人尿源干细胞移植治疗慢性肾病大鼠

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.32.019

中国组织工程研究 ›› 2016, Vol. 20 ›› Issue (32): 4838-4844.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.32.019

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人尿源干细胞移植治疗慢性肾病大鼠

赵雅培¹，刘翠景¹，杨翠英¹，范士英²，张立建¹，赵艳琴¹，谢迎新¹

1河北医科大学第二医院东院区超声科，河北省石家庄市 050000
2河北医科大学第二医院检验科，河北省石家庄市 050000

修回日期:2016-06-20 出版日期:2016-08-05 发布日期:2016-08-05
作者简介:赵雅培，女，1974年生，河北省深泽县人，汉族，2007年河北医科大学毕业，硕士，副主任医师，副教授，主要从事超声诊断，擅长血管超声诊断方面的研究。
基金资助:
河北省医学科学研究重点课题计划指令性课题(ZL20140062)

Human urine-derived stem cell transplantation for the treatment of chronic kidney disease in rats

Zhao Ya-pei¹, Liu Cui-jing¹, Yang Cui-ying¹, Fan Shi-ying², Zhang Li-jian¹, Zhao Yan-qin¹, Xie Ying-xin¹

1Department of Ultrasonography, East Branch, Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, Hebei Province, China
2Department of Laboratory, Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, Hebei Province, China

Revised:2016-06-20 Online:2016-08-05 Published:2016-08-05
About author:Zhao Ya-pei, Master, Associate chief physician, Associate professor, Department of Ultrasonography, East Branch, Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, Hebei Province, China
Supported by:
the Key Medical Research Project of Hebei Province, China, No. ZL20140062

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
尿源性干细胞：是从尿液中分离培养出的具有良好增殖活性和多向分化能力的成体干细胞，研究表明其具有间充质干细胞的各种生物学特性，因尿源性干细胞具有来源不受限、制备过程简便、安全无创和成本低等特点，故其成为了细胞替代治疗和组织工程研究中更为理想的种子细胞来源。
检测移植入受体体内干细胞的3种方法：①Y染色体检测，即于雌性受体(动物或人)组织中检测到雄性供体来源的Y染色体阳性细胞；②绿色荧光蛋白转基因标记检测；③LacZ(β-半乳糖苷酶染色)标记检测。

摘要
背景：尿源干细胞最可能的来源是肾脏组织，可能更加适应肾脏微环境，这为肾脏疾病的治疗提供了新思路。
目的：探讨人尿源干细胞对慢性肾病模型大鼠的治疗作用。
方法：收集健康人新鲜尿液，提取人尿源干细胞，进行体外培养。20只SD大鼠制备慢性肾病模型，实验组肾皮质内注射人尿源干细胞悬液，对照组肾皮质内注射生理盐水，另外取10只健康大鼠作为正常组。通过检测3组大鼠血清肌酐及肾小球滤过率判断尿源干细胞对肾功能的改善作用，并对3组大鼠肾脏进行组织形态学评估。
结果与结论：①尿源干细胞对肾功能具有改善作用，与对照组比较，实验组大鼠血清肌酐降低、肾小球滤过率升高；②尿源干细胞对肾脏的组织学形态有改善作用，与对照组比较，实验组大鼠肾脏组织中CD68阳性细胞明显减少，肾脏间质炎性细胞浸润减轻；③结果表明，人尿源干细胞对慢性肾病模型大鼠肾功能存在修复作用。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID:0000-0003-3441-7819(赵雅培)

关键词: 干细胞, 移植, 人尿源干细胞, 慢性肾病, 大鼠, 干细胞移植, 血清肌酐, 肾小球滤过率, CD68

Abstract:

