末端病与细胞外基质：骨腱结合部重要蛋白及酶类的关系尚需深入研究

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.15.019

中国组织工程研究 ›› 2016, Vol. 20 ›› Issue (15): 2265-2272.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.15.019

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末端病与细胞外基质：骨腱结合部重要蛋白及酶类的关系尚需深入研究

刘春雨¹，韩小燕¹，王琳²

1玉林师范学院体育学院，广西壮族自治区玉林市 537000；2北京体育大学，北京市 100084

收稿日期:2016-02-07 出版日期:2016-04-08 发布日期:2016-04-08
通讯作者: 王琳，教授，博士生导师，北京体育大学，北京市 100084
作者简介:刘春雨，男，1980年生，内蒙古自治区通辽市人，蒙古族，2007年沈阳体育学院毕业，硕士，讲师，主要从事运动损伤的机理和康复措施研究。
基金资助:
广西高校人文社会科学研究项目(YB2014312)；2009玉林师范学院院级重点项目(2009YJZD15)

Tendinopathy and the extracellular matrix: to deeply study the key proteins and enzymes in the bone-tendon junction

Liu Chun-yu¹, Han Xiao-yan¹, Wang Lin²

1School of Physical Education, Yulin Normal University, Yulin 537000, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China; 2Beijing Sport University, Beijing 100084, China

Received:2016-02-07 Online:2016-04-08 Published:2016-04-08
Contact: Wang Lin, Professor, Doctoral supervisor, Beijing Sport University, Beijing 100084, China
About author:Liu Chun-yu, Master, Lecturer, School of Physical Education, Yulin Normal University, Yulin 537000, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
Supported by:
the Humanities and Social Science Research Project in Guangxi Universities, No. YB2014312; the Key Project of Yulin Normal University in 2009, No. 2009YJZD15

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：

末端病：是运动医学首先提出的。在运动系统疾患中，凡是肌肉、肌腱、韧带起止点部位，由于损伤，引起局部肌肉、肌腱、韧带的部分撕裂，出现局部充血、渗出、水肿，继而由于未能完全吸收，代谢产物在局部滞留，形成粘连、增厚，最后纤维化、软骨化乃至钙化的一系列病理演变过程，使这部分肌肉、肌腱的功能明显减弱，引起慢性发作性疾患，是指肌腱或韧带止点部因关节长期的运动、摩擦或劳损引起的过度使用性损伤。

细胞外基质：由动物细胞合成并分泌到胞外、分布在细胞表面或细胞之间的大分子，主要是一些多糖和蛋白，或蛋白聚糖。这些物质构成复杂的网架结构，支持并连接组织结构、调节组织的发生和细胞的生理活动。细胞外基质是动物组织的一部分，不属于任何细胞。它决定结缔组织的特性，对于一些动物组织的细胞具有重要作用。

背景：近年来，关于末端病的相关研究正逐渐成为运动医学和康复领域的研究热点，而细胞外基质在末端病的发生、发展和愈合过程中起着不可忽视的作用。
目的：探讨末端病和细胞外基质间的关系。
方法：检索中国期刊网全文数据库(中国知网CNKI)、维普数据库、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国医药学位论文全文数据库(万方)及PubMed数据库和Embase医药数据库。从胶原、蛋白聚糖、糖蛋白以及基质重塑几方面入手，检索了2000年以来一些相关的研究成果并进行了综述。
结果与结论：分析表明，末端病发生后，无论是胶原、蛋白聚糖、糖蛋白以及相关的酶类都发生明显的变化，这些指标的变化又影响着末端病的重建和修复过程。目前的研究大多集中在肌腱部分，关注骨腱结合部的研究相对较少，而且许多重要蛋白及酶类与末端病的关系、以及运动干预效果的研究仍不够深入。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0002-8797-7185(刘春雨)

关键词: 组织构建, 组织工程, 末端病, 腱病, 细胞外基质, 基质重塑

Abstract:

BACKGROUND: In recent years, research on tendinopathy is becoming a hot topic in the sports medicine and rehabilitation, and the extracellular matrix plays a considerable role in the occurrence, development and healing of tendinopathy.

