激素联合去卵巢诱导大鼠股骨骨质疏松复合模型的建立

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2017.24.015

中国组织工程研究 ›› 2017, Vol. 21 ›› Issue (24): 3858-3863.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2017.24.015

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激素联合去卵巢诱导大鼠股骨骨质疏松复合模型的建立

张玉卓¹，沈耿杨¹，张志达¹，招文华¹，黄锦菁¹，余翔¹，丘婷¹，卢永锵¹，詹玫琦¹，杨志东²，姚珍松²，梁德²

¹广州中医药大学，广东省广州市 510405；²广州中医药大学第一附属医院，广东省广州市 510405

修回日期:2017-07-26 出版日期:2017-08-28 发布日期:2017-08-30
通讯作者: 梁德，硕士，教授，广州中医药大学第一附属医院，广东省广州市 510405
作者简介:张玉卓，女，1990年生，河北省石家庄市人，汉族，广州中医药大学在读硕士，主要从事中西医结合临床方面的研究。
基金资助:
国家自然科学基金(81503591、81674000)；广东省自然科学基金(2014A030310082)；广东省科学技术厅-广东省中医药科学院联合科研项目(2016A030313645，2014A020221021)；广州中医药大学第一临床医学院优秀博士学位论文培育项目(YB201501，YB201602)；广州中医药大学第一附属医院创新强院项目(2015QN03)

Establishment of a rat osteoporotic model by ovariectomy combined with glucocorticoid exposure

Zhang Yu-zhuo¹, Shen Geng-yang¹, Zhang Zhi-da¹, Zhao Wen-hua¹, Huang Jin-jing¹, Yu Xiang¹, Qiu Ting¹, Lu Yong-qiang¹, Zhan Mei-qi¹, Yang Zhi-dong², Yao Zhen-song², Liang De²

¹Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, Guangdong Province, China; ²the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, Guangdong Province, China

Revised:2017-07-26 Online:2017-08-28 Published:2017-08-30
Contact: Liang De, Master, Professor, the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, Guangdong Province, China
About author:Zhang Yu-zhuo, Studying for master’s degree, Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, Guangdong Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81503591 and 81674000; the Natural Science Foundation of Guangdong Province, No. 2014A030310082; the Research Project of Guangdong Provincial Department of Science and Technology-Guangdong Academy of Chinese Medicine, No. 2016A030313645 and 2014A020221021; the Excellent Doctoral Dissertation Training Project of the First Clinical Medical School of Guangzhou University of Chinese Medicine, No. YB201501 and YB201602; the Innovation and Hospital Improvement Project of the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine, No. 2015QN03

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
骨质疏松症：是一种全身性代谢性骨病，其特征是骨量减少、骨微细结构破坏及容易发生脆性骨折。疼痛、身长缩短、驼背、骨折及呼吸功能下降是骨质疏松症的常见症状。根据病因来分类，骨质疏松症可分为老年性骨质疏松症、绝经后骨质疏松症、继发性骨质疏松症、特发性骨质疏松症等不同类型。本文研究的骨质疏松症包括激素诱导的继发性骨质疏松症及去卵巢诱导的绝经后骨质疏松症。
复合模型：顾名思义，是2种或2种以上的模型复合在一起的结果，即在同一动物模型上，具备两种不同疾病的特点。实验使用的复合模型具备两种不同的骨质疏松症特点，一是激素诱导的继发性骨质疏松症(激素性骨质疏松症)，二是去卵巢诱导的绝经后骨质疏松症。

摘要
背景：使用激素的绝经后女性人群在临床上并不少见，由于具备雌激素水平不足及使用激素两个因素，故骨量流失的速度更快，更容易发生脆性骨折。目前对于研究与该人群相匹配的复合模型，即激素联合去卵巢诱导的骨质疏松模型的水平不够深入，相关的分子机制尚未完全阐明。
目的：构建激素联合去卵巢股骨骨质疏松大鼠模型，并探讨复合模型的分子机制。
方法：将3月龄雌性SD大鼠随机分为空白对照组、假手术组及模型组，各10只。空白对照组不造模，假手术组切开腹部剪取少量脂肪组织，模型组从腹部切除双侧卵巢同时连续4周注射地塞米松。
结果与结论：造模后4周，与空白对照组及假手术组相比，模型组离体股骨骨密度、骨小梁数量、相对骨体积显著降低，骨小梁间距显著提高，且骨小梁间距增宽和结构破坏，骨皮质变薄，骨皮质厚度降低，骨组织Runx2 mRNA表达显著下调，Ⅰ型胶原α1、过氧化物酶体增殖物激活受体γ mRNA表达明显升高，组织蛋白酶k mRNA表达呈上升趋势，但差异无显著性意义。提示激素联合去卵巢可快速诱导大鼠股骨骨质疏松，其机制可能与下调Runx2，上调Ⅰ型胶原α1、过氧化物酶体增殖物激活受体γ的mRNA表达有关。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0002-8009-0282(梁德)

