Endothelial progenitor cells and occurrence and development of aneurysm

Abstract

Abstract:

BACKGROUND: Endothelial progenitor cells can be used to repair vascular injuries and predict severity of early vascular injuries. These biological characteristics have been recommended to the research of aneurysm, which provide new ideas for studying the occurrence, expansion and early staging diagnosis of aneurysm.
OBJECTIVE: To elaborate the effects of endothelial progenitor cells on the aneurysm in the clinical trials based on the biological characteristics of endothelial progenitor cells, including proliferation, migration, adherence and senescence.
METHODS: A computer-based search of Wanfang, CNKI, Springer, PubMed, ScienceDirect, and Ovid was performed using the keywords of “endothelial progenitor cells, precursor cell, aneurysm, stem cell”. Irrelevant and repetitive articles were excluded, and the result analysis was conducted.
RESULTS AND CONCLUSION: Aneurysms patients display decreased endothelial progenitor cells in the peripheral circulating blood accompanied by functional impairment. After aneurysm-related treatment, the number of endothelial progenitor cells can increase. Application of endothelial progenitor cells can early predict occurrence, development, and rupture of aneurysms, which is also a therapeutic method to prevent aneurysms.How endothelial progenitor cells are used clinically to prevent occurrence and development of aneurysms is a serious problem to be solved.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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Key words: endothelial cells, aneurysm, stem cells, biology

Liang Chao-jie, Min Guo-wen, Guo Geng. Endothelial progenitor cells and occurrence and development of aneurysm[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research.

