2.1   H型血管研究年发文量趋势   自2014年H型血管概念首次提出以来，相关研究领域的学术成果呈现出显著的增长态势，见图1。根据Web of Science数据合集统计数据，关于H型血管的文献发表量由2014年开始逐年递增，尤其在近几年呈现出快速上升的趋势。CNKI库中关于H型血管的首次系统性研究发表于2017年，研究探讨了H型血管在骨损伤修复过程中的分布和作用，以及血管束与神经束联合植入组织工程骨对修复羊大段胫骨缺损的影响[10]。研究结果显示，H型血管在正常大鼠骨损伤修复中支持新生骨小梁的生长；然而，在骨质疏松状态下H型血管的数量和分布显著减少，导致成骨量降低。尽管CNKI收录的相关文献起步较晚，但近年来其数量也呈现持续增长的趋势，反映出国内学者对该领域的关注和重视程度逐年提升。 2.2   H型血管研究国家分布   在H型血管研究领域的国际分布状况显示出明显的地域集中性，自该概念提出以来，参与研究的国家数量较为有限，主要集中于少数几个科研实力较强的国家(图2)。根据WOS数据库的统计，中国目前在该领域的发表量位居全球首位，累计发表了158篇相关论文，中心性值为0.15，表明中国在该领域国际合作网络中虽有一定的活跃度但尚未达到最高；美国在该领域共发表了23篇论文，较高的中心性值(0.26)显示了美国在该领域国际合作中的重要角色；德国和英国分别以9篇的发表量名列第3和第4，两国的中心性值均为0.15，显示出中等水平的国际合作参与度；尽管日本仅发表了4篇论文，但中心性值却高达0.31，表明日本在该学术网络中的影响力不可忽视。总体来看，当前局限于少数国家的研究互为补充相互促进，这些国家通过科研合作为H型血管研究领域的拓展作出了重要贡献。 "

2.3   H型血管研究机构   通过对机构发文网络的分析发现(图3)，在H型血管研究领域，南方医科大学在全球范围内的学术产出最为突出，据统计，该校在WOS数据库中共发表相关论文23篇，位居全球首位；在CNKI中，发文量也达到3篇。在WOS数据库中，发文量排名前5的机构中，有3所来自中国，分别是南方医科大学、四川大学和上海交通大学(上述3家单位均为国内医学研究知名机构)，表明中国的科研机构在H型血管研究领域占据重要地位，展示了强大的科研实力和学术影响力。相较之下，CNKI中的该领域发文机构主要集中于国内知名的中医药院校，并且形成了相对稳定的研究团队。 2.4   H型血管研究作者   通过对作者发文网络图谱的分析发现(图4)，当前在H型血管研究领域，CNKI中的主要研究团队由姜自伟、张严、申震、李定等学者组成；而在WOS数据库中，发文数量排名前3的作者分别为Cao，Xu(9篇)、Yu，Bin(8篇)和Xie，Hui(6篇)。另外，部分作者之间已形成相对稳定的合作网络，这种合作不仅提升了研究的协同效应，还促进了学术交流与思想碰撞。"

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2.5   H型血管研究CNKI关键词研究热点与趋势    2.5.1   高频关键词及突现词图谱   关键词共现分析是揭示学术领域研究热点与发展趋势的重要方法，能够直观反映研究者的关注焦点与研究方向[11]。剔除检索主题词分析发现(图5、表1)，“血管生成”与“血管新生”分别出现12次和3次，中心性值分别为0.56和0.12，这反映H型血管生成在骨损伤或疾病机制中的相关作用是当前研究者重点关注的内容。作为一种骨特异性血管类型，H型血管生成在成骨微环境中发挥重要作用，对探究骨组织局部微循环及代谢具有重要意义；此外，“骨质疏松”“骨关节炎”和“骨缺损”等关键词的高频出现及较高中心性值(分别为1.22，0.15，0.18)表明H型血管与不同骨骼疾病间存在密切关联，“成血管-成骨偶联”作用可能在各类骨疾病机制中扮演重要角色，值得进一步深入探究。 关键词的突现不仅揭示了学科领域当前的研究热点和前沿趋势，还动态勾勒出这些热点随着时间推进的演变过程[12]。“骨质疏松”作为早期高频关键词的突现，揭示了学者们对H型血管在骨质代谢与疾病中潜在作用的重视；此外，“成骨效能”的出现强调了骨形成与血管生成之间的关系，H型血管生成耦合骨生成的作用对改善成骨效能具有重要意义。2020年，“内皮细胞”的突现进一步表明H型血管从初期的表观形态研究已逐步拓展至更为深入的分子机制研究。随后的“成骨细胞”的出现则揭示了成骨细胞与内皮细胞在骨骼疾病中的“成血管-成骨偶联”作用。这一系列突现词的演变进一步明确了H型血管在骨骼疾病中的关键角色，为未来骨健康的预防与治疗策略提供了新的思路。"

