，可防止根管治疗失败。而且与其他消毒剂相比，单宁酸处理牙本质时并未使牙本质硬度过度降低[53]。鉴于单宁酸对于玷污层的处理效果，以及对比于目前常用消毒剂对牙本质的影响程度来说，单宁酸具有作为根管消毒剂的临床研究价值和可行性。 2.4.5 修复方面单宁酸可在一定程度上增强树脂-牙本质的粘接强度，但其增强粘接强度的具体作用机制还有待深入研究。 2.5 单宁酸在医疗领域中应用的展望单宁酸不仅在工业生产中到了广泛应用，其价值还体现在新型药物及医疗材料的研发。单宁酸将有望作为心血管疾病的治疗药物的功能成分。单宁酸可有效激活KLF2(控制血管健康与疾病的内皮功能的“分子开关”[54-55])，以增强其抑制内皮炎症的能力[56]。因此在不远的将来，单宁酸将有望为动脉粥样硬化性心脑血管疾病提供新的解决方案。植物黄酮类物质可提高脱矿牙齿的拉伸性能。在这其中，原花青素能有效提高牙齿模型的生物医学性能。将脱矿后的离体牙用去离子水冲洗之后，分别接受不同时长6.5%原花青素、柚苷和槲皮素的处理。结果发现，经过原花青素处理后的牙本质弹性模量提升幅度最大，且处理时间越长效果越明显，在实验中以4 h为提升最大，因此可将其作为加强牙齿修复的治疗手段[57]。单宁酸具有与原花青素相似的分子结构、物理和化学性质。将脱矿的牙本质用单宁酸进行相同的实验处理并进行弹性模量测试，推测其也能增强牙齿的机械性能，可改善并增强牙齿修复的粘接强度。另外，国外的专家学者发现，石榴对于人体溃疡有着预防性作用[58-59]，并且还具有抗脂质过氧化作用和抗氧化作用[60-61]。作为石榴中的重要成分，单宁酸在这其中定会起到一定的作用。单宁酸在上述抗病功效中的作用机制有待作进一步深入研究。还有研究发现，单宁酸能够调节感觉神经元的兴奋性，它能增强DRG神经元上钾离子的电流[62]，抑制DRG神经元中钙离子电流，激发氯离子电流等[63]。这使得单宁酸应用在麻醉药物中将成为可能。单宁酸在医疗领域中有如此众多的研究成果，其应用远不止目前中国所开发的工业、化工方向，单宁酸在医学及临床当中有很大的价值空间，尤其是口腔相关领域。 "

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