OBJECTIVE: To explore the relationship between tendinopathy and the extracellular matrix.

METHODS: CNKI, VIP, CBM, Wanfang, PubMed and Embase were retrieved for articles related to collagen, protein, glycoprotein and matrix remodeling published since 2000.

RESULTS AND CONCLUSION: After tendinopathy, there are obvious changes in collagen, proteoglycans, glycoprotein and related enzymes; and these changes also affect the reconstruction and repair of tendinopathy. Currently, most of researches focus on the tendon rather than the bone-tendon junction. This means that there are no in-depth studies on the correlation between many important proteins and tendinopathy, and the effects of exercise intervention.
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Tendons, Extracellular Matrix, Sports Medicine

刘春雨，韩小燕，王琳. 末端病与细胞外基质：骨腱结合部重要蛋白及酶类的关系尚需深入研究[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(15): 2265-2272.

Liu Chun-yu, Han Xiao-yan, Wang Lin. Tendinopathy and the extracellular matrix: to deeply study the key proteins and enzymes in the bone-tendon junction[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(15): 2265-2272.

图/表（结果） 4

2.1 基本结构肌腱连接肌肉到骨骼，将肌肉产生的力量传递到骨骼，引起关节以及人体的运动。肌腱在骨的附着部分称骨腱结合部，骨腱结合部是一个复杂的过度区域，连接两种截然不同的器官^[2]。骨腱结合部组织学上呈现出典型的4层结构：肌腱，未钙化的纤维软骨，钙化的纤维软骨和骨。其中钙化的纤维软骨连接着骨端，未钙化的纤维软骨连接着肌腱端。钙化和未钙化的纤维软骨层间在苏木精-伊红染色下可以见到的一条分界线，称为潮线，以潮线为中心的周边区域是骨腱结合部的核心部分。上述结构总体上都属于结缔组织，只是在基质和细胞组成上有所差异。特殊的解剖结构导致肌腱与骨结合部承受压缩应力，而纯粹的肌腱部分承受拉伸应力。纤维软骨区必须有效的传递这种复杂的载荷，起到预防损伤，发挥正常的连接功能。纤维软骨区结构的渐变可以很好的解决这种矛盾，有效的传递复杂负荷、吸收大量的冲击、防止损伤^[3]。细胞外基质是由细胞分泌到细胞外间质中的大分子物质所构成的复杂的网架结构，在结缔组织中，其虽不属于任何细胞但决定组织的特性。细胞外基质不仅具有连接、支持、保水、抗压及保护等功能，而且在创伤修复中均具有不可忽视的重要作用。细胞外基质的成分可3大类：①糖胺聚糖和蛋白聚糖，其能够形成水性的胶状物，在这种胶状物中包埋有许多其他的基质成分。②结构蛋白，如胶原和弹性蛋白，其赋予细胞外基质一定的强度和韧性。③黏着蛋白，绝大部分属于糖蛋白，促使细胞同基质结合^[4]。肌腱的细胞外基质中，胶原类基质是极其重要的组成部分，其他两部分又称非胶原基质^[5]，具体结构见图2。

2.2 末端病与胶原末端病与细胞外基质中的结构蛋白关系的研究主要集中在相关的胶原变化上，这也是细胞外基质相关指标中研究者最关注的领域之一。肌腱细胞外基质主要由胶原构成，占肌腱干质量的60%-85%以上。大约有95%的是Ⅰ型胶原，另有少量的Ⅲ、Ⅴ、Ⅶ型等胶原蛋白。富含胶原，分层排列的结构特点使得肌腱具有很高的拉伸强度^[3^，^6]。骨腱结合部的胶原纤维自腱束向纤维软骨延伸，经过纤维软骨、钙化软骨，然后附着于效应骨。为了能承受活动时的剪切力，胶原纤维以与组织表面平行的方向排列。纤维在腱部分是波状形态，纤维软骨区逐渐变直，并失去成束排列，纤维散在呈伞状包埋在效应骨内，这部分纤维称SHARPEY纤维。骨腱结合部各区之间胶原类型并不相同。Ⅰ型胶原纤维均匀的分布于骨和肌腱中，并占有绝对的优势，但在纤维软骨区和钙化软骨区是散在分布的。Ⅱ型胶原纤维在肌腱部位不表达，但在纤维软骨区和钙化软骨区广泛分布。Ⅲ型胶原是肌腱中占比重第二的胶原，约占总量的3%，在正常肌腱中仅在腱内膜和腱鞘中存在，除此之外还局限表达在纤维软骨。肌腱细胞外基质中的具体肌腱类型和功能见表1。

