骨细胞凋亡在酒精性股骨头缺血性坏死中的作用

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.15.016

中国组织工程研究 ›› 2016, Vol. 20 ›› Issue (15): 2241-2247.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.15.016

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骨细胞凋亡在酒精性股骨头缺血性坏死中的作用

黎金焕¹，陈跃平²

1广西中医药大学，广西壮族自治区南宁市 530001；2广西中医药大学附属瑞康医院骨科，广西壮族自治区南宁市 530011

收稿日期:2016-01-18 出版日期:2016-04-08 发布日期:2016-04-08
通讯作者: 陈跃平，博士，主任医师，教授，广西中医药大学附属瑞康医院骨科，广西壮族自治区南宁市 530011
基金资助:
广西科技厅重点项目(2015jjAA40148)：ZIP1转染骨髓间充质干细胞对酒精性股骨头坏死的保护作用机制研究；广西卫生厅项目(S201419-05)：Zip1转染骨髓间充质干细胞结合蚕丝蛋白支架对酒精性股骨头坏死的保护作用机制研究；广西中医药大学项目(J13167(7))：2014年校级培育学科-骨外科学

Apoptosis of bone cells in alcohol-induced osteonecrosis of femoral head

Li Jin-huan¹, Chen Yue-ping²

1Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530001, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China; 2Department of Orthopedics, Ruikang Hospital, Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530011, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China

Received:2016-01-18 Online:2016-04-08 Published:2016-04-08
Contact: Chen Yue-ping, M.D., Chief physician, Professor, Department of Orthopedics, Ruikang Hospital, Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530011, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
Supported by:
the Key Project of Guangxi Science and Technology Department, No. 2015jjAA40148; a grant from Guangxi Provincial Department of Health, No. S201419-05; a grant from Guangxi University of Chinese Medicine, No. J13167(7)

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：

细胞凋亡：为维持细胞内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。细胞凋亡与细胞坏死不同，细胞凋亡指细胞在一定生理或病理条件下遵循着自身的规律结束其生命的过程，不是一件被动的过程，而是主动过程，涉及一系列基因的激活、表达以及调控等的作用，不是在病理条件下自体损伤的一种现象，而是为更好地适应生存环境而主动争取的一种死亡过程。

股骨头坏死及酒精性股骨头坏死：股骨头坏死又称股骨头无菌性坏死，或股骨头缺血性坏死，是由于多种原因导致的股骨头局部血运不良，从而引起骨细胞进一步缺血、坏死、骨小梁断裂、股骨头塌陷的一种病变。酒精性股骨头坏死就是因为大量酗酒而引起的一种股骨头坏死，是脂类代谢异常导致的结果。

背景：目前对酒精性股骨头缺血坏死仍缺乏行之有效的保髋疗法，病变晚期股骨头塌陷影响髋关节功能的患者只能选择人工髋关节置换。明确酒精性股骨头缺血坏死的发病机制，对股骨头缺血坏死保髋治疗有重要意义。
目的：综述近年来国内外有关骨细胞凋亡学说在酒精性股骨头缺血坏死发病机制中的研究进展，为探究酒精性股骨头缺血坏死的治疗方法提供理论依据。
方法：由第一作者应用计算机检索PubMed数据库及Embase数据库，在标题和全文中以“Osteonecrosis of Femoral Head and apoptosis”或“bone cell，apoptosis，gene，signal”或“osteonecrosis，alcohol”为检索词，纳入与骨细胞凋亡在酒精诱导股骨头缺血坏死发病机制中作用相关的研究文章。排除重复及较陈旧的文献。共40篇外文文献符合标准。
结果与结论：近年来，酒精性股骨头缺血坏死的发病机制学说中的骨细胞凋亡学说得到越来越多人的认同，逐步成为人们研究酒精性股骨头缺血坏死发病机制的焦点。骨细胞凋亡在酒精性股骨头缺血坏死的发病机制中发挥着重要的作用。p53、B细胞淋巴瘤家族、肿瘤坏死因子、半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶等多种与骨细胞凋亡相关的基因是调控骨细胞凋亡的关键。但由于酒精性股骨头缺血坏死发病机制的复杂性，目前人们对酒精诱导骨细胞凋亡导致的股骨头缺血坏死在基因水平上的研究虽然取得了一定的进展但仍相对缺乏。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0001-5838-5618(黎金焕)

关键词: 组织构建, 骨组织工程, 股骨头坏死, 酒精, 骨细胞凋亡, 基因

Abstract:

BACKGROUND: Currently, there is a lack of effective hip preserving therapy in patients with alcohol-induced osteonecrosis of femoral head. Artificial hip replacement is the only choice for the patients whose function of the hip joint is affected by the collapse of the femoral head in the late stage. Therefore, to understand the pathogenesis of alcohol-induced osteonecrosis of femoral head is of great significance for the effective hip preserving therapy in patients.

