Applied research and progress of three-dimensional printing technology in joint replacement

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2017.07.025

Abstract

Abstract:

BACKGROUND: Three-dimensional (3D) printing technology is a new rapid prototyping and rapid manufacturing technology.

OBJECTIVE: Through the analysis of the related papers, the paper summarizes and discusses the research progress of 3D printing technology, the prospect of application in joint replacement and the status quo and development trend of 3D printing technology in joint replacement.

METHODS: The relevant literature was retrieved by the first author with the China Journal Full-text Database (CNKI) and PubMed database from 1985 to 2015. The key words were “3D printing technology, rapid prototyping, arthroplasty, joint replacement”. The included 81 articles were analyzed.

RESULTS AND CONCLUSION: Basic research and clinical application of 3D printing technology and joint replacement technology are becoming more and more popular. 3D printing further optimizes in the communication and teaching in joint replacement, and avoids intraoperative and postoperative complications. According to the needs of different teaching materials, 3D printing can print out different parts of the real body with different characteristics of print by 3D printer. The surgical simulation exercises with 3D limb printing different materials are the best way to improve the operation skills. 3D printing technology in the osteotomy guide precision has basically completed multicenter clinical trial, and toward to the clinical application of small scale stage. The construction of individualized treatment plan and the application of active biological organs by 3D printing technology will become the new research direction of joint replacement.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

Key words: 3D Printing, Joint Replacement, Models, Tissue Engineering

CLC Number:

R318

Liu Wei, Huang Jian. Applied research and progress of three-dimensional printing technology in joint replacement [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2017, 21(7): 1123-1130.