关于末端病与胶原的关系，很多学者都做了系统的研究。一般认为损伤后会出现胶原纤维排列紊乱，纤维变细等现象，损伤发生后Ⅰ、Ⅲ型胶原均会增多，但Ⅲ型更显著。损伤重建修复阶段开始于第3周，持续一两年，显著特征是Ⅲ型胶原含量下降，Ⅰ型胶原纤维重新组织^[7]。Ⅰ、Ⅲ型胶原有着不同的生物力学

特性:Ⅰ型胶原粗大，其抗张力作用强，Ⅲ型胶原细小，其抗张力作用也就弱。损伤发生后Ⅲ型胶原含量增多，Ⅲ型胶原掺入主纤维束使平均纤维直径下降，这被认为是减弱肌腱强度进而导致肌腱断裂的原因^[8]。因此也有研究者直接根据Ⅲ型胶原和Ⅰ型胶原的比例来评定肌腱的修复程度^[9]。

在对后交叉彻带重建后移植物的组织学形态研究中，研究者发现随着时间的延长，移植物中Ⅰ型胶原含量逐渐提高，Ⅲ型胶原在修复中期表达升高，后期逐渐降低。这表明在修复阶段，胶原逐步发生由Ⅲ型向Ⅰ型转变的更新过程^[10]。Archambault等^[11]发现从断裂或末端病患者的肌腱中提取的肌腱细胞会含有更多的Ⅲ型胶原。Ⅲ型胶原的升高可能与长期的牵拉刺激有关，腱胶原转换以及肌腱功能的变化与所受到的力相一致^[12]，在退化性的肌腱中也有Ⅲ型胶原明显增多的现象出现。

2.3 末端病与蛋白聚糖蛋白聚糖依组成糖基、连接方式、硫酸化程度及位置的不同可分为6种，即：透明质酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸乙酰肝素、肝素、硫酸角质素。除透明质酸及肝素外，其他几种糖胺聚糖均不游离存在，而与核心蛋白质共价结合构成蛋白聚糖^[1]。肌腱的正常功能取决于胶原纤维的正确排列，蛋白聚糖可以通过调节胶原纤维的排列来间接的调节肌腱的功能。文章讨论蛋白聚糖两大家族中部分成员的生化结构和功能。小的富含亮氨酸的蛋白家族如：核心蛋白聚糖、双糖链蛋白聚糖、纤维调节素、基膜聚糖、角膜蛋白和润滑素，与胶原纤维结合并积极参与原纤维的合成。大分子蛋白聚糖家族的成员，包括：可聚蛋白多糖和多能素，与透明质酸一起，提供给肌腱组织更强大的抵抗压缩和牵伸负荷的能力^[13]。肌腱细胞外基质中具体蛋白聚糖类型及功能见表2。