Figures/Tables 1

2.1 内皮祖细胞 1997年，Asahara等[1]首次从外周血中分离出了CD34+造血干细胞，发现其可向内皮表型细胞分化，表达内皮细胞标志并参与血管形成，后将此类细胞命名为内皮祖细胞，随之人类进入了对内皮祖细胞的研究热潮中。 2.1.1 生物学特性继Asahara在外周血分离出内皮祖细胞后，Murohara等[2]又在脐血中发现其的存在。随后，人们又相继在胎儿肝脏、骨髓、动脉外膜、脂肪组织中分离出内皮祖细胞[3-4]，其中骨髓中的内皮祖细胞含量丰富，增殖能力最强。内皮祖细胞具有游走与增殖分化功能，但其缺乏内皮细胞的表面标志，且无管腔样结构，故仅从形态学上难以辨认。CD34、CD133和血管内皮生长因子受体2是目前分辨内皮祖细胞最常用的表面抗原分子[5]。内皮祖细胞的分离方法有多种，主要有密度梯度离心法和免疫磁珠分选法[6]。根据国内外报道，对内皮祖细胞的培养较常采用的培养基是M199。在人体，影响外周血内皮祖细胞数量的因素有多种，主要分为促进因素和抑制因素。促进因素包括：雌激素、运动、心肌梗塞、血管损伤、充血性心力衰竭、HMG-CoA还原酶抑制剂、血管内皮生长因子、促红细胞生成素、G-CSF、胚胎发育、Ⅰ-Ⅱ级心衰；抑制因素有：抽烟、家族史、高血压、肢体缺血、2型糖尿病、镰状细胞性贫血、内毒素、立克次体感染、Ⅲ-Ⅳ级心衰等。 2.1.2 临床应用内皮祖细胞参与出生后的血管再生，为临床疾病的血管重建提供了一种新的治疗策略。与此同时，它也参与了肿瘤生长、创伤愈合等过程[7]。内皮祖细胞可从外周血获取并进行体外扩增，通过回输提高循环血中内皮祖细胞数量，且可避免免疫细胞移植与异源问题，而达到修复损伤血管的目的。抗肿瘤治疗：内皮祖细胞可向肿瘤血管形成部位聚集并促进肿瘤周围血管新生，肿瘤血管形成主要靠内皮祖细胞动员合成。Davidoff等[8]研究认为通过血管内皮生长因子受体2的中和抗体拮抗血管内皮成长因子对内皮祖细胞的募集作用能够延迟肿瘤血管的建立，从而抑制肿瘤生长。他们通过编码血管新生抑制因子的基因转染内皮祖细胞，使血管抑制剂持续表达，肿瘤生长速度明显减慢。因此通过抑制内皮祖细胞增殖和功能来抑制肿瘤组织的生长将有很大的研究空间。缺血性脑血管疾病的治疗：Taguchi等[9]利用卒中动物模型证实，应用CD34+细胞注射入脑卒中小鼠，结果发现脑缺血区的新生血管形成增加，而且增强了神经发生并改善其功能。同样，在卒中大鼠模型中，静注人脐血细胞可以顺利进入脑组织，并在缺血的脑组织内发生分化，构成神经再生的微环境，从而改善神经功能[10]。不同的研究已经证实，内皮祖细胞可以参与缺血后新生血管的形成。这为缺血性脑卒中的治疗提供了新的治疗思路。缺血性心血管疾病的治疗：研究表明内皮祖细胞自体注入后可以作为介入治疗后预防血栓形成和再狭窄的措施[11]。注入的内皮祖细胞迁移至支架处的血管再内皮化，并分泌多种细胞因子促进周围内皮细胞迁移至损伤区域，同时刺激损伤出的内皮祖细胞分化为内皮细胞。另有研究发现，为了减少病理性的心室重构，血管紧张素转换酶抑制剂被应用到心肌梗死患者[12]，这类药可以增加循环血内皮祖细胞数目。创伤性疾病中的应用：研究发现，颅脑损伤患者在外伤后的24 h内，内皮祖细胞从骨髓动员至外周血并迁移到脑血管损伤部位参与血管再生[13]。内皮祖细胞作为血管再生的必要条件，可以通过增加其数量来促进血管再生，加快神经恢复。 2.2 动脉瘤与内皮祖细胞 2.2.1 颅内动脉瘤颅内动脉瘤破裂出血是蛛网膜下腔出血的主要原因。蛛网膜下腔出血位居脑血管意外的第3位，发病仅次于脑血栓形成及高血压脑出血，具有高致残率和致死率的特点。到目前为止，对颅内未破裂和已破裂动脉瘤的主要治疗手段为开颅夹闭或通过介入栓塞治疗，但这两种治疗方式均有一定的治疗风险 [14]。内皮功能障碍是颅内动脉瘤形成过程中的早期病理生理变化，是颅内动脉瘤形成的始动环节和促发因素[15]。