Clinical progress in the treatment of non-hematopoietic diseases by human umbilical cord blood cell transplantation

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.1757

Abstract

Abstract:

BACKGROUND: Human umbilical cord blood contains a large number of stem cells that are capable of differentiating into hematopoietic, epithelial, endothelial and neural tissues both in vitro and in vivo. Thus, human umbilical cord blood has a therapeutic potential to a wide variety of diseases.
OBJECTIVE: To summarize the clinical application of human umbilical cord blood cells in the treatment of non-hematopoietic diseases.
METHODS: A computer-based retrieval of PubMed and CNKI databases was performed in order to search relevant articles published from 2001 till now, using the keywords of “umbilical cord stem cells, umbilical cord blood mesenchymal stem cells, umbilical cord blood” in English and Chinese, respectively. After removal of repetitive or irrelevant articles, 64 articles were finally reviewed.
RESULTS AND CONCLUSION: The clinical research of umbilical cord blood stem cells involves many fields such as the circulatory system, endocrine system and nervous system, in most of which good experimental results have been achieved. Findings from in-depth basic and clinical studies on biological and immunological characteristics of cord blood indicate an extensive application of umbilical cord blood stem cells that will be a new therapeutic choice for patients.

Key words: umbilical cord blood stem cells, umbilical cord blood mesenchymal stem cells, non-hematological diseases, circulatory system, endocrine system, nervous system

CLC Number:

Liu Yang, Zheng Yuanyuan, Chen Yizhu, Zhao Jing, Li Jianyou, Wu Mingyuan, Sun Quan. Clinical progress in the treatment of non-hematopoietic diseases by human umbilical cord blood cell transplantation[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2019, 23(25): 4094-4100.