肌腱的整体结构和正常机械功能依赖于Ⅰ型胶原纤维的正确排列。蛋白多糖，尤其是核心蛋白聚糖在细胞外基质中调节着Ⅰ型胶原的形成和最终形状。在研究大鼠髌腱的钙化性末端病时发现，双糖链蛋白聚糖、纤维调节素、可聚蛋白多糖和核心蛋白聚糖随病程时间而增加^[14]，认为持续的蛋白聚糖高表达和高Ⅲ型/Ⅰ型胶原比值可能是导致钙化性末端病细胞外基质紊乱的原因。在Burssens等^[15]对跟腱末端病的研究中，也发现相关指标随病理过程进行性增加。有研究发现，与正常肌腱相比，疼痛组跟腱可聚蛋白多糖和双糖链蛋白聚糖表达增加，而多能素和核心蛋白聚糖没有明显变化，破裂组与健康对照组比较，可聚蛋白多糖、双糖链蛋白聚糖和多能素无明显变化，而核心蛋白聚糖显著下降。疼痛组可聚蛋白多糖和双糖链蛋白聚糖表达的增加可能反映了损伤部位的力学环境变化，而可聚蛋白多糖表达的增加可能进一步导致了疼痛肌腱部位黏多糖的增加^[16]。Mazzocca等^[17]也发现核心蛋白聚糖在病变组没有显著变化，但肱二头肌肌腱在近关节区域有更明显的退化或变性发生。在一组对髌腱末端病的研究中，发现核心蛋白聚糖、多能素和可聚蛋白多糖沉积增加，并且与临床疼痛症状密切相关^[18-20]。而有学者却提出了相反的观点，发现跟腱末端病的疼痛组与肌腱破裂组多能素表达显著减少^[21]，说明对多能素的研究仍存在一些争议。

一般认为，在末端病的发生过程中蛋白聚糖减少预示着基质的退化，水合作用下降，无法维持正常功能，使骨腱结合部传导应力的作用进一歩削弱，导致受力不均。而在损伤愈合过程中大部分的蛋白聚糖(双糖链蛋白聚糖，可聚蛋白多糖，多能素)表达增加，参与修复过程，这些改变或许是对应力负荷的适应^[19]，也有少部分蛋白聚糖(核心蛋白聚糖，纤维调节素)表达减少，具体机制有待进一步研究。

2.4 末端病与黏着蛋白蛋白聚糖与结缔组织中粘着蛋白一起形成了组织学意义上的基质。这些糖蛋白可通过特异的细胞表面受体与细胞结合，增加细胞与基质之间的连接。也可以与其他基质蛋白相互作用，进一步加强细胞与胞外基质的联系。通过与细胞受体和其他基质蛋白的相互作用，参与组织形态的调整，如修复和重建过程。与肌腱关系密切的糖蛋白包括：弹性蛋白、原纤维蛋白、腱生蛋白、纤维粘连蛋白、软骨寡聚基质蛋白、层粘连蛋白和血小板反应蛋白等^[19]。虽然这些细胞外基质成分已经确定，但是对于其精确定位以及在肌腱内某些特殊功能仍然知之甚少。肌腱细胞外基质中具体糖蛋白类型和功能见表3。

弹性蛋白占肌腱干质量的1%-10%，与胶原同属结构蛋白。具有高弹性，能够拉伸超过原来的长度的100%以上。以弹性蛋白为核心，在原纤维蛋白的参与下构成弹性纤维复合物，提供肌腱高弹性特性，且几乎没有弹性损耗。另外弹性蛋白还具有高度耐疲劳和易于储备能量的特点^[22-23]。在肌腱中随年龄增长逐渐降低^[24]，尽管如此，它在肌腱中的确切作用及其与末端病的联系都有待进一步研究。

腱生蛋白是最重要的细胞外基质成分之一，是迄今为止能够证实的由机械信号直接调控的最重要的分子之一^[25]，研究发现其作为一种黏附抑制因子在胚胎上皮器官的发生发育、肿瘤发生、血管新生、伤口愈合以及炎症反应中发挥着重要作用。不同的结缔组织细胞分泌不同类型的腱生蛋白，在骨腱结合部主要存在的是腱生蛋白C。在受损组织周围表达增加，可以通过激活不同的细胞内信号转导通路调节细胞形态、生长，迁移^[26]。正常肌腱腱原纤维周围也存在大量腱生蛋白C，它通过与胶原纤维的连接，来维持细胞外基质的机械稳定性。有些学者在研究跟腱末端病和冈上肌腱破裂时分别发现，病变肌腱腱生蛋白C含量增加^[27]，也有学者研究牛的屈肌肌腱时发现腱生蛋白C mRNA在受力较大的肌腱远端含量比受力较小的近端要多，提示腱生蛋白C表达量与机械刺激的强度和量存在量效关系^[28]。在过度负荷所导致的肌腱退行性病变中表达增高，可以增加组织的弹性对抗额外负荷。

