2 布鲁氏菌性骨关节炎的流行病学    Epidemiology of brucellar osteoarthritis 2.1   流行现状及特征   每年，全球范围内大约有50万新增的人类布鲁氏菌感染病例，这不仅带来了沉重的经济负担，还构成了严峻的公共卫生威胁。正因如此，世界动物卫生组织(OIE)将布鲁氏菌病归为B类传染病行列，而在中国，更是将它列为乙类传染病进行重点防控。人类布鲁氏菌病的发生率与家畜布鲁氏菌病的发病情况息息相关。在所有布鲁氏菌种中，人类布鲁氏菌病主要由B.melitensis(羊种)、B.abortus(牛种)、B.suis(猪种)引起[17]。20世纪60年代到70年代中国曾掀起一场声势浩大的动物布鲁氏菌病防治运动，成效显著，使得人类布鲁氏菌病的发生率也显著下降。然而，随着近年来畜牧业的蓬勃发展，布鲁氏菌病似乎又悄悄抬头，尤其是在中国西北、东北等农牧区域，有卷土重来的态势。新疆作为中国四大牧区之一，其发病率远高于全国平均水平，且流行范围在不断扩大[18-20]。布鲁氏菌病的发病率呈现出显著的季节性特征，其主要高发于春夏季，5月份为年度平均发病率的峰值月份[21]，这一现象提示了环境及气候因素在该病传播流行过程中的重要作用。 2.2   传染源   布鲁氏菌病的传染源主要来源于阳性或隐性感染的动物群体，在临床诊疗实践中，羊、牛、猪等家畜被确认为该疾病的主要传播媒介。其中，羊种的传染性和致病性最强，中国布鲁氏菌病患者约84.5%为羊种布鲁氏菌感染[22]。 2.3   传播途径   人类感染布鲁氏菌的途径归结为三大类。 2.3.1   接触传播   这一过程多发生于个体通过受损的皮肤或黏膜与携带布鲁氏菌的家畜或受污染的物品直接接触时。 2.3.2   消化道传播   由于摄入含有布鲁氏菌且未经充分消毒的乳肉制品，从而导致病菌进入体内并引发感染。 2.3.3   呼吸道传播   其发生是由于布鲁氏菌污染形成的气溶胶被人体吸入后，通过呼吸道进入体内并造成感染。 2.4   易感人群   布鲁氏菌病的易感人群主要集中在与患病动物及其加工品有密切接触的特定职业群体中，这些包括兽医技术人员、农牧民、饲养员、屠宰员，以及乳肉食品加工行业的从业人员等。此外，从事布鲁氏菌病相关研究的科研人员，由于长期接触病原体，也属于该病的易感人群。 3   布鲁氏菌性骨关节炎的诊断依据    Diagnostic basis for brucellar osteoarthritis 布鲁氏菌性骨关节炎的确诊需基于一套综合的诊断流程，该流程融合了流行病学史的调查、临床表现的评估、实验室检查结果的验证，以及影像学检查的辅助，确保诊断的全面性和准确性。 3.1  流行病学史  在布鲁氏菌病发病前，患者往往具备流行病学史，特别是职业、家畜接触及高发区域生活史。 3.2   临床表现  布鲁氏菌病作为一种全身多系统的感染性疾病，临床表现多种多样，但不具有特异性，鉴别诊断较为困难，全身症状包括发热、腰背疼痛、全身乏力、多汗、关节与肌肉疼痛、纳差，以及肝、脾、淋巴结等器官的肿大[23]。 布鲁氏菌感染机体后，累及骨关节系统时，关节肌肉疼痛症状的发生率显著增高，具体表现为全身肌肉骨骼多发性、游走性大关节的剧烈疼痛，并且在发热期间疼痛症状呈加剧趋势。布鲁氏菌病引起的骨关节系统损害主要累及脊柱关节、外周关节及骶髂关节等大关节，同时亦可观察到骨髓炎、滑囊炎、腱鞘炎等伴随症状。