BACKGROUND: Urine-derived stem cells are most likely to come from the kidney tissue, and therefore, these cells are more adaptable to kidney microenvironment, providing a new option for the treatment of kidney diseases.
OBJECTIVE: To explore the therapeutic efficacy of human urine-derived stem cells on chronic nephropathy rats.
METHODS: The fresh urine samples of healthy people were collected, and then human urine-derived stem cells were extracted and cultured in vitro. Twenty Sprague-Dawley rats were used to prepare chronic nephropathy models, and given injection of human urine-derived stem cell suspension (experimental) or normal saline (control) into the renal cortex, respectively. Another 10 healthy rats were used as controls. Therapeutic effects on renal function were assessed by detection of serum creatinine level and glomerular filtration rate in the three groups. The kidney tissues of rats were taken and observed histomorphologically in each group.
RESULTS AND CONCLUSION: Human urine-derived stem cells were found to remarkable improve rat’s renal function as well as reduce the histomorphological changes in the kidney tissues of rats. Compared with the control group, the serum creatinine level was decreased while the glomerular filtration rate was increased significantly in the experimental group; CD68 expression and infiltration of interstitial inflammatory cells were also markedly reduced in the experimental group. To conclude, human urine-derived stem cells can improve the renal function of chronic nephropathy rats.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Key words: Nephrosis, Urine, Stem Cell Transplantation, Tissue Engineering

中图分类号:

R394.2

赵雅培，刘翠景，杨翠英，范士英，张立建，赵艳琴，谢迎新. 人尿源干细胞移植治疗慢性肾病大鼠[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(32): 4838-4844.

Zhao Ya-pei, Liu Cui-jing, Yang Cui-ying, Fan Shi-ying, Zhang Li-jian, Zhao Yan-qin, Xie Ying-xin. Human urine-derived stem cell transplantation for the treatment of chronic kidney disease in rats[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(32): 4838-4844.

图/表（结果） 2

2.1 实验动物数量分析 实验共用大鼠30只，全部进入结果分析，无脱失。

2.2 人尿源干细胞形态及表面标志 尿源干细胞形状小而饱满，增殖迅速，生长旺盛，培养1周细胞呈纺锤形，见图1。流式细胞仪检测人尿源干细胞表面标记物

CD29、CD146、CD44、CD90、CD24、CD73、CD105呈阳性表达，CD45、CD34、CD31等造血细胞表面抗原呈阴性表达(表1，图2)，符合间充质干细胞的定义^[12]。

2.3 大鼠肾功能学监测结果分析 由表2可见，3组SD大鼠血清肌酐水平差异有显著性意义(P < 0.05)。实验组大鼠在尿源干细胞移植后2周内，其血清肌酐水平下降迅速，4周后血清肌酐水平慢慢趋于平稳，与对照组相比差异有显著性意义(P < 0.05)；实验组大鼠血清肌酐虽有所下降，但尚未恢复到正常水平，与正常组比较差异有显著性意义(P < 0.05)。对照组大鼠血清肌酐水平有持续明显升高状态，与正常组、实验组间存在明显的差异性。

由表3可见，3组SD大鼠肾小球滤过率的变化趋势与血清肌酐类似，实验组大鼠肾小球滤过率的提高主要发生在注射后的4周内，实验组肾小球滤过率与对照组、正常比较，差异有显著性意义(P < 0.05，P < 0.01)，此后各组大鼠肾小球滤过率水平均趋于平稳，没有明显的变化。

2.4 大鼠肾脏切片苏木精-伊红染色 从图3可见，正常组大鼠肾脏肾小球结构正常，间距、大小较为均匀，肾脏皮质中肾小管排列紧密、结构正常，肾脏组织中无纤维化形成；对照组注射等量生理盐水大鼠肾脏肾小球数量减少、萎缩，毛细血管分叶，肾脏皮质中肾小管管腔增大，肾脏组织中有大量纤维增生；注射尿源干细胞实验组大鼠肾脏结构位于正常组与对照组之间，与对照组相比，实验组大鼠肾小球数量增多、形态尚规则，纤维组织增生明显减少。

2.5 大鼠肾脏切片免疫组织化学CD68染色 CD68为巨噬细胞的标志物，通过CD68抗体可将巨噬细胞的细胞核染色。由图4可见，正常组大鼠肾脏组织间质中少量细胞CD68阳性，实验组大鼠肾脏组织CD68阳性细胞较多，对照组大鼠肾脏组织中CD68阳性细胞最多。3组大鼠肾脏组织中CD68阳性细胞数量差异有显著性意义(P < 0.01)。