Figures/Tables 1

2.1 治疗循环系统疾病 2.1.1 心力衰竭流行病学资料显示，发达国家成人心力衰竭的患病率为1%-2%[1]。中国人群心力衰竭患病率为7%-9%，每年新发心力衰竭患者50万例，且患病率仍呈上升趋势[2]。传统的心力衰竭治疗方法虽然可以起到延缓心力衰竭进程的作用，但并不能彻底解决心脏组织损伤的根本问题，无法消除纤维化瘢痕或用新的功能性心肌细胞取代丢失的心肌细胞。心脏移植虽然可以根治心力衰竭，但受限于较高的手术并发症及可移植心脏的数量而无法得到大规模应用。干细胞移植可以通过心肌再生彻底根治心力衰竭并且改变预后现状[3-6]，由于脐血干细胞与其他来源干细胞相比具有对捐助者风险低、无伦理问题、抗宿主病风险低及快速可用性等优势，成为干细胞移植治疗心力衰竭的研究重点。《Circulation Research》上发表的一项小型研究显示[7]，静脉输注脐血干细胞可增强心力衰竭患者心肌功能，改善患者生活质量。研究者一共纳入了30例18-75岁接受最佳药物治疗的稳定心力衰竭患者，将其随机分为干预组和对照组，给予静脉输注脐血干细胞及安慰剂治疗。研究结果发现，与安慰剂治疗组相比，脐血干细胞治疗可持续显著改善患者未来1年内心脏的泵血功能、日常功能状况及生活质量，且不会导致治疗相关不良反应或产生异种抗体。上述结果提示，静脉注射脐血干细胞有望成为心力衰竭治疗的新方法，为心力衰竭患者带来无创治疗的新希望，若该结果能在更大规模的研究中得以证实，无疑将为心力衰竭患者提供全新的治疗选择。国内研究者将80例心力衰竭患者随机分为2组：对照组和治疗组[8]，对照组为心力衰竭标准治疗，治疗组为标准治疗+静脉输注脐血干细胞。患者在出院后进行随访，记录并评价心脏功能变化，并进行心脏超声、β型脑钠肽检查，24个月时评价疗效。研究结果显示，2组治疗后的心功能各项指标与治疗前相比均得到改善，但与对照组相比，治疗组患者死亡数、住院率低，临床总有效率高，且预后及疗效均优于对照组。李雅娇[9]通过对比单纯经皮冠状动脉介入治疗急性心肌梗死和经皮冠状动脉介入治疗同时移植脐血间充质干细胞的疗效。研究结果显示，脐血间充质干细胞组术后90 d的左心室射血分数持续改善，与术后7 d及对照组之间差异显著。脐血间充质干细胞组术后90 d SPECT测定的心肌灌注缺损面积显著低于术后7 d及对照组。结果表明经冠状动脉心肌内移植脐血间充质干细胞可以显著改善急性心肌梗死患者的心室功能，心肌核素显像存活心肌明显增加。 2.1.2 缺血性心脏病缺血性心脏病又称冠心病，是因冠状动脉缺血而引起心肌损害的一类慢性非传染性疾病，既是全球首要死因，也是中国仅次于脑血管病的第二大死因[10]，临床上多用药物治疗，通过缓解心肌细胞损伤来治疗缺血状况，但治疗效果不佳且缺乏针对性[11]。利用干细胞能完整自我复制、多能分化等特点进行移植成为缺血性心脏病治疗的新方法[12-13]。李卫东等[14]探讨了脐血干细胞移植治疗缺血性心脏病的临床效果和安全性，缺血性心脏病患者130例随机分为观察组和对照组，其中对照组应用常规药物治疗，观察对比2组患者治疗前以及治疗后3个月的左室舒张末容量、右室舒张末容量、左室射血分数及治疗后临床疗效及生活质量改善状况。结果显示，观察组治疗后显效率和总有效率为49.23%，90.77%，显著高于对照组的30.77%，70.77%，差异均有显著性意义(P < 0.05)。2组治疗前左室舒张末容量、右室舒张末容量以及左室射血分数比较无差异。治疗后观察组左室舒张末容量、右室舒张末容量减小，左室射血分数提高，均较对照组显著，观察组治疗后身体功能、运动限制和总体健康评分均高于对照组，结果显示应用脐血干细胞移植治疗缺血性心脏病效果好，能显著改善心功能且安全性高。 2.2 治疗内分泌系统疾病 2.2.1 1型糖尿病 1型糖尿病又称为青少年糖尿病，是一种T细胞介导的自身免疫性疾病。2015年全球约有54.2万1型糖尿病患者，平均每年新增病例为8.6万[15]。