关键词: 组织构建, 骨组织工程, 糖皮质激素, 去卵巢, 骨质疏松症, 复合模型, 机制, 绝经后骨质疏松症, Runx2, Ⅰ型胶原α1, 过氧化物酶体增殖物激活受体γ, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: There are many postmenopausal women taking hormone, which leads to much loss of bone mass, further inducing fragility fractures. The studies on the hormone exposure combined with ovariectomy-induced osteoporotic model are still immature, and the related molecular mechanism remains unclear.
OBJECTIVE: To establish the rat osteoporotic model induced by ovariectomy combined with glucocorticoid exposure and to explore the underlying molecular mechanism.
METHODS: Thirty 3-month-old female Sprague-Dawley rats were randomly divided into blank control, sham and model groups (n=10 per group). The rats in the blank control group received no intervention; rats in the sham group were clipped off a little of coeliac adipose tissue; the model rats received bilateral ovariectomy and 4-week administration of glucocorticoid.
RESULTS AND CONCLUSION: At 4 weeks after modeling, compared with blank control and sham groups, the model group showed significantly lower bone mineral density of the femur, number of bone trabeculae and bone volume/total volume, and significantly wider bone trabecular spacing. Additionally, the model group revealed the damaged bone trabecular structure and thiner cortical bone. The expression level of Runx2 was downregulated whereas both collagen type 1 α1 and peroxisome proliferators activated receptor γ mRNA were upregulated in the model group. These findings suggest that ovariectomized rats exposed to glucocorticoid rapidly develop femur osteoporosis, maybe by downregulating the expression of Runx2, as well as upregualting collagen type 1 α1 and peroxisome proliferators activated receptor γ mRNA.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Osteoporosis, Dexamethasone, Ovary, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

张玉卓，沈耿杨，张志达，招文华，黄锦菁，余翔，丘婷，卢永锵，詹玫琦，杨志东，姚珍松，梁德. 激素联合去卵巢诱导大鼠股骨骨质疏松复合模型的建立[J]. 中国组织工程研究, 2017, 21(24): 3858-3863.

Zhang Yu-zhuo, Shen Geng-yang, Zhang Zhi-da, Zhao Wen-hua, Huang Jin-jing, Yu Xiang, Qiu Ting, Lu Yong-qiang, Zhan Mei-qi, Yang Zhi-dong, Yao Zhen-song, Liang De. Establishment of a rat osteoporotic model by ovariectomy combined with glucocorticoid exposure[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2017, 21(24): 3858-3863.

图/表（结果） 3

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引言

材料方法

1.1 设计 随机对照动物实验。

1.2 时间及地点 实验于2016年7至8月在广州中医药大学第一附属医院完成。

1.3 材料

实验动物：SPF级SD雌性大鼠30只，鼠龄3个月，体质量(210.63±22.76) g，购自广州中医药大学实验动物中心，动物许可证号SCXK(粤)2013-0034。实验已经过广州中医药大学动物伦理学委员会的批准，批准号为20130425。大鼠饲养于25 ℃、12 h昼夜照明节律环境中，实验前适应性饲养1周。

主要试剂及仪器：RNA PCR kit、SYBR Premix Ex Taq (Perfect Real-time) kit购自日本TAKARA公司，双能X射线骨密度仪购自美国Hologic公司，Micro-CT机购自瑞士Scanco Medical公司，ABI Prism 7000定量PCR仪购自美国Applied Biosystems公司，T60 UV-VIS分光光度计购自美国Thuramed公司。

1.4 方法

1.4.1 动物分组 30只大鼠随机分为空白对照组、假手术组和模型组，各10只。

1.4.2 骨质疏松模型的建立 模型组大鼠禁食12 h后，用10%水合氯醛腹腔注射麻醉，经腹部摘除双侧卵巢，同时皮下注射地塞米松0.75 mg/kg，2次/周，连续4周。假手术组大鼠仅切开腹部，剪取少量脂肪组织。