值得注意的是，在布鲁氏菌病的患者群体中，骨关节损害在中老年男性患者中最为突出。布鲁氏菌病常引发脊柱关节损害，腰椎为最常受累部位，特别是L4-L5、L5-S1节段，其次是胸椎和颈椎，表现为腰背部持续剧烈疼痛、活动加重，波及神经根时，可出现下肢放射性疼 痛[24-25]。这种损害在外周关节中的表现形式多样，可能涉及单个关节、少数关节或是多个关节，同时伴随关节部位的肿痛，急性期这一症状尤为显著。在外周关节中，膝关节和髋关节等大关节往往是受影响的主要部位，肩、肘、踝、腕以及胸锁等关节相对较少受到累及。骶髂关节损害在布鲁氏菌病患者中也时有发生，可表现为单侧或双侧的炎症性病变，主要临床表现为腰臀部剧烈疼痛，向大腿放射。无论是在布鲁氏菌病的急性、亚急性还是慢性阶段，骨关节损害都有可能发生。这种损害不仅表现为关节的炎症，还可出现受累部位压痛、肿胀、畸形等体征，而且在慢性期患者的影像学检查中也可发现异常。 专科查体：脊柱关节感染表现为受累节段椎旁压痛、叩击痛，可出现后凸畸形，活动受限。累及神经根或脊髓，可出现感觉异常、肌力减退和反射异常等神经功能障碍。布鲁氏菌外周关节炎表现为受累关节肌肉压痛、叩击痛、关节畸形、关节屈曲受限。当骶髂关节感染受累时，患者可能经历臀部疼痛及跛行症状，病情严重时甚至可能引发步态异常乃至无法行走[26]。 3.3   实验室检查  3.3.1   一般实验室检查  布鲁氏菌病的患者白细胞、中性粒细胞计数多为正常或偏低，少数出现红细胞、血小板计数和血红蛋白减少。可出现红细胞沉降率、C-反应蛋白升高等，累及肝脏者肝功能可出现谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)升高。  3.3.2   细菌培养   细菌分离培养为诊断布鲁氏菌病的金标准，选择患者的血液、骨髓、其他体液或排泄物等任一培养物中分离得到布鲁氏菌。初代分离时通常需要5%-10%的二氧化碳，在血琼脂平板生长为细小的白色菌落；在马铃薯固体培养基上生长为棕色菌落。其中，血培养最常用，但骨髓培养相较于血培养更加敏感。急性期患者血培养阳性率约70%，而慢性期患者阳性率仅5%，故血培养阴性不能排除诊断布鲁氏菌病，并且培养周期长，生物安全风险较高，不适合普遍使用。 针对布鲁氏菌性外周关节炎患者常规行关节腔穿刺，关节液组织的微生物培养也作为疾病诊断的金标准。 3.3.3   血清学检测 (1) 初筛试验 虎红平板凝集试验(RBT)：将虎红平板凝集试验抗原与待测血清混匀后，观察是否出现凝集现象。RBT因灵敏度高、操作简便、对实验室及操作人员要求较低，常用于布鲁氏菌病快速初筛及大规模检测。但由于特异度较低，所以需联合其他血清学检测方可确诊。 胶体金免疫层析试验(GICA)：GICA操作便捷，灵敏度特异度均较高，可在10 min内测定质量浓度低至10 ng/mL的布鲁氏菌脂多糖。有研究表明GICA对于重疫区和非疫区人群的阳性符合率与阴性符合率均在94%以上[27]，在布鲁氏菌病流行地区有极高的应用前景。 酶联免疫吸附试验(ELISA)：ELISA通过将患者稀释后的血清滴入含有布鲁氏菌特异性抗原的滴定板，可在4-6 h内测量出患者标本中IgG、IgM、IgA抗体滴度，具有较高灵敏度和特异度。