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2.5.2   关键词聚类及时间线视图图谱   关键词聚类图显示(图6A)，目前CNKI中的H型血管研究聚类主要分为#0 h型血管、#1 血管生成、#2 去铁胺、#3 造血细胞、#4 骨形成、#5 成骨细胞、#6 骨损伤。时区视图与时间线视图呈现出了其逐步演变的过程(图6B，C)，涵盖了初始阶段的基础机制的探索、再到临床应用的扩展及目前的多学科整合与应用前景。截至2024年7月，目前的前沿关键词包括“牙周炎”“骨吸收”“影响因素”“诱导膜”“软骨修复”“虎杖苷”“中医药”“骨重塑”等(图6C)，这些关键词的出现反映当前H型血管研究前沿内容的深度化及多样化发展趋势。牙周炎作为一种常见的慢性炎症性口腔疾病，常伴有牙周组织破坏和骨吸收[13]。研究发现，在牙周炎的早期阶段，牙槽骨中的H型血管数量显著增加；缺氧诱导因子1α在牙周炎的缺氧微环境中表达上调，促进了H型血管的生成[14]。增多的H型血管一方面为炎症组织提供氧气和营养物质，维持炎症反应；另一方面，通过促进新生血管形成诱导骨细胞产生刺激骨吸收的因子，激活骨重塑过程。由此可见，调控缺氧诱导因子1α和H型血管的生成可能为预防和治疗牙周炎导致的牙槽骨破坏提供新的策略。 H型血管的生成受多种因素的调控，包括细胞因子、信号通路、药物、物理刺激及肿瘤等[5]。在分子层面，缺氧诱导因子1α、血管内皮生长因子A、血小板衍生生长因子BB、神经轴突导向因子3、表皮生长因子样结构域6、Notch信号通路以及多种微小RNA(如miR-136-3p、miR-375、miR-188-3p)共同参与了H型血管生成的调控[7，15-18]；此外，药物治疗、物理疗法和转移性肿瘤等外部因素也会影响H型血管的生成与功能。这些因素通过交互作用共同调节H型血管的形成，进一步影响骨骼的生长、重塑和修复过程。因此，深入理解H型血管生成的多重调控机制对于骨骼疾病的治疗具有重要的临床意义。 随着研究的深入，H型血管的研究正逐步扩展至组织工程和再生医学领域。诱导膜技术(即Masquelet技术)是法国医师MASQUELET于1986年首次提出的一种骨缺损治疗方法[19]。经过数十年的发展，诱导膜技术已被广泛应用于肢体形态与功能重建领域，成为临床处理各类型骨缺损的有效手段[12]。然而，当前对于诱导膜技术促进骨缺损修复的机制认识尚不全面[20]。 MASQUELET研究团队在2020年的1篇文章中指出，仍需深入研究诱导膜的生物特性，以进一步优化该技术[21]。近年来，通过调控诱导膜血管生成来增强骨修复效果成为研究热点之一，而H型血管在诱导膜技术中的作用尤为引人关注。曾志奎等[22]在SD大鼠股骨Masquelet诱导膜模型中发现，H型血管参与了Masquelet技术修复骨缺损的过程，H型血管偶联成骨提高了成骨效能，促进了骨缺损修复重建；实验结果进一步证实，补肾中药骨碎补总黄酮可通过上调H型血管表达增强局部成血管-成骨偶联作用，从而提升Masquelet技术的修复效果，表明H型血管在诱导膜模型中对促进骨缺损修复具有积极作用和重要意义。 目前，软骨修复是骨坏死及骨关节炎的研究热点之一[23-24]。已有研究表明，软骨下骨内H型血管的减少会导致骨内循环功能减弱，诱导细胞凋亡，最终引发股骨头坏死[25]。软骨下骨的异常重塑在骨关节炎的发生与发展中起着关键作用，而软骨下骨中H型血管增加被认为是促进骨关节炎发生与发展的重要因素之一[26]。LU等[26]在内侧半月板切除诱导的骨关节炎小鼠模型中发现，软骨中哺乳动物雷帕霉素复合物1的激活能够刺激关节软骨细胞中血管内皮生长因子A的生成及软骨下骨中H型血管的形成，从而促进骨关节炎的发展。同样，在骨关节炎小鼠模型中，研究者发现血小板衍生生长因子受体β通过调控血小板衍生生长因子受体β/踝蛋白1/黏着斑激酶复合物促进血管生成，是骨关节炎中H型血管异常的关键环节[5]。 另外，内皮细胞特异性缺失血小板衍生生长因子受体β能够减少H型血管的形成，改善软骨下骨退化，缓解上覆软骨的变性[27]。 这些研究进一步揭示了H型血管在软骨相关疾病中的重要作用，为相关治疗策略提供了新的思路。 而“虎杖苷”和“中医药”作为前沿关键词的出现，凸显中医药在H型血管研究中的日益重要地位。虎杖苷作为一种中药活性成分，具有抗炎、抗氧化等多种生物学活性[28]。研究发现，虎杖苷等中药活性成分能够上调缺氧诱导因子1α和血管内皮生长因子的表达促进H型血管的生成；在绝经后骨质疏松症大鼠模型中发现，虎杖苷处理后胫骨近端H型血管数量显著增加，骨组织的血供和成骨效应得到改善[29]。另外，温阳补肾方等中医药配方也被证实可以通过调控缺氧诱导因子1α/血管内皮生长因子信号通路增强成骨细胞功能，促进骨缺损的愈合[30]。研究者正在探索虎杖苷等中药成分通过调控H型血管促进骨组织和软骨修复的潜在机制，这为传统中医药与现代医学在骨科学研究中的结合开辟了新的方向，有望开发出基于中医药的创新治疗策略。 综上所述，当前H型血管研究在多个领域呈现出深入发展的趋势，从牙周炎、骨重塑到组织工程与再生医学以及中医药的应用，均体现了其在促进骨和软骨修复中的重要作用。未来，通过进一步揭示H型血管生成与调控的机制，尤其是在不同疾病背景下的具体作用，为相关疾病的预防和治疗提供更加精准和多样化的干预策略。"