中国儿童青少年糖尿病的患病率为1.73‰，高于美国糖尿病学会标准诊断糖尿病患病率的0.49‰，儿童青少年糖尿病的防治已刻不容缓。目前胰岛素的传统疗法仍受限于免疫排斥及尸体捐献者的匮乏，而脐血干细胞可以作为免疫调节细胞的来源用于治疗自身免疫系统疾病，研究者正试图通过使用脐血干细胞来突破传统治疗的瓶颈[16-19]。 Haller等[20]开展了一项临床试验，经外周静脉为15例新诊断的1型糖尿病患儿实施脐血干细胞自体移植，实验结果显示自体脐血能够拮抗患儿内源性胰岛素的减少同时没有明显不良反应，移植后6个月患儿外周血仍含有较多的调节性T细胞，免疫功能有所改善，初步观察表明自体脐血治疗1型糖尿病的有效性及安全性。 Zhao等[21]进行了一项开放标签的1/2期研究用于探讨脐血干细胞治疗1型糖尿病的有效性及安全性，患者的中位年龄为29岁，中位糖尿病病史为8年。试验使用了一种特殊的移植方法，通过封闭循环系统将患者血液与淋巴细胞分离，这部分血液与脐血干细胞短暂共培养后重新输回患者体内。结果显示这种治疗方法可以显著提高蛋白C水平，降低平均糖化血红蛋白水平和患者胰岛素的每日需求量，治疗过程中未发生不良反应事件，此次治疗在中度及重度1型糖尿病患者中产生了持续性代谢控制，逆转了自身免疫并且促进了胰岛β细胞的再生。 2.2.2 2型糖尿病 2型糖尿病是糖尿病最常见的形式，在中国，2型糖尿病患者占总人口数的9.7%[22]，糖尿病及其相关并发症(例如心血管疾病、脑卒中、肾衰竭和血液循环不良)显著降低了患者的生活质量，并给社会造成了重大经济负担。安全问题限制了已知的胰岛素增敏剂的应用，因此，找到治疗2型糖尿病的方法是当务之急。慢性炎症及自体免疫导致的胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足在2型糖尿病的发病机制中起着关键作用。因此，抗炎可能成为治疗2型糖尿病的新方法。 Zhao等[23]开展一项开放标签的Ⅰ期/Ⅱ期研究，在这项试验中，36例长期患有2型糖尿病的患者被分为3组(组1：口服药物组；组2：口服药物及胰岛素注射；组3：口服药物损伤B细胞功能及胰岛素注射)，3组患者均接受脐血来源的多能干细胞移植，试验结果显示2型糖尿病患者在经过脐血干细胞移植后代谢控制得到提高并且降低了炎症标记，组1及组2患者的平均糖化血红蛋白含量在第12周时由基线处的(8.61±1.12)%下降到了(7.25±0.58)%，治疗后1年的糖化蛋白含量仅为(7.33±1.02)%；通过检测C肽水平发现第3组患者的胰岛β细胞恢复明显。脐血干细胞有可能成为治疗2型糖尿病的一种创新疗法。 2.3 治疗神经系统疾病神经系统疾病主要治疗方法包括药物治疗和外科手术治疗，药物治疗早期可以在一定程度上改善患者的临床症状，但不能完全阻断疾病的进程。干细胞有可能取代死细胞并合成神经营养因子及其他能刺激神经生成的分子，人脐血干细胞获得容易、对捐赠者无伤害且伦理可接受，被认为是治疗神经系统疾病的一种很有前途的方法[24]。 2.3.1 脑瘫脑瘫是由脑卒中、大脑缺氧、脑缺血等造成正在发育中大脑损伤而引起的疾病。世界范围内约有1 700万脑瘫患者[25]，目前对于脑瘫的治疗仅是支持性治疗。脐血已被证实可以改善脑瘫动物的运动功能，在此基础上杜克大学Sun等[26]开展了一项随机试验用于评估自体脐血注射对儿童脑瘫患者的有效性。63名儿童纳入试验，中位年龄2岁，脐血输注的总有核细胞中位值为2×107/kg，CD34的中位值为0.5×105/kg，运动功能通过粗大运动功能分级系统进行评估，结果显示，当受试者接受预先低温贮藏细胞剂量2.5×107/kg时GMFM-66分数显著提高，说明当剂量足够时，脐血能够提高脑瘫患儿的运动功能。 Jensen等[27]对1名2.5岁持续植物人状态的脑瘫儿童患者进行了自体脐血移植治疗，移植后第1周患儿停止呻吟，第4周时运动功能及痉挛麻痹得到改善，第7周脑电图正常且视力恢复并能说出简短的单词，移植1年后患儿的痉挛得到进一步缓解并且能依赖支持物行走，2年后患儿能够独立进食、爬行并在步态训练器中完成行走，移植后第3年患者的语言表达功能进一步改善，第4年患者正常入学。