Figures/Tables 1

2.1 3D打印技术 3D打印并非传统意义上的打印，其本质是制造过程而非打印过程。3D打印的正式名称为“增材制造”。“增材”是指3D打印通过将原材料沉积或黏合为材料层以构成三维实体的打印方法。“制造”是指3D打印机通过某些可测量、可重复、系统性的过程制造材料层。其基本构思是将任何三维物体虚拟化分为与制造原料单位等厚的二维平面物理层，平面物理层继续虚拟化分为物理点矩阵，所有的矩阵数据点构成不均一点位网络模型，其包含的有立体空间坐标方向以及数据类别的一系列信息。不均一点位网络模型的数据信息由3D数字化捕捉设备捕捉后在计算机中生成物体的三维模型，经一系列数据优化后转化成数控加工命令，通过数控装置精确控制3D打印机设备终端成型头运动，在工作台上扫描平面物理层，因3D打印机工作原理不同，可选择性的切割或固化或烧结或喷射3D打印原材料，逐步叠加形成三维物体。 2.1.1 硬件 3D打印机物联网终端有两种类型，其一：“选择性沉积打印机”其核心打印技术为FDM熔融成型，这类打印机通过打印头注射、喷洒或挤压某种特殊的液体、胶装或者粉末状原材料，并将其以层为单位沉积，如含有活细胞的特殊医疗凝胶等。具体而言，“选择性沉积打印机”包含Polyjet打印机、LENS激光工程化净成形打印机和LOM分层实体制造打印机。其二：“选择性黏合打印机”其核心打印技术为SL立体光刻和LS激光烧结。SL立体光刻打印机打印头发出激光，可使凝固具有光敏聚合物特性的液态原材料硬化并固化为层。激光扫描光敏聚合物平台后，可移动平台将已经打印部分下层指定层的高度，打印部分下沉到液体(即原材料)中，新的光敏聚合物覆盖其顶部。LS激光烧结打印机可发出高功率激光扫描粉末状原材料床，使其融化后固化为层。在激光照射到粉末融化时，打印机内部滚筒在原材料床顶部刷入新的原材料粉末并将打印台降低指定层的高度。 2.1.2 软件 3D数字化捕捉、建模并形成设计文件。3D数字化捕捉的硬件为各式各样的扫描仪，医学方面包括CT(电子计算机X线断层扫描技术)(三维重建)、MRI和B超等。数字化扫描仪采集到的每个数据点代表三维空间对应的位置信息以及数据点自身特有的类别信息(CT的DICOM数据)，所有数据点集合的点云大数据在计算机中储存经过3D建模软件即CAD类设计工具(Mimics /3-Matic)转化成网络数据而完成初步建模，即点位网格模型，再经过传导力学研究优化宏观结构，流场剪切力分析优化微观结构完成不均一点位网格建模。设计文件转化为3D打印机可用的特殊文件格式STL的数据库(标准镶嵌语言)。STL是目前3D打印领域的行业标准文件格式，它可将设计文件的复杂细节通过云计算转化为直观的数字形式，即点位不均一点网格模型转变为数字网格模型，再将数字网格模型分为若干虚拟薄层的数据流加以储存。打印机固件读取STL数据库，即读取数字网格模型切成虚拟薄层的数据流，对应将来3D打印的物理薄层。 2.1.3 背景英国《经济学人》杂志在《第三次工业革命》一文中，将3D打印技术作为第三次工业革命的重要标志之一[1]。英国《经融时报》在《新工业革命》一文中提出大规模制造的终结之前必然是个性化制造的兴起[2]。美国是3D打印技术的发源地，在其研发和应用方面长期处于领先水平，其政府2012年设立“国家增材制造研究院”(NAMII)，专门负责3D打印技术的基础研发、教育培训和技术转移[3]。中国20世纪90年代初以来，清华大学、西安交通大学华中科技大学等高校开展3D打印技术的研究，已有部分技术处于世界先进水平[4]，2012年工信部启动了10个3D打印研发中心，目前我国是少数具有自主生产3D打印机能力的国家。其中，上海交通大学附属第九人民医院在医学外科领域在应用3D打印技术的方面取得显著进展，建立了面向临床的个体化植入物数字制造系统，其中3D打印是核心技术[5-6]。 2.2 关节置换现状及影响因素中国患有关节疾病的患者接近4 000万，随着人口老龄化速度的加快以及全民医疗保障水平的要求日益提高，这个数目还在不断加速增加。