ELISA可通过抗体类型和滴度水平初步判断感染时长，IgM在感染第1周开始出现并上升，通常处于感染的急性期，而IgG在感染1个月后开始上升，反映处于亚急性期或慢性期感染。 (2) 确诊试验 试管凝集试验(SAT)：SAT是中国最广泛使用的血清学检测之一，通过将患者血清按梯度稀释后分别与试管凝集抗原液混合，用产生凝集现象的最高稀释浓度评价血清中的抗体水平，是一项半定量的试验方法。SAT滴度为1∶100++及以上，或者滴度为1∶50++及以上，病程持续1年以上且仍有临床症状可确诊。 补体结合试验(CFT)：CFT所查布鲁氏菌抗体主要是IgG类，患者血清滴度为1∶10++及以上，可作为确诊依据。CFT虽特异性较好，但因其操作复杂、灵敏度低、对试验场所和操作人员要求高，临床尚未广泛应用。 抗人免疫球蛋白(Coomb’s)试验：慢性布鲁氏菌患者体内存在IgG和IgA抗体，与抗原结合后出现非凝集现象，造成凝集试验假阴性。Coomb’s试验为SAT的补充，用于检测血清中的非凝集类抗体，适用于慢性感染、试管凝集试验阴性的疑似患者，患者血清滴度为1∶400++及以上即可确诊。 3.4   影像学检查 3.4.1   X射线片   表现为椎体骨质破坏、椎间隙改变、椎旁脓肿等基本改变。感染早期，X射线片及CT无明显异常。病程发展至第3个月，X射线片表现为小片状骨质疏松样虫蚀灶。随着病情持续进展，这些虫蚀灶将逐渐向椎体中心蔓延，形成不规则、虫蚀状骨质破坏区，伴随椎体边缘不规整加剧，椎间隙狭窄，受累区域骨质密度显著增高。病变后期骨质硬化，形成向邻近椎体延伸的“鸟喙状”骨刺或“骨桥”，还可出现自下而上逐渐进展的脊椎韧带骨化或钙化，表现为索条状钙化或骨化影[28]。这些影像学变化为布鲁氏菌性脊柱炎的诊断及病情评估提供了重要参考依据。 布鲁氏菌性外周关节炎发病早期，X射线片检查通常缺乏特异性的影像学表现，随着疾病的逐步进展，患者会逐渐展现出关节间隙变窄这一典型的影像学改变，这一变化可作为疾病进展的重要指征。 在布鲁氏菌性骶髂关节炎的X射线片检查中，早期阶段往往难以观察到显著的影像学变化。随着病情迁移，亚急性期及慢性期特征性表现逐渐显现，主要包括骶髂关节间隙的明显变窄、关节面骨质的破坏以及伴随骨质疏松征象[29]。 3.4.2   CT   布鲁氏菌性脊柱炎早期阶段，CT主要表现为椎体虫蚀状骨质破坏。椎体边缘存在直径2-5 mm多发类圆形溶骨性损坏，边界通常模糊不清。随着病程逐步进展，破坏区边缘逐渐出现骨质硬化增生征象，其特点是在破坏灶周围形成骨赘、骨桥，并伴随终板硬化，在新生骨中再次出现骨质破坏，构成“花边椎”典型特征。椎体多表现为明显骨质疏松。椎间盘受累时，表现为密度正常或减低，伴相应椎间隙狭窄。累及韧带时，可见条索状钙化影，表现为棘间韧带、后纵韧带及前纵韧带钙化，多出现在下腰椎[28，30]。周围软组织密度减低，骨质破坏区周围见边界清楚或不清楚的不规则软组织影，形成椎旁脓肿，脓肿多无远处流注。 CT扫描下布鲁氏菌性外周关节炎的主要表现包括关节面呈现毛糙不平的形态学改变，关节间隙显著狭窄，周围软组织明显肿胀。 布鲁氏菌性骶髂关节炎在CT检查中的典型表现包括关节面出现不规则的骨质破坏，同时往往伴随着周围骨质的增生性反应，以及关节间隙的显著变窄。 3.4.3   MRI   MRI凭借其较高的软组织分辨率，能够更早发现病变区域，并精准地揭示骨质破坏及周围软组织结构的细微改变，这一特性使得MRI在布鲁氏菌感染的早期诊断及病情评估中发挥着不可替代的作用。