大量研究发现，血管内皮的损伤和修复失衡是颅内动脉瘤的形成条件[16]。损伤和修复失衡可以引起一系列瀑布链式反应，最终导致动脉壁结构的破坏，诱发动脉瘤的形成，而内皮祖细胞修复内皮的功能为人们提供了新思路。徐勇等[17]将40只SD大鼠分为两组，一组建立颅内动脉瘤模型，另一组为正常对照组。通过流式细胞仪分别记录造模后2周、1个月末、2个月末循环血内皮祖细胞的数量，发现模型组循环血中内皮祖细胞数于2周后开始下降，并一直持续到2个月末。此外发现模型组大鼠动脉瘤基质金属蛋白酶9表达明显高于正常组大鼠，内皮型一氧化氮合酶明显低于正常组。该实验认为循环血内皮祖细胞数量降低可能是动脉瘤生成的一个重要因素。 Wei等[18]通过对14例动脉瘤破裂患者和18例健康对照者进行循环血内皮祖细胞检测发现，动脉瘤破裂患者的循环血内皮祖细胞数明显下降。在进行手术栓塞治疗后，患者的外周血内皮祖细胞数目开始增加，在术后14 d达到高峰；血小板和血清血管内皮生长因子水平的变化趋势同内皮祖细胞数量的变化趋势平行。该研究认为循环血内皮祖细胞水平可能会成为一个预测动脉瘤发生发展、评估外科治疗方法的标志。Wei等[19]还研究了未破裂和已破裂颅内动脉瘤之间的外周血内皮祖细胞差异，他们通过纳入56例颅内动脉瘤患者(含未破裂和已破裂)和40例健康人群，利用流式细胞仪分析动脉瘤患者及正常志愿者循环血内皮祖细胞水平，发现与正常对照组相比，未破裂和已破裂动脉瘤患者的循环血内皮祖细胞数量均明显降低，其迁移能力降低、衰老百分比增加、血清血管内皮生长因子水平增加，但两者之间无明显差异。该研究指出颅内动脉瘤患者的循环血内皮祖细胞数量减少、功能受损，并认为该改变是颅内动脉瘤形成和发展的关键环节。他们还认为循环血内皮祖细胞和血浆血管内皮生长因子是参与血管损伤后修复的两个重要因素，二者失衡在动脉瘤的发生发展过程中起着十分重要的作用。 Xu等[20]研究了药物对颅内动脉瘤的影响，他们对建立颅内动脉瘤模型的SD大鼠进行研究后发现，颅内动脉瘤大鼠循环血内皮祖细胞数量显著减少，促红细胞生成素能显著提高颅内动脉瘤大鼠的循环血内皮祖细胞数量及血清血管内皮生长因子水平，并能抑制大鼠颅内动脉瘤的发生与发展。与此同时，促红细胞生成素还能降低大鼠颅内动脉瘤诱导性一氧化碳合酶、基质金属蛋白酶2及基质金属蛋白酶9这类血管损伤因子mRNA的表达，提高血管内皮型一氧化氮合酶mRNA表达水平。该研究提示循环血内皮祖细胞数量和血管修复相关因子的基因表达水平与颅内动脉瘤的发生发展有密切联系，同时促红细胞生成素是一种有前景的针对颅内动脉瘤的药物干预措施，而循环血内皮祖细胞可能成为颅内动脉瘤预防与治疗的新靶点，为颅内动脉瘤的预防和治疗提供了新的方向。其他研究者也得出了类似的结果，封灏等[21]通过对未破裂颅内动脉瘤患者外周血内皮祖细胞数目的研究发现，颅内动脉瘤患者外周血内皮祖细胞计数较正常对照组明显减少。Liang等[22]通过收集24例未破裂颅内动脉瘤患者和24名正常对照组的外周血，提取CD34+、CD133+、EGFR-2阳性细胞，并对其数量、克隆形成能力、迁徙和黏附能力进行了评估发现，未破裂颅内动脉瘤患者外周血内皮祖细胞计数及其各项生物功能均显著降低，均提示颅内动脉瘤患者体内的内皮祖细胞可能参与了颅内动脉瘤的修复与重建。 2.2.2 颈动脉瘤 Fang等[23]将10只弹性蛋白酶诱导的颈动脉瘤兔子模型随机分为两组，并用已标记的自体内皮祖细胞分别通过颈动脉和静脉输注。3个星期后发现全部颈动脉输入组兔子和3个静脉输入组兔子的动脉瘤部位存在标记的内皮祖细胞，并检测到动脉瘤的修复。 Li等[24]建立了15只猪弹性蛋白酶诱导的颈动脉瘤兔子模型，在接受血流导向支架疗法后，随机分为3组。第1组和第2组分别在术后第1天和第15天输入双标记的自体内皮祖细胞，第3组为空白对照组。