随着生物医用材料研制和医学的迅速发展，关节置换的需求越来越广泛，有资料称中国人工关节置换量将以至少每年25%的速度递增[7]。关节置换术已成为骨关节科乃至骨科最常见的手术之一。关节置换其目的是解除疼痛与恢复功能，对老年患者有非常良好的效果。本文以骨折为例，结合大量文献，论述关节置换的临床应用的重要性及其广泛性。 2.2.1 髋关节置换股骨颈骨折：股骨颈骨折是临床常见疾病，非手术治疗极易导致股骨头缺血坏死、关节活动度缺失、坠积性肺炎、深静脉血栓乃至死亡等等严重并发症[8]。手术的主要目的是人工给与支持以恢复关节的功能使患者自行活动，提高患者生活质量，同时多运动以提高机体免疫力，增加抵抗疾病入侵的能力[9]。对于年轻人的股骨颈骨折，现国内大多采用空心钉内固定术治疗，效果较好[10]。而对于股骨颈骨折的好发人群老年人的股骨颈骨折有内固定术和关节置换两种治疗方案。比较两种治疗方案，内固定术存在诸多问题，其中最大的问题就是术后不愈合的概率明显大于关节置换，且较易发生相关并发症如股骨头缺血坏死等[11]，增加了患者再次经受手术创伤带来的痛苦的概率，也增加再次住院带来的经济重担的概率。其次，卧床时间较关节置换长，不利于关节恢复功能锻炼，在患者生活质量降低的同时对于老年人，由于其器官功能消退，常合并各种慢性疾病，如高血压、糖尿病和心肺疾病等，长时间卧床易诱发如坠积性肺炎、深静脉血栓等各类并发症，增加患者死亡率。总体来说，排除经济因素影响，关节置换具有术后并发症少、再手术率低、卧床时间短、术后死亡率低等优点[12]。转子间骨折：股骨转子间骨折同样是常见的临床疾病，90%以上的股骨转子间骨折发生在65岁以上的老年人[13]。老年患者多伴有骨质疏松，股骨转子间骨折多位粉碎性，治疗难度大，亦常合并其他内科疾病，故而对其生活质量产生严重影响[14]，1年内死亡率约30%[15]。随着近年对股骨转子间骨折认识的不断深入和治疗水平的不断提高，手术治疗已逐渐成为治疗老年转子间骨折的金标准[16]。对老年股骨转子间骨折的手术治疗方法主要有切开复位内固定术和人工关节置换术[17-19]。两者如何选者决定于术者对不同分类分型的老年股骨转子间骨折手术适应证的把握不同、术者对不同治疗方案术后疗效及并发症的预期差异，以及手术对术者娴熟度及硬件设施的综合要求。对于骨质较好的股骨转子间骨折，可应用内固定治疗，对于高龄且伴有较严重骨质疏松的粉碎性股骨转子间骨折患者，内固定治疗的并发症发生率高[20]，人工关节置换相比而言在不增加手术操作时间、术中出血量及住院时间的前提下[21]，不仅具有术后功能锻炼时间早、康复时间短、术后并发症少，无骨折不愈合或畸形愈合及股骨头缺血坏死等优点[22]，而且在关节治疗的核心即关节功能恢上具有明显优势[23]。首例假体置换治疗股骨转子间骨折至今[24]，对高龄股骨转子间骨折行人工关节置换术已被国内广大临床骨科医师认同[25]。而部分学者认为人工关节置换术应谨慎掌握适应证，普遍来说老年股骨转子间骨折不愈合率低，内固定手术时间短，效果确切，任是治疗金标准[26]。 2.2.2 膝关节置换膝关节骨性关节炎：膝关节骨性关节炎在中国患病率约为9.76%，其中老年患者约占79.6%，其病理特点是软骨缺损、软骨下骨囊变、骨赘形成等，其病变发生缓慢，一旦病情累积严重将导致患者膝关节活动严重受限，并产生剧烈疼痛[27-31]。膝关节置换通过植入假体使关节面恢复正常解剖机构而改善关节活动度并缓解疼痛，已成为治疗膝关节骨性关节炎的有效方法之一[32-34]。长期而言，人工膝关节置换10年以上的假体生存率已≥90%，但对于年龄较小、活动量较大的患者效果并不理想[35]。 2.2.3 肩关节置换肩关节置换适用于急性肱骨头颈骨折与慢性肩关节疾病等，旨在解除肩关节疼痛、改善肩关节活动度和力度等功能[36]。