布鲁氏菌性外周关节炎表现为片状或不规则形破坏区，边缘出现硬化灶，附近软组织肿胀。 MRI对布鲁氏菌性脊柱炎早期引起的骨髓水肿较为灵敏，T1WI呈低信号，T2WI呈高信号，脂肪抑制序列呈稍高信号，增强扫描呈均匀强化。随着椎体骨质进一步破坏，病变区域呈现出虫蚀状、斑片状等不规则性破坏征象，信号不均匀，T1WI信号增高，T2WI呈等低、等高或混杂信号，硬化边缘为低信号，脂肪抑制序列呈高信号。脂肪抑制序列较T2WI能更敏感地发现病灶。增强扫描可观察到不均匀明显强化效应。椎旁脓肿表现为界限清晰的T1WI低信号、T2WI高信号，少数可出现腰大肌受累，增强后见强化的脓肿壁。侵犯椎间盘时，T1WI序列呈现为低信号或中等信号，T2WI序列表现为囊性高低混杂的异常信号[31]。 3.4.4   SPECT/CT   SPECT/CT不仅可以检测到病变关节，还能反映出病变周围组织的功能及代谢变化，因感染区域代谢增强，全身骨显像可见病变部位显像剂集聚，放射性异常增强，以下腰椎多见。相比于X射线片、CT、MRI，SPECT/CT对于布鲁氏菌骨关节炎的早期病变更为敏感[32-33]。 3.4.5   人工智能诊疗技术   随着科技进步和AI技术不断的深入研究，通过高通量提取医学影像图像中定量、特征性信息并分析建立预测性和描述性模型，在骨科感染、肿瘤、骨折等疾病诊断、鉴别诊断及外科手术等方面的应用获得了重要进展[34-36]。人工智能提供了一种非侵入性的方法来识别布鲁氏菌性骨关节炎，具有出色的预测准确性和稳定性，能够及时识别有布鲁氏菌性骨关节炎风险的患者，并且为结核性与布鲁氏菌性这类极其相似的感染性骨病鉴别提供依据，为临床医生提供新思路[37-38]。 4   布鲁氏菌性骨关节炎的治疗   Treatment of brucellar osteoarthritis 4.1   非手术治疗   该病治疗的基础为抗生素药物，治疗旨在通过科学合理的用药策略，缓解患者的临床症状，并有效控制布鲁氏菌引发的急慢性感染进程。具体原则包括早期、联合、足量、规律、全程。早期干预能够抑制布鲁氏菌扩散，减轻组织损伤；药物联合应用可以发挥不同药物的协同作用，提高治疗效果；足量用药和足疗程治疗确保布鲁氏菌被彻底清除，防止病情复发；根据病情需要，灵活选择口服、注射等多种途径给药方式，以达到最佳的治疗效果。 适应证：①严重布鲁氏菌性骨关节炎已经失去手术治疗时机或不能通过手术根治者；②布鲁氏菌性骨关节炎合并多系统布鲁氏菌感染者；③作为手术前后辅助用药，以减少复发、提高疗效；④不能接受或不能耐受手术者。 布鲁氏菌病诊疗方案(2023版)推荐治疗方案中，布鲁氏菌性骨关节炎的一线方案：多西环素(100 mg/次，2次/d，至少3个月)+利福平(600-900 mg/次，1次/d，至少3个月)+头孢曲松(静脉滴注，2 g/次，1次/12 h，1个月)；二线方案：环丙沙星(750 mg/次，2次/d，至少3个月)+利福平(600-900 mg/次，1次/d，至少3个月)[39]。治疗过程中应监测血常规和肝肾功能，根据骨关节损害恢复情况决定疗程。 4.2   手术治疗   在布鲁氏菌病进展至中晚期阶段，患者往往面临骨关节症状显著加剧、骨质遭受严重破坏的严峻挑战。此时，若保守治疗措施已无法有效缓解疼痛和控制病情进展，需选择手术治疗。 