2.6   WOS核心合集中H型血管研究关键词研究热点与趋势    2.6.1   高频关键词及突现词图谱   通过对WOS核心合集中关于H型血管研究的高中心性和高频关键词的分析(表2)，可以清晰地识别出当前国际上该领域的研究热点与发展趋势。与上述CNKI中H型血管研究高频关键词不同的是，除了诸如“bone formation”“endothelial cells” “subchondral bone”等共同的热点关键词外，国际前沿研究热点关键词还包含了“micro-computed tomography”“alizarin red”等在实验方法与技术应用上的不同(图7A)。关键词突现显示(图7B)，在2014年，关键词“皮质骨(cortical bone)”以0.97的突现强度突出，反映了研究对骨骼基础结构的重视。2016年和2017年，“关节软骨(articular cartilage)” 和“激活(activation)”等术语开始出现，表明研究逐渐向骨组织的生物学机制及其动态变化扩展。2018年，关键词“骨质疏松症(osteoporosis)”猛增至2.36的突现强度，显示出对老年人及骨密度下降问题的深入研究。另外，“血流(blood flow)” “骨吸收(bone resorption)”和“细胞衰老(cellular senescence)”的引入强调了H型血管在骨骼代谢与血液供应中的关键作用。至2019年，研究重点扩展至“内皮细胞(endothelial cells)”“血管化(vascularization)”及其对骨修复的影响，表明H型血管在骨再生过程中的重要性愈发明确。进入2021年后，随着“骨修复”(bone repair)和“骨缺损”(bone defect)等关键词的突现，研究者们开始关注如何通过H型血管改善骨损伤的治疗效果，特别是在结合3D打印支架(3D printed scaffolds)技术的背景下[31-33]，这一领域或迎来理论与应用的重大突破。 2.6.2   时间线视图图谱   关键词聚类图显示(图8A)，目前WOS核心合集中的H型血管研究聚类主要分为#0 bone repair、#1 bone marrow、#2 disrupting osteoclast、#3 h vessel formation、#4 subchondral bone、#5 specific vessel subtype、#6 mouse model、#7 type h vessel formation、#8 bone formation、#9 bone homeostasis、#10 motivating role、#11 angiocrine signal、#12 prolonged agonist-induced vasoconstriction。时区视图与时间线视图呈现出了H型血管首次提出至今的逐步演变的过程(图8B，C)。自2014年H型血管概念首次提出以来，关键词的演变反映了该领域研究者的研究内容和关注重点变化。早期关键词如“bone formation”“bone marrow”“bone mass”“bone loss” “bone metabolism”“couple angiogenesis” “h-type vessel formation”等，主要反映了研究内容主要聚焦于H型血管对于促进骨形成和维持骨量方面的重要作用，突出了发现H型血管生成能够耦合骨生成的重要意义。2017年后，“angiogenic factor pdgf-bb”“vascular endothelial growth factor”“angiogenesis-related assays/genes”“osteogenic differentiation”“vascular endothelium”“articular chondrocytes” “subchondral bone”“glucocorticoid-induced osteoporosis”“bone regeneration” “fracture healing”“underlying mechanism”等关键词的出现，反映了研究重点逐渐转向探究调控H型血管生成的相关因子、细胞和信号通路以及在骨折、骨缺损、骨关节炎、骨质疏松症等不同骨疾病中H型血管发挥重要作用的潜在机制。近年来，随着相关技术的发展，H型血管的研究逐渐向临床应用领域过渡，涉及骨组织工程和骨缺损修复等方面，这种转变不仅提高了对H型血管在骨科领域重要性的认识，也推动了新治疗策略的研发。 