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引言

材料方法

1.1 设计 随机分组对照动物实验。

1.2 时间及地点 于2014年2月至2015年4月在河北医科大学第二医院实验室完成。

1.3 材料

1.3.1 尿液标本 标本采集前均获得供者的知情同意，年龄20-30岁健康成年男性10例，取样前消毒尿道口，无菌条件下收集中段尿液约150 mL/例，分装于50 mL EP离心管中。该研究得到河北医科大学第二医院伦理委员会批准。

1.3.2 实验动物 9周龄SPF级雄性SD大鼠30只，体质量(230±20) g，购于南方医科大学实验动物中心，合格证书号为SCXK粤2014-0015，购回后适应性喂养1周，温度(25±2) ℃、湿度(50±5)%。实验过程中对动物处置均符合动物伦理学要求^[11]。

1.4 实验方法

1.4.1 人尿源干细胞的分离、培养及移植 用无菌尿液收集器收集中段尿约150 mL，分装于50 mL EP离心管中，置于冰盒中保存，以2 000 r/min低温离心3 min，弃去上清液，加入PBS洗涤沉渣，再以2 000 r/min低温离心3 min，弃去上清液，加入24 mL预热(37 ℃)的尿源细胞培养基悬浮细胞，吹打混匀后，将细胞悬液加入24孔板，1 mL/孔，放置于37 ℃、体积分数为5%CO₂培养箱中孵育48 h，每孔分别加入1 mL预热(37 ℃)的尿源细胞培养基，此后隔天换液，于倒置相差显微镜下观察人尿源干细胞生长状态。

待24孔板内细胞达到约90%融合时，去除培养液，加入少量无菌PBS轻轻洗涤2次，弃去缓冲液，加入37 ℃预热的0.25%胰蛋白酶溶液，于培养箱内进行消化，倒置相差显微镜下观察到细胞间隙增加，成片松散脱落，细胞缩成圆形，立即加入2倍量的培养液终止消化，用吸管轻轻吹打将细胞吹散成悬浮细胞，置于EP离心管中，以2 000 r/min离心3 min，弃去上清液，再加入适量培养基重悬细胞，转移至培养皿，补足培养基，置于细胞培养箱内培养。继续培养和扩增后，用流式细胞仪检测细胞表面标记物表达。然后用生理盐水将扩增后尿源干细胞浓度调节至 2×10⁹ L^-¹，制成单细胞悬液，低温保存，以备移植用。

1.4.2 慢性肾病SD大鼠模型 取9周龄SPF级雄性SD大鼠20只，以3 mL/kg腹腔注射10%水合氯醛进行麻醉，将大鼠仰卧位固定于手术操作台面上，常规消毒后，用解剖手术刀做鼠腹部正中切口，先暴露一侧肾脏，用无损伤血管夹夹闭肾动脉，同样方法暴露另一侧肾脏，夹闭肾动脉。双侧肾动脉夹闭期间，大鼠始终置于37 ℃加热板上保持体温。双侧肾动脉阻断60 min后，取出双侧无损伤血管夹，可吸收线缝合伤口，关闭腹腔。清洁大鼠，放回鼠笼使其慢慢恢复。术后连续3 d皮下注射2 mg/kg酮洛芬缓解疼痛，1次/d。从术后2周起，连续皮下注射80 mg/kg庆大霉素7 d，加重肾脏损伤。术后定期检测血清肌酐及肾小球滤过率，4周内血清肌酐持续上升至少50%时认为慢性肾病模型建立成功。

1.4.3 实验分组 将建模成功的20大鼠随机分为对照组、实验组，每组10只，实验组大鼠进行尿源干细胞移植，对照组大鼠注射等量的生理盐水。此外，取未造模、不注射细胞的10只大鼠作为正常组。

1.4.4 人尿源干细胞移植 无菌操作条件下，暴露一侧大鼠肾脏，将针头插入肾脏皮质内，缓慢注射50 μL人尿源干细胞悬液，注射完毕后，针头在肾脏组织内留置约1 min以减少出血和细胞悬液漏出，拔出针头。随后暴露对侧肾脏，以同样的方式注射50 μL人尿源干细胞悬液。