这项单样本试验说明脐血干细胞可能促进了神经再生，脐血干细胞移植很可能成为治愈脑瘫的一种治疗手段。 Lee等[28]开展了一项大规模的自体脐血移植治疗脑瘫的临床试验，共纳入脑瘫患者20例，静脉输注自体脐血10-20 min，治疗效果通过脑磁共振成像-弥散张量成像、脑灌注单光子放射计算机断层扫描技术以及运动认知评估工具进行评定。结果显示静脉输注耐受性良好，其中5例患者的神经系统功能得到改善，此次试验验证了自体脐血用于治疗脑瘫的安全性及可行性。 2.3.2 听力损伤动物实验表明脐血干细胞可能具有修复内耳损伤的效用[29]，研究者们正试图将这项结果转化为临床试验，以研究自体移植对儿童听力损伤的影响。Da Costa等[30]在2012年开展了一项临床试验，纳入30例平均年龄为19周的患儿，根据行为测听法及听性脑干反应比较脐血干细胞移植前后的听力数据，实验结果显示3例患者在移植后恢复正常听力，20例患者的感音神经性听力有所改善。此次试验客观地判断脐血对黏多糖病儿童听力损伤的治疗效果，结果显示脐血干细胞能够提高患儿的听力。 2.3.3 肌萎缩侧索硬化症肌萎缩侧索硬化症是成人运动神经元病中最常见的形式，以进行性上、下运动神经元损害为主，目前病因尚不明确[31]。梁豪文等[32]探讨脐血间质干细胞来源神经干细胞对肌萎缩侧索硬化患者短期内功能独立性评分的影响，与治疗前比较，干细胞移植治疗后患者功能独立性评分提高，T淋巴细胞总数降低，差异有显著性意义。结果显示脐血间质干细胞来源神经干细胞移植治疗短期内通过一定的免疫调节作用可以改善肌萎缩侧索硬化症患者的临床症状和日常生活能力。但研究者同时也表示脐血源神经干细胞治疗肌萎缩侧索硬化症可能存在局限性，例如准确靶向定位，使用脐血间质干细胞治疗肌萎缩侧索硬化症还是有比较明朗的前景。 2.3.4 其他神经系统疾病由韩国和中国发起的用于评估脐血间充质干细胞治疗阿尔茨海默症患者的疗效及安全性临床试验正不断推进中[33-34]；多项动物实验已证实脐血干细胞对帕金森病具有治疗作用[35-37]；临床研究也在开展。吴立克等[38]对30例帕金森病患者进行了脐血间充质干细胞移植，采用帕金森病统一评分量表对患者移植前后神经功能进行评定，结果显示，移植后3个月帕金森病统一评分量表分值均明显降低，患者震颤、强直、运动迟缓、姿势不稳等临床症状均得到明显改善，均未出现移植物抗宿主病。其他方面临床试验已经证实了脐血移植用于治疗儿童发育性语言障[39]、脑积水的安全性，但其有效性还需其他试验进行验证。对于脐血干细胞治疗神经系统的临床研究也在不断扩大，近日杜克大学医学中心取得了美国食品药品管理局的许可，于2017-10-31开始了一项扩大范围(Expanded Access)的临床研究，为更多神经系统疾病患者提供研究性脐血疗法。范围扩大后，将允许18岁以内患者使用兄弟姐妹的脐血参加临床研究[40]。 2.4 治疗其他疾病 2.4.1 自闭症谱系障碍自闭症谱系障碍包括一系列状况，其特征是某种程度的社会行为、沟通和语言能力受损，兴趣和活动范围狭窄并且刻板重复。据估计，全世界每160名儿童就有1名患自闭症障碍[41]。目前针对自闭症谱系障碍的治疗手段仅能改善发病症状但无法根治。这种疾病常伴随免疫及神经调节异常，临床前模型显示脐血中含有的效应细胞可以通过旁分泌信号改变大脑链接并抑制炎症[42-43]。脐血干细胞移植可能为自闭症谱系障碍患者提供一种全新的治疗手段。国外研究者开展了一项Ⅰ期开放标签试验用于评估自体脐血治疗自闭症谱系障碍的安全性及可行性[44]，试验纳入25例患有自闭症的幼儿，患儿中位年龄为4.6岁，剂量为(1-5)×107/kg，外周静脉注射自体脐血，注射后12个月显示自体脐血输注耐受性良好，试验期间无严重不良反应事件发生。