用荧光电镜观察双标记内皮祖细胞的存在，用电镜观察动脉瘤的修复情况。第1组中的3/5可检测到双标记的内皮祖细胞出现在颈动脉瘤的内膜下层或支架旁，动脉瘤颈被内膜完全覆盖，在新生内膜上有许多分散的血小板和炎性细胞。第2组中的2/5可检测到双标记的内皮祖细胞出现在内膜表面，动脉瘤颈和载瘤动脉的新生内膜上有大量内皮样细胞，在新生内膜上有少量血小板和炎性细胞。此结果表明内皮祖细胞可能根据内膜形成的不同过程分化为不同类型的细胞，在接受血流导向支架疗法后内皮祖细胞参与了新生内膜的形成和动脉瘤的内皮化。 2.2.3 胸主动脉瘤胸主动脉瘤是严重的血管外科疾病，其病理改变主要为内皮细胞损伤及剥脱、中膜平滑肌细胞凋亡、细胞外基质的病理性重塑，同时伴有炎性细胞浸润[25]。 Eizawa等[26]招募了13例主动脉瘤患者(胸主动脉瘤7例，腹主动脉瘤6例)，分别测量其在术前、术后6，12，24，48 h和术后7 d的外周血内皮祖细胞数量，并与10名正常对照组相比，发现术前外周血内皮祖细胞数量是降低的，直到术后48 h时，内皮祖细胞的数量仍未改变。但在术后7 d时，内皮祖细胞的数量是术前的2倍。同时他们还测量了血清的血管内皮生长因子水平，发现术前患者和正常对照组的血管内皮生长因子水平无明显差异，但在术后48 h后，其水平显著增高。该实验表明内皮祖细胞可能促使新血管形成。 2.2.4 腹主动脉瘤腹主动脉瘤是一种慢性退行性疾病，主要影响老年男性，75岁的男性有12.5%或更高的发病率。随着人口的增加，发病率正在增加。破裂的腹主动脉瘤目前在美国的死亡原因中排第13位，该病已成为一巨大威胁。当动脉瘤直径大于5 cm时，血管内治疗和手术治疗是最主要的办法。但不幸的是，目前并无有效的方法去治愈或停止腹主动脉瘤的发展，动脉瘤也没有具体的治疗标准。越来越多的研究表示可能有一定的办法去延迟动脉瘤的增长，但目前没有一种方法可以广泛应用到临床[27]。腹主动脉瘤的发病机制非常复杂，动脉瘤的膨胀模型显示动脉中膜和外膜有弹性蛋白和胶原的破坏，并有内侧平滑肌的缺失，这使得血管壁变薄[28-29]。此外，腹主动脉瘤的组织学检查中发现内皮完整性受损导致了血栓的形成[30]。在一个腹主动脉瘤模型中，通过动静脉瘘创建高主动脉血流与正常和低主动脉血流的比较中发现，高主动脉血流促进了腹主动脉瘤的再内皮化并阻碍了腹主动脉瘤的进展[31]。由此看来，腹主动脉瘤的发生与动脉内膜的损伤有关，而腹主动脉瘤的进展与内皮的完整性相关。 Sung等[32]登记了78例腹主动脉瘤患者，对其外周血内皮祖细胞数量和各项功能(增殖、黏附、血管形成、衰老)进行测量后发现，腹主动脉瘤患者中的外周血内皮祖细胞数量减少且各项功能均受损。该实验表明，内皮祖细胞的数量减少和功能受损可能促使了腹主动脉瘤的形成，而使用增加内皮祖细胞数量的药物干预治疗可能会改善腹主动脉瘤的发生和发展。Van spyk等[33]选取12例腹主动脉瘤患者和12例周围血管病变患者，对他们的外周血内皮祖细胞数量进行比较，发现腹主动脉瘤患者的外周血内皮祖细胞数量比周围血管病变的多。该实验认为通过测量外周血内皮祖细胞数量，可推断周围血管病变的危险性比腹主动脉瘤的高，并认为CD34+细胞计数可能可以作为一个评估血管性疾病危险度的指标。虽然上述得到的结果都为腹主动脉瘤患者体内循环血内皮祖细胞减少，但有学者却得到相反的结果。Dawson等[34]通过对25名年龄相仿的腹主动脉瘤患者和18名正常人进行比较发现，腹主动脉瘤患者外周血的内皮祖细胞比正常人的内皮祖细胞数量多，他们认为患者的内皮祖细胞数目的增加是因为其正在尝试修复动脉瘤。内皮祖细胞在腹主动脉瘤发生、发展各阶段所发挥的不同作用机制仍需进一步的观察研究，为临床治疗腹主动脉瘤提供了新思路。"

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