截至2024年7月，H型血管在国际骨科学中的前沿关键词包括“promising therapeutic target”“significant increase”“murine model”“huvec proliferation migration”“potential mechanism”“mesenchymal stromal cells”“angiogenic-osteogenic coupling”“control group”“gene-related peptide”“proliferation migration”“proangiogenic effects”“bone  fractures”“single-cell RNA-sequencing”“db mice”“regulatory influence”“middle-aged mice”“steogenesis-angiogenesis coupling”“bone diseases”“therapeutic iodoacetate”“monosodium iodoacetate”等。这些关键词揭示了H型血管在国际骨科学研究中的多元化和前沿性，涵盖了骨疾病治疗、分子机制探讨、动物模型试验及先进技术使用等多个领域。 目前H型血管被视为骨疾病治疗中有前景的治疗靶点，大量研究聚焦于骨质疏松、骨折、骨坏死、骨关节炎、骨缺损、骨肿瘤等不同骨疾病机制中H血管介导的“成血管-成骨偶联”作用。与CNKI中的前沿关键词相比，WOS核心合集中的该领域研究热点则更突出了动物模型，如关键词聚类中凸显了“#6 mouse model”和前沿关键词“murine model”“db mice”“middle-aged mice”等。而有关碘乙酸盐(“therapeutic iodoacetate”“monosodium iodoacetate”)等关键词同样也主要被用于诱导骨关节炎的动物实验模型[24，34]。这些均表明了通过构建各种不同骨骼疾病的动物模型以探讨H型血管在骨骼疾病中的作用及潜在机制，以H型血管为新的作用靶点继而研发新的治疗策略，逐渐成为该领域的研究热点。针对不同骨骼疾病的动物模型探究H型血管作用及机制的研究日益增多，常见的模型包括“骨质疏松模型”[35-36]、“骨折模型”[37-38]、“骨缺损模型”[39-41]、“诱导膜模型”[22，42]、“骨坏死模型”[43-44]、“骨关节炎模型”[27，45]、“骨肿瘤模型”[46-47]。这些不同的骨骼疾病动物模型有助于揭示H型血管通过分泌相关活性因子干预骨代谢相关细胞、调控骨微环境，继而发挥促进骨生成或修复再生的重要作用。更为重要的是，WANG等[48]证实在人负重骨骼中同样鉴定出了H型血管表达，H型血管的丰富程度可作为检测骨量水平的早期标志，而诱导H型血管生成可作为一个潜在靶点来改善骨质量，表明探究H型血管在人体骨骼疾病中作用和机制具有可行性。通过分析不同骨骼疾病动物模型中H型血管的表达及影响，将为进一步深入探究人类骨关节疾病机制及治疗靶点提供重要依据。 "

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2.7   H型血管研究高被引文献分析   高引用论文被认为是该领域最具影响力的研究论文，能够深入挖掘当前领域的热点议题。基于对H型血管领域高被引文献的系统分析，当前该领域研究呈现出多层次、多维度的深入发展态势(表3)。从发展脉络来看，自KUSUMBE等[3]首次识别骨骼系统中特异性的H型毛细血管亚型以来，这一领域的研究已经从初始的形态学描述和功能表征，逐步深入到精细的分子机制解析和临床转化探索。特别值得注意的是，围绕H型血管介导的“成血管-成骨偶联”机制这一核心科学问题，研究者们已经构建了一个涵盖转录因子、信号通路和非编码RNA的复杂调控网络。血小板衍生生长因子BB、神经轴突导向因子3、缺氧诱导因子1α和Notch等关键信号分子的作用机制逐步被阐明，同时miR-497-195簇等表观遗传调控因素的发现进一步丰富了对H型血管调控的认知。值得关注的是，目前该领域研究已经从单一通路研究转向多信号通路的交互作用分析，这体现了骨血管微环境调控的复杂性。在临床转化方面，H型血管作为骨量敏感生物标志物的发现，为骨质疏松等代谢性骨病的早期诊断提供了新思路。同时，以去甲基骆驼蓬碱等化合物为代表的治疗策略开发，展示了靶向H型血管进行骨质疏松治疗的可行性；此外，非吸收性破骨细胞的发现及其与内皮细胞相互作用机制的阐明，为理解骨生长发育过程中的血管重塑提供了新视角。整体而言，H型血管领域的研究正在从分子机制、细胞相互作用到潜在治疗策略多个层面展开，呈现出高度的学术深度和广泛的应用前景。"