1.4.3 取材 空白对照组大鼠入组后立即断颈处死，分离左侧股骨及胫骨。假手术组和模型组于造模后4周，断颈处死，取左侧股骨及胫骨。

1.4.4 骨密度检测 取大鼠左侧股骨，去除上述离体骨附着的肌肉和结缔组织，双能X射线骨密度仪行离体扫描，测量骨密度。

1.4.5 骨微细结构扫描 micro-CT机扫描离体骨，观测骨微细结构及骨微细结构相关参数，包括骨小梁间距，骨小梁数量，相对骨体积和骨皮质厚度。

1.4.6 RT-PCR分析 取左胫骨近端，剔除软组织，液氮研磨粉碎，按Trizol试剂说明书提取总RNA，分光光度计测量，TURBO膜纯化DNA，反转录合成cDNA。应用Primer Express software v2.0(Applied Biosystems公司)设计Runx2、Ⅰ型胶原α1、组织蛋白酶k、过氧化物酶体增殖物激活受体γ基因的引物。引物序列见表1。按照试剂说明书配制反应体系，具体如下：Nuclease-Free Water 7.2 μL、上游引物(10 μmol/L)0.4 μL、下游引物(10 μmol/L)0.4 μL、GoTaq^®qPCR Master Mix 10 μL、样品(cDNA) 2 μL，最后进行RT-PCR扩增和检测。将标本检测所得的CT值除以内参基因CT值来进行标准化。

1.5 主要观察指标 ①大鼠左侧股骨骨密度及骨微细结构；②左侧胫骨骨组织的Runx2、Ⅰ型胶原α1、组织蛋白酶k、过氧化物酶体增殖物激活受体γmRNA表达情况。

1.6 统计学分析 采用SPSS 19.0统计软件进行分析。数据以x(_)±s表示，组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验。检验水准α=0.05。

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讨论

2010年及2014年美国风湿学会共识认为，对于绝经期女性和50岁以上男性的低危和中危患者若预期使用激素超过3个月无论骨密度高低(除低危骨折人群预期激素< 7.5 mg/d)及所有骨折高危人群无论糖皮质激素使用剂量大小及疗程长短均需给予双膦酸盐药物干预^[6-7]，可见绝经后女性应用糖皮质激素的这一类人群的普遍性、严重性以及防治的重要性。然而，激素联合去卵巢诱导骨质疏松的基础研究仍较缺乏。

骨密度是临床诊断骨质疏松的金指标，可用于验证骨质疏松动物模型构建成功与否，其在反映骨质疏松严重程度、预测骨折风险及筛查抗骨质疏松药物中发挥关键作用^[8-10]。另外，骨质量可反映骨微细结构的变化和骨的矿化以及胶原状况^[11-12]，然而由于种种原因，骨质量检测在临床上尚未得到广泛推广。实验发现，激素联合去卵巢干预4周后，大鼠股骨骨密度、骨小梁数量和相对骨体积均较假手术组显著降低，表明大鼠骨质疏松模型模型构建成功，与既往研究相似^[13]，且较Böcker等^[14-15]报道的造模时间短，可能与动物种类、激素用量以及观察部位不同有关。激素联合去卵巢模型能较好地模拟临床上长期使用糖皮质激素的绝经后女性骨质疏松症病理状态^[16]。Liu等^[17]发现对去卵巢家兔以激素干预4周后，椎体和股骨髁部松质骨骨量丢失明显，但股骨皮质未发现显著改变。

Runx2作为转录因子，可调节成骨分化与骨发育，研究表明其在诱导骨髓间充质干细胞成骨分化、促进成骨细胞增殖、抑制破骨细胞增殖方面具有重要调控作用^[18-22]。过氧化物酶体增殖物激活受体的亚型过氧化物酶体增殖物激活受体γ是脂肪分化的主要调控因子，对骨髓间充质干细胞分化方向起关键调控作用，可通过不同的调节通路促进成脂和抑制成骨^[23-24]。Ⅰ型胶原在骨组织中主要参与骨的形成，介导骨代谢过程^[25]，其编码基因Ⅰ型胶原α1是目前的研究热点^[26-37]。组织蛋白酶k是破骨细胞作用中最主要的酶^[38-44]，能参与破骨细胞介导的骨吸收过程^[45-52]。实验结果显示，造模后4周，模型组大鼠骨组织Runx2明显下调，Ⅰ型胶原α1和过氧化物酶体增殖物激活受体γ mRNA的表达显著升高，组织蛋白酶k mRNA表达有上升趋势，提示激素联合去卵巢可抑制成骨细胞分化、成熟和骨形成。

综上所述，激素联合去卵巢可快速诱导大鼠股骨骨质疏松，其机制可能与下调Runx2，上调Ⅰ型胶原α1、过氧化物酶体增殖物激活受体γ的mRNA表达有关。

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