纤维粘连蛋白是一种高分子的糖蛋白，在体内广泛存在。主要作用有参与细胞与细胞、细胞与基质之间的粘连、维持细胞正常形态、损伤后作为基质再生支架、参与损伤愈合等^[29]。在对跟腱末端病的研究中发现，与正常组相比纤维粘连蛋白含量在跟腱末端病变区域明显增多，推测该病变为持续的退化过程^[27]。Tillander等^[30]的研究提示退化变性的肌腱及腱旁结缔组织发生了显著变化，这些变化增加了肌腱破裂的风险，以此推断纤维粘连蛋白的出现似乎是肌腱变性的一种征象。

其他与末端病有关的糖蛋白还有层粘连蛋白和软骨寡聚基质蛋白等，层粘连蛋白是一种多功能大分子糖蛋白，在损伤愈合过程中与新生组织的出现密切相关，Petersen等^[31]的研究表明，血供减少是造成肌腱退化和断裂的一个重要因素，而层粘连蛋白对血管区有重要的提示意义。软骨寡聚基质蛋白与胶原蛋白、细胞和其他基质蛋白相互作用，参与胶原原纤维形成。数据显示软骨寡聚基质蛋白与SLRPs共同作用，确保胶原原纤维正确形成^[32-33]。

2.5 末端病与基质重塑基质不断地动态重塑是正常肌腱的一种生物学过程，在细胞生长、发展和修复，以及炎症和变性的病理过程中扮演重要角色。目前研究认为，基质的重塑主要受细胞外基质中基质金属蛋白酶、裂解蛋白酶以及组织型基质金属蛋白酶抑制剂水平及活性调节。到目前为止，共发现了20余种基质金属蛋白酶分子，它们都以酶原的形式分泌到细胞外基质中，基质金属蛋白酶在调节细胞活性和基质降解中起重要作用。已经证明，长时间的机械刺激诱导产生的细胞因子可以激活基质金属蛋白酶，可以增加细胞外基质网络中的降解和重塑过程。基质金属蛋白酶可以促使细胞因子释放，而细胞因子是裂解蛋白酶的启动因子，从而形成了一个恶性循环，造成基质的进一步降解。因此，肌腱病的特征可以概括为，肌腱病主要是由基质金属蛋白酶(例如胶原酶和明胶酶)介导的胶原纤维裂解过程和失败的“愈合反应”过程之间的不平衡造成的。最终会造成异常腱细胞增殖以及胶原裂解增强，从而导致非胶原基质的增加^[34-35]。

在对冈上肌肌腱急性撕裂的动物模型研究中发现，基质金属蛋白酶2第2周时在肌腱边缘表达最强，而在第3周和第6周逐渐下降，提示基质金属蛋白酶2可以降解并修复肌腱^[36]。目前大部分研究结果普遍认为，在末端病去除应力时及肌腱断裂后，基质金属蛋白酶1和基质金属蛋白酶3均表达降低，这可能是末端病患者基质中蛋白多糖增加的原因，蛋白多糖的增加可以进一步促进细胞和血管的增殖，在这个过程中基质金属蛋白酶产生的时机可能同样关键^[37-38]。金属蛋白酶抑制剂是基质金属蛋白酶的天然抑制因子，基质金属蛋白酶抑制剂1在正常的肌腱中不存在，但是在肌腱急性撕裂后，2周后出现在肌腱边缘，6周后消失，提示基质金属蛋白酶抑制剂1能够抑制基质金属蛋白酶2对基质的过度降解^[36]，也有学者得出了截然相反的结论^[39]，原因可能是由于个体差异造成的。由此可见基质金属蛋白酶在慢性肌腱病中的作用并不是单一的，例如基质金属蛋白酶2和基质金属蛋白酶1参与胶原的分解代谢从而促进肌腱退化甚至断裂。而其他类基质金属蛋白酶如基质金属蛋白酶3，则与肌腱的正常机能维持和微损伤修复机制有关^[40]。