4.2.1   布鲁氏菌性脊柱炎手术治疗 手术适应证：①保守治疗无法缓解腰背疼痛；②椎间盘受损、脊柱结构失稳、脊柱畸形；③椎管内硬膜外脓肿出现脊髓压迫。 手术治疗核心目标聚焦于两大方面：①彻底清除感染组织、脓液及坏死物质，阻止病原菌扩散；②重建脊柱稳定性与生物力学平衡。常见手术入路包括后路手术、前路手术、联合入路手术以及微创手术等。手术入路的选择取决于脊柱病变位置、椎体破坏严重程度、脊神经受压情况[40-41]。 (1) 后路手术治疗：后路手术在切除病变组织、减压、矫正畸形和恢复脊柱平衡方面表现出色，特别适用于病灶破坏明显及持续腰背疼痛患者。研究显示，后路一期病灶清创、减压及椎弓根内固定可显著缓解疼痛，增强脊柱稳定性，改善神经功能Frankel分级，术后一年改善率高达100%，痊愈率达91.03%[42-43]。与前路手术相比，该术式创伤较小，正逐渐成为手术治疗布鲁氏菌性脊柱炎的首选。然而，后路手术在术区显露有限，可能增加椎管内感染、神经根损伤的风险[44-45]。 (2) 前路手术治疗：前路手术能够直接且充分地暴露感染部位，为术者提供清晰的手术视野，植骨内固定操作便捷，恢复脊柱稳定性，有助于患者术后快速康复。但前路手术入路解剖结构复杂，手术过程中可能伤及腹后壁、重要血管及神经等结构，特别是对于腰骶部脊柱感染的患者，存在较高的手术风险[46-47]。 (3) 前后联合入路：椎体前柱破坏严重且伴有腰大肌脓肿的脊柱感染患者，推荐前后联合入路，前路椎间隙病灶清除+自体植骨融合，后路椎弓根螺钉内固定。其优点是病灶清除彻底，术区视野清晰，脊柱功能重建效果肯定。但前后联合入路手术切口较多，术中需变换体位，增加了手术时长[48-49]。 (4) 经椎间孔入路微创手术：经椎间孔入路手术创伤小、恢复快、并发症少，逐渐成为脊柱疾病手术治疗的新趋势。布鲁氏菌性脊柱炎的微创治疗主要包括CT、B超引导下经皮穿刺介入、椎间孔病灶清除、椎间植骨融合内固定、经皮椎间盘切吸置管冲洗引流术以及脓肿抽吸置管冲洗引流术[50]。然而，经椎间孔入路微创手术操作难度大，手术视野受限，可能导致病灶清除不彻底，需要经验丰富的脊柱外科医师来执行[51-52]。 4.2.2   布鲁氏菌性外周关节炎的手术治疗   布鲁氏菌性外周关节炎手术治疗的核心在于关节穿刺、关节镜灌洗清洁、关节切开引流及滑膜切除。 手术适应证：①患者经历长时间药物治疗后，病情未见明显改善或反而出现恶化趋势，需考虑手术治疗；②四肢主要关节出现较大脓肿，且经保守治疗后脓肿难以自行吸收，严重影响患者生活质量，需通过手术清除脓肿，促进关节功能恢复；③布鲁氏菌性外周关节炎患者伴有骨折，需通过手术进行骨折复位与固定，同时清除感染病灶，防止病情进一步恶化；④滑膜受到布鲁氏菌侵害的骨关节炎患者，若保守治疗无法有效控制感染，且滑膜病变严重，影响关节功能，需考虑手术治疗以切除病变滑膜，减轻炎症反应，促进关节功能恢复；⑤对于感染导致关节功能损害严重或丧失的患者，人工关节置换术预期可有效改善病情。术后应根据药物敏感性试验的结果选择抗菌药物进行治疗，以确保预后良好并减少复发的可能性。 (1) 髋关节手术治疗：术中取仰卧位，抽取关节液，送细菌涂片和培养。显露髋关节囊，适度切开关节囊后充分冲洗，取肉芽组织送病理检查。清理增生的病变滑膜和软骨组织，修整受损滑膜、软骨病灶及盂唇[53]。