对于肱骨头颈骨折、肩旋转袖撕裂等急性肩关节疾病患者行肩关节置换术，能恢复关节稳定并在较短时间内恢复关节功能，获得良好效果[36-42]，针对不同类型假体，其10年生存率均在80%以上[36，41，43-48]。对于肩关节骨性关节炎、类风湿性关节炎和肱骨头缺血坏死等慢性肩关节疾病患者行肩关节置换，可恢复肩关节生理解剖结构，如肩旋转轴完好，术中软组织松解充分，术后关节疼痛即可缓解，关节功能即可恢复，其10年假体生存率在90%左右[36，41，43-48]。 2.3 关节置换中3D打印技术的应用关节置换技术与3D打印技术的领域交叉日益受到国内外专家学者重视，其主要应用于关节模型预演、截骨导板精确化、个体化内置物置换与生物活性关节置换方面。 2.3.1 关节模型预演医学教学：在临床标本短缺的医学院校，应用3D打印技术构建1∶1的3D关节模型可以更直观的为医学生展示真实解剖结构。医患沟通：应用3D打印技术构建1∶1的3D关节模型，有助于医患患交流，从供触觉和视觉上为患者及其家属展示病情及术中[49]。临床诊断：X射线片与二维CT所提供信息的角度不够直观，对于复杂病情，难以对复杂关节疾病在医师形成准确三维定位映象，同时可能难以判别其损伤严重程度[50]。虽然三维重建图像可以了解病变立体结构图像，但阅片工作站大多只能浏览若干截面的立体结构图像，无法以任意角度、任意方向动态观察骨折情况[51]，应用3D打印技术在短时间内打印出的关节模型，有助于临床医师对复杂的三维解剖结构做出最真实、准确的评估。假体植入：根据3D打印关节模型，相比X射线片、术中医生临床经验与术中试验可更精准计划出人工假体型号大小、假体安放时的方向以及旋转的角度，从而相对应的对软组织松解以达到软组织平衡做到精确掌控，可以减少术中人工假体有效匹配时间，进一步提高手术安全性[52]。手术演练：大多数临床医师已认同关节模型预演[53]，认为3D打印关节模型上的手术演练可在一定范围内减轻术中病变关节剥离程度的同时降低术后感染风险。 2.3.2 截骨导向精确化关节置换术中医生通常依靠术前影像学检查及术中髓内、外截骨导向器等定位装置决定术中截骨的角度及量，由于缺乏客观、量化手术设计，给术中进行精确的定位截骨带来了较大的困难，而超过半数早期失败或后期返修的关节置换病例与术中截骨不当有关[54-55]，利用3D打印技术实制备个体化关节置换截骨导板，应用在术中截骨完全是按照患者自身的关节解剖特点而非传统手术预设好的角度进行，会极大的减少术者据经验及术中试验等反复截骨所用的时间，降低由截骨不当所带来的手术风险和术后效果不佳的几率，增加了手术精确性[56-57]。个体化股骨髓腔导向器在临床上关节置换术中已有应用[58]。美国Biomet公司与比利时Materialise公司的跨国合作，实现膝关节定制截骨导板的商化(Signature膝关节系统)。传统关节置换术中术者使用的髓内骨导向器等髓内定位装置在扩髓操作中不可避免增加了患者术中失血量和术后脂肪栓塞并发症的概率。术后脂肪栓塞是关节置换术中最严重全身并发症，常常危及生命。这对关节置换手术是否成功有着关键影响。利用3D打印技术逆向建模设计的爪形个体化髓外导向器规避了扩髓这一手术步骤，避免了其带来的相关并发症的发生，极大地增加了手术安全性。 2.3.3 个体化内置物置换在关节置换治疗骨关节疾病时，存在由于假体制造商对缺乏正态分布两端人群的假体设计，以及患者存在显著解剖畸形、肿瘤及翻修等情况[59]，人工假体的形态类型与手术部位的形态拟合性较差成为了大概率事件。此时，人工假体与残留结构无法实现最佳匹配，从而无法实现术后患肢功能最优化重建[60]。术者面对这一问题通常有两种选择。目前主流处理手段为以常规人工假体为基础，对邻近骨性结构进行改造，从而实现内置物与邻近骨性结构的匹配。或者通过设计、制造与患者局部解剖完美匹配且具有能承受其应力特点的内置物[59]。前者易造成局部支撑结构的强度不足，应力传导不均，继发不理想骨重建[61]，易增加全身并发症脂肪栓塞的风险，引起严重后果。