1.4.5 大鼠肾功能指标检测 移植后2，4，6，8，10，12周检测肾功能。①血清肌酐：用乙醚将大鼠麻醉，经尾静脉采集血液于EP管中，置于冰上保存，以2 000 r/min低温离心10 min，吸取血清，用于检测血清肌酐水平；②肾小球滤过率：在大鼠代谢笼下方收集尿液约15 h，记录大鼠尿液体积，测定大鼠尿液中肌酐浓度，结合血清肌酐结果，计算肾小球滤过率。

1.4.6 大鼠肾脏切片苏木精-伊红染色与免疫组织化学CD68染色 人尿源干细胞移植后12周，乙醚麻醉后脱颈处死3组SD大鼠，摘取双侧肾脏。肾脏称质量后，置入体积分数为10%甲醛溶液中固定24 h，随后对组织进行脱水、石蜡包埋、机械切片处理，进行苏木精-伊红染色和免疫组织化学染色。

1.5 主要观察指标 ①尿源干细胞形态；②血清肌酐，肾小球滤过率；③肾组织病理形态及肾脏间质炎性细胞浸润的程度。

1.6 统计学分析 实验数据符合正态分布，采用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析，计量资料以x(_)±s表示，组间比较釆用t 检验，P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

建立良好的慢性肾病模型是研究该疾病的基础。构建慢性肾病模型的方式有很多，如肾切除术造模法^[13-14]、药物肾毒性造模法^[15-16]、缺血再灌注造模法等^[17]。肾切除术造模导致的慢性肾病不能模拟临床慢性肾病特征^[18]，因此该模型存在一定的缺陷，药物诱导的慢性肾病模型成功率较低，缺血再灌注造模法是慢性肾病动物模型常用的造模方法，该法成模率高，模型稳定。所用动物一般为啮齿类动物，如大鼠、小鼠等，优势主要有体积小、所需空间小、成本低等，因此应用最为广泛^[19-21]。为提高造模成功率，实验先采用手术方式制备大鼠双侧肾脏缺血再灌注损伤，再结合庆大霉素药物诱导方法进行造模。一方面对大鼠双侧肾动脉进行短暂的阻断，可以保证实验SD大鼠的生存率，从手术2周起连续7 d给造模大鼠腹腔注射庆大霉素，提高了慢性肾病大鼠模型的成功率。

研究发现，尿路上皮细胞是尿路中最常见的细胞，但只有极少数才可以体外增殖^[22-24]，同时需要特殊的培养基。尿液中只有尿源干细胞才能够正常孵育并不断扩增^[25-32]。流式细胞仪检测人尿源干细胞表面标记物CD29、CD146、CD44、CD90、CD24、CD73、CD105呈阳性表达，CD45、CD34、CD31等造血细胞表面抗原呈阴性表达，表现与间充质干细胞类似的功能。

实验结果显示，实验组大鼠在尿源干细胞注射移植后2周内，其血清肌酐水平下降迅速，4周后血清肌酐水平慢慢趋于平稳，与对照组相比差异有显著性意义 (P < 0.05)；实验组大鼠的血清肌酐虽有所下降，但尚并未恢复到正常水平，与正常组相比差异有显著性意义(P < 0.05)。实验组大鼠肾小球滤过率的提高主要发生在注射后的4周以内，实验组大鼠肾小球滤过率水平与对照组、正常组相比差异有显著性意义(P < 0.05)。人尿源干细胞对慢性肾病大鼠肾功能及肾脏细胞学形态具有改善作用。肾脏组织免疫组化CD68染色显示，正常组大鼠肾脏组织间质中少量细胞 CD68 阳性，实验组大鼠肾脏组织切片中CD68阳性细胞较多，对照组大鼠肾脏组织中CD68阳性细胞最多，表明实验组肾脏间质炎性细胞浸润减轻。

实验结果初步证明尿源干细胞对慢性肾病大鼠肾功能等生化指标有明显改善作用，可参与肾功能的修复与重建^[33-35]，对临床治疗具有一定参考意义。

人尿源干细胞移植治疗慢性肾病大鼠

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