体育锻炼可以影响人跟腱局部基质金属蛋白酶和金属蛋白酶抑制剂活性，但研究较少，尚无明确定论，一般认为运动后可以提高基质金属蛋白酶活性^[41-42]，然而Gardner在对鼠尾肌腱进行研究后发现，应力剥夺后出现基质金属蛋白酶抑制剂/基质金属蛋白酶比值下降，循环载荷显著增加该比值，并认为通过运动增加该比值对于末端病患者很有益处^[43]。

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Tendinopathy and the extracellular matrix: to deeply study the key proteins and enzymes in the bone-tendon junction

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[1]	张同同, 王中华, 文杰, 宋玉鑫, 刘林. 3D打印模型在颈椎肿瘤手术切除与重建中的应用[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(9): 1335-1339.
[2]	曾燕华, 郝延磊. 许旺细胞体外培养及纯化的系统性综述[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(7): 1135-1141.
[3]	徐东紫, 张婷, 欧阳昭连. 心脏组织工程领域全球专利竞争态势分析[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(5): 807-812.
[4]	吴子健, 胡昭端, 谢有琼, 王峰, 李佳, 李柏村, 蔡国伟, 彭锐. 3D打印技术与骨组织工程研究文献计量及研究热点可视化分析[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(4): 564-569.
[5]	常文辽, 赵杰, 孙晓亮, 王锟, 吴国锋, 周剑, 李树祥, 孙晗. 人工骨膜的材料选择、理论设计及生物仿生功能[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(4): 600-606.
[6]	刘旒, 周箐竹, 龚桌, 刘博言, 杨斌, 赵娴. 胶原/无机材料构建组织工程骨的特点及制造技术[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(4): 607-613.
[7]	刘飞, 崔宇韬, 刘贺. 局部抗生素递送系统治疗骨髓炎的优势与问题[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(4): 614-620.
[8]	李晓壮, 段浩, 王伟舟, 唐志宏, 王旸昊, 何飞. 骨组织工程材料治疗骨缺损疾病在体内实验中的应用[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(4): 626-631.
[9]	张振坤, 李喆, 李亚, 王莹莹, 王亚苹, 周馨魁, 马珊珊, 关方霞. 海藻酸盐基水凝胶/敷料在创面愈合中的应用：持续、动态与顺序释放[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(4): 638-643.
[10]	陈佳娜, 邱燕玲, 聂敏海, 刘旭倩. 组织工程支架材料修复口腔颌面部软组织缺损[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(4): 644-650.
[11]	邢浩, 张永红, 王栋. 长骨大段骨缺损修复方法的优势与不足[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(3): 426-430.
[12]	陈思奇, 先德彬, 徐荣胜, 覃中杰, 张磊, 夏德林. 羟基磷灰石-磷酸三钙支架复合骨髓间充质干细胞和人脐静脉内皮细胞对大鼠颅骨缺损修复早期成血管的影响[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(22): 3458-3465.
[13]	刘鋆, 杨龙, 王伟宇, 周玉虎, 吴颖, 卢涛, 舒莉萍, 马敏先, 叶川. 聚3-羟基丁酸酯4-羟基丁酸酯/聚乙二醇/氧化石墨烯组织工程支架的制备和性能评价[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(22): 3466-3472.
[14]	王皓, 陈明学, 李俊康, 罗旭江, 彭礼庆, 李获, 黄波, 田广招, 刘舒云, 眭翔, 黄靖香, 郭全义, 鲁晓波. 脱细胞猪皮基质构建组织工程半月板支架[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(22): 3473-3478.
[15]	莫剑玲, 何少茹, 冯博文, 简敏桥, 张晓晖, 刘财盛, 梁一晶, 刘玉梅, 陈亮, 周海榆, 刘艳辉. 构建预血管化细胞膜片及血管形成相关因子的表达[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(22): 3479-3486.