后者对局部骨性结构破坏较少，理论上后者较前者更为适合患者[59]。3D打印技术可以CT将关节与常规假体分别扫描后逆向建模，以所建立的个性化关节模型与常规假体模型为基础，经计算机软件空间填充优化人工假体模型宏观结构，并经过模拟传导力学测试后转化文件格式经3D打印机打印个体化关节置换置入物。个体化关节置换置入物与局部解剖高匹配且具有个体化生物力学结构特点，减少脂肪栓塞并发症的形成，从而进一步改进骨科治疗技术。个体化半膝关节的成功之作就是个很好的开始[62]。传统人工假体关节置换后局部并发症中最严重的即为假体松动与感染。假体早期松动原因包括力学因素、固定程度、应力转移等，晚期松动原因主要为生物学因素，即高分子聚乙烯碎屑迁移到骨水泥、骨界面引起巨噬细胞反应导致骨吸收与重建[63]。假体松动无有效补救方法，其翻修手术极为困难。而感染若控制较差，往往需取出假体，表明前期置换失败。3D打印人工关节可以很好的规避这两类并发症的发生，3D打印关节在逆向建模并完成人工假体模型宏观结构及传导力学优化后，在优化微观结构并接受流场剪切力分析时，加入生物相容性假体结构设计即纳米微孔技术设计，使其成为带有便于成骨细胞等细胞爬行及生长的孔隙支架[64]，使用钛合金(3D打印机目前无法实现钴铬钼合金冷却处理工艺)经3D打印机打印，后使用利于细胞微环境生成的生物材料如磷酸三钙与氧化镁或氧化锶的混合涂层材料与广谱抗生素涂层材料经3D打印机覆盖空隙支架打印[65]，最终具有抗松动与抗感染的关节置换人工假体形成[66]。 2.3.4 生物活性关节置换目前而言，人工假体关节置换在治疗某些骨关节疾病时具有一系列显著优势，但对于达到手术指标的青年人群来说，由于人工假体自身因素造其十年生存率不能达理想状态的100%，关节置换术存在较高的早期翻修率，故而对于青年人群只能药物对症治疗到合适年龄段再行关节置换，生物活性关节置换在这个问题上具有独特优势。运用3D打印技术构建生物活性关节将彻底解决这一难题。生物活性关节同样以自身病变关节为模板，经CT逆向建模，完成宏观结构优化及微观结构优化并经模拟生物力学试验后二次优化成未病变关节，经3D打印机以生物支架材料取代钛合金等非生物活性材料构建类组织孔隙支架，以组织细胞填充孔隙支架，在生物活性关节植入体内后类组织孔隙支架逐步降解，组织细胞构建形成与原有关节相同的类关节，恢复关节功能。生物活性关节打印关键在于生物支架材料打印、细胞打印以及生物活性因子打印。生物支架材料打印：生物支架应有良好的生物相容性、良好的生物降解性、三维立体结构与良好的力学性能和可塑性[67]，水凝胶是水溶性高分子通过化学或物理交联形成的交联聚合物[68]，具有以上特点，被广泛用于构建组织工程支架[69-70]。利用3D打印技术将纤维蛋白单体和凝血酶打印可构成3D纤维蛋白水凝胶支架，是水凝胶支架具有了有效为框架内组织细胞输送营养和氧气的疏松多孔微结构[71]。细胞打印：种子细胞按照一定空间结构精确定植在生物支架材料中也构建生物活性关节的关键步骤，3D打印中激光制导直写技术已成功将多种细胞按照要求结构打印到玻璃表面，大部分细胞打印后仍存活[72-73]。生物活性因子打印：细胞活性因子影响细胞的增殖、分化、黏附以及迁移等，具有重要意义，从而精准控制细胞活性因子支架内细胞的活性的影响变得至关重要。3D打印技术可以将细胞活性因子打印到水凝胶上构建固化的细胞活性因子阵列，如纤维细胞细胞生长因子2被打印到聚丙烯酰胺水凝胶构件固化细胞活性因子阵列等[74-75]。应用3D打印技术在生物活性关节构建方面的研究取不断得进展，但3D打印技术在生物活性置入物制备技术方面还处于起步阶段，有许多问题厄待解决。如水凝胶支架扭曲变形性的如何控制等，随着研究的不断深入，生物活性关节的产生与生物活性关节置换会关节置换生存率以及关节置换的适用人群范围产生极大影响。"

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