治疗前以及治疗后的第6周和第12周接受行为和功能测试评估，最终结果表明静脉输注自体脐血在治疗幼儿自闭症谱系障碍中是可行安全的，且耐受性良好。Lv等[45]开展了一项非随机、单中心的Ⅰ/Ⅱ临床试验，评估脐血单核细胞及脐血间充质干细胞联用治疗儿童自闭症的安全性及有效性。将纳入的患者分为3组，分别为脐血单核细胞治疗组、脐血单核细胞/脐血间充质干细胞治疗组及康复治疗组，治疗的安全性通过不良反应事件评估，治疗的有效性通过儿童自闭症评定量表(the childhood autism rating scale，CARS)、临床疗效总评量表(clinical global impression scale，CGI)及异常行为评定量表(aberrant behavior checklist，ABC)进行评定，最终试验结果表明联合治疗组效果优于脐血单核细胞治疗组且在监测期内未发现与注射干细胞有关的安全问题。 2.4.2 肝脏疾病造血功能和肝脏环境与肝脏的发育及肝病的产生具有密切联系。经实验证实，干细胞在体内外具有向肝系细胞分化的能力[46-50]，通过移植具有分化增殖能力的干细胞，使其在体内分化成肝细胞，可以代偿部分肝功能，因此干细胞移植在肝脏疾病中的应用倍受重视。 Tang等[51]研究了脐血移植对严重病毒性肝炎患者的治疗效果，150例患有严重病毒性肝炎患者分为成人血浆组、脐血组、血浆交换组、血浆交换与脐血合用组，检测所有患者治疗前后的肝功能、免疫功能，对其疗效进行评价，结果显示脐血组对严重病毒性肝炎具有良好的治疗效果，且与血浆交换合用更能提高患者的肝功能及免疫功能，未发生严重不良反应。陈海鸥等[52]观察了脐血干细胞移植治疗肝硬化的疗效，纳入失代偿期肝硬化患者34例，其中乙型或丙型肝炎肝硬化22例、乙型肝炎与酒精性混合性肝硬化3例、酒精性肝硬化4例、胆汁性肝硬化4例、肝豆状核变性所致肝硬化1例，所有患者术前均行肝功能及影像学等检查，无菌采集脐血并分离出干细胞，经肝动脉将干细胞悬液移植入肝脏，分别在移植后第1周以及1，3，6个月复查肝功能，观察实验室指标、临床症状及不良反应，结果表明脐血干细胞移植安全可行并且可以不同程度改善肝硬化患者临床症状、肝功能和凝血功能。张丽欣等[53]观察了脐血干细胞移植治疗失代偿期肝硬化的临床效果，研究纳入20例肝硬化失代偿期患者，采取介入和静脉输注途径移植脐血干细胞，移植后3个月观察血清丙氨酸氨基转移酶、总胆红素、凝血酶原时间和血清蛋白水平变化，同时观察术后临床症状的改善情况及不良反应。结果表明脐血干细胞移植治疗失代偿期肝硬化是一种较安全的治疗方法，可起到暂时性的肝脏支持作用。 2.4.3 溶酶体和过氧化物酶病 Martin等[54]进行的一项Ⅱ期多中心研究，用于评估异体脐血治疗溶酶体和过氧化物酶病。纳入的69例患者分别患有黏多糖症、黏脂贮积症、肾上腺素脑白质营养不良症、异染性脑白质营养不良症及克拉伯症，各个患者接受相同的预治疗、移植物抗宿主预防治疗及支持疗法。通过评估移植的存活率、宿主反应及毒性反应确定脐血移植是否有效。结果显示移植后患者的1年存活率为72%，第42天中性粒细胞移植的累积发生率为78%，Ⅱ至Ⅳ级宿主反应发生率为36%，脐血移植有望成为治疗溶酶体和过氧化物酶病初期患者的一线疗法。Escolar等[55]开展了一项临床研究，11例未表现症状的发病前新生儿及14例已表现出症状的克拉伯病患儿在骨髓抑制化疗后接受不相关捐赠者的脐血移植，纵向评估4个月至6年间的植入存活率、生存率及神经发育功能，脐血干细胞在发病前新生儿中的移植率和存活率均为100%，症状患儿的存活率分别为100%，43%，存活组表现出造血细胞的持久植入并恢复血液半乳糖脑苷酶水平，接受移植的发病前新生儿逐渐形成中央髓鞘且大部分表现出与年龄相符的认知功能、语言能力，脐血移植改变了发病前新生儿的发病进程。"

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