在手术过程中，通过充分屈伸髋关节，确保外周间室内的增生组织得到彻底清除，这是预防感染复发的重要步骤之一。为进一步降低感染复发的风险，术中可采用含庆大霉素和强力霉素的生理盐水对关节腔进行反复冲洗，以彻底清除残留的细菌。冲洗完毕后，可留置引流管以持续引流关节腔内的积液，有助于减轻术后肿胀、促进伤口愈合[54]。对于晚期患者，若髋关节功能严重受损且保守治疗效果不佳，二期全髋人工关节置换术是一种安全可行的治疗方案。已有研究文献证实，二期全髋人工关节置换术在治疗晚期髋关节感染中展现出了良好的疗效与安全性[55]。此外，有学者提出，一期全髋人工关节置换术可有效控制感染，缩短治疗流程，降低治疗花费[56]。因一期手术操作难度较大，有感染控制不佳的可能，其最佳治疗时机尚存在争议，目前主流的手术方案仍为二期全髋人工关节置换术。但需注意的是，在植入假体之前等待细菌培养结果仍是必要的。两种手术方式旨在通过术区彻底清创及髋关节置换与术后合理的抗生素治疗，达到控制感染、解除疼痛、恢复关节活动度及改善患者生活质量的目的。 (2) 膝关节手术治疗：患者取仰卧位，于大腿近端1/3处妥善安置充气式气压止血带。随后，在严格的无菌操作下选取髌骨外上缘作为穿刺点，利用穿刺针精准进入关节腔，抽取关节液样本，即刻送往实验室进行细菌学、细胞学及生化指标的检查与培养。调整患者膝关节至屈膝90°位，于外侧膝眼处，利用手术刀尖端进行精细穿刺，随后，轻柔置入关节镜，通过灌注生理盐水的方式扩张膝关节腔，为镜下操作创造清晰的视野与操作空间。在内侧膝眼处作一小切口，经此切口置入刨削器，利用关节镜的直视下，对关节腔内的增生滑膜组织进行精准、彻底的清理，并送病理检查。清理过程中，需特别注意保护周围正常组织，避免不必要的损伤。清理完毕后，再次对关节腔进行彻底冲洗，为防止术后关节腔内积液积聚，于膝关节处留置引流管，并根据患者情况适时拔除。最后，为缓解关节腔内炎症反应，于关节腔内注射2 mL复方倍他米松注射液[57]。对于晚期患者，若膝关节功能严重受损且保守治疗效果不佳，行一期或二期全膝人工关节置换术被视为一种安全可行的治疗方案。 4.3   新型治疗方式   基于药物治疗及手术治疗的方式以外，一些新型的治疗方式在布鲁氏菌性骨关节炎患者身上展现出良好的治疗效果。如在布鲁氏菌性脊柱炎患者行单侧入路进行椎体间融合(TLIF)时，使用硫酸钙微球缓释系统药物载入多西环素，可有效维持单侧入路椎体间融合术后改善的脊柱前凸角[58]。此外，对布鲁氏菌性骨关节炎患者应用骨肽注射液联合利福喷丁、左氧氟沙星治疗，可显著降低患者疼痛与炎症反应[59]。 5   防控措施   Prevention and control measures 因布鲁氏菌性骨关节炎作为一种感染性疾病，彻底防控还需从根源上进行。①消灭传染源：对牛、羊等高风险群体家畜进行定期检疫，确保及时发现并隔离病畜；对确诊的病畜及其排泄物等进行无害化处理。②切断传播途径：对养殖场、屠宰场、畜产品加工场所等严格定期进行消毒，保持环境卫生，减少病菌滋生。③职业人群防护：对于高风险接触的工作人员，应穿戴好防护服、口罩、手套等防护用品，避免病菌通过皮肤黏膜呼吸道等途径感染。④健康教育：对从事畜牧业、兽医、屠宰、畜产品加工等职业的高危人群进行布鲁氏菌病防治知识的培训，提高自我保护意识。⑤疫苗接种：加快新型人用、兽用疫苗的研发[60-61]。 "