OBJECTIVE: To review the research progress in apoptosis of bone cells in the pathogenesis of alcohol-induced osteonecrosis of femoral head both at home and abroad in recent years, so as to provide a theoretical basis for the study of the treatment of alcohol-induced osteonecrosis of femoral head.

METHODS: PubMed and Embase databases were retrieved by the first author using computer to search relevant articles addressing the effect of apoptosis of bone cells in the pathogenesis of alcohol-induced osteonecrosis of femoral head. The keywords were “osteonecrosis of femoral head and apoptosis”, “bone cell, apoptosis, gene, signal” or “osteonecrosis, alcohol”in the title and the full text. Repetitive and old literatures were excluded, and finally 40 foreign language articles were included in result analysis.

RESULTS AND CONCLUSION: In recent years, the theory of apoptosis of bone cells in the pathogenesis of alcohol-induced osteonecrosis of femoral head has been gradually recognized and has become the focus of research on the pathogenesis of alcohol-induced osteonecrosis of femoral head. Apoptosis of bone cells plays an important role in the pathogenesis of alcohol-induced osteonecrosis of femoral head. Various genes, such as p53, Bcl-2 family, tumor necrosis factor, Caspase, are crucial to control the apoptosis of bone cells. Although we have made some progresses at the gene level, there is still a lack of relevant studies on alcohol-induced osteonecrosis of femoral head due to the complexity of pathogenesis.
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Femur Head Necrosis, Apoptosis, Genes, Tissue Engineering

黎金焕，陈跃平. 骨细胞凋亡在酒精性股骨头缺血性坏死中的作用[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(15): 2241-2247.

Li Jin-huan, Chen Yue-ping. Apoptosis of bone cells in alcohol-induced osteonecrosis of femoral head[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(15): 2241-2247.

图/表（结果） 1

2.1 细胞凋亡的定义细胞凋亡是指细胞在一定生理或病理条件下遵循着自身的规律结束其生命的过程^[2]。该过程是一个主动的细胞死亡过程，主要包括凋亡的激发、细胞内凋亡信号的传导及调控、凋亡效应分子的激活、蛋白及DNA分子断裂、细胞死亡这五个阶段，故又称程序性细胞死亡^[3]。外伤、外来毒性物(如药物、辐射等)的刺激能在这一过程中的不同的阶段产生破坏作用，从而不断加速细胞的凋亡。而酒精是公认的加速细胞凋亡的一个重要因素^[1]。酒精诱导股骨头缺血坏死过程中凋亡的细胞主要有成骨细胞、骨细胞及血管内皮细胞^[4-5]。目前，越来越多的学者认同骨细胞凋亡是酒精诱导股骨头缺血坏死的主要发病机制，并做了大量的研究。

2.2 骨细胞凋亡的研究历史自1794年Hippocrates提出大量饮酒可导致骨坏死起，人们就没有停止过对酒精性股骨头坏死的研究。1972年，学者Kerr首先提出细胞凋亡的概念^[6]。不久，Saito等^[7]在1987年提出骨小梁中空骨陷窝增多是特发性股骨头坏死的显著特征，此观点曾一度被认为是股骨头坏死的诊断标准。1999年，Chernetsky等^[8]研究发现，电镜下可见酒精诱导股骨头坏死患者的股骨头中细胞发生退变，骨细胞数量明显减少，并于细胞内发现大量脂滴，成骨细胞发生退变并不断减少。近年来，有学者研究发现，不同因素引起的成骨细胞抑制中均有凋亡参与其中，并在骨生长发育及骨重建过程中凋亡发挥着重要作用；成骨细胞凋亡的频率决定了出生后和成体的成骨细胞数目看，通过调节凋亡可以调节成骨细胞的增殖和分化^[4-5]。Youm等^[9]也提出了细胞凋亡在激素性和酒精性股骨头坏死的发病机制中起重要作用的观点。随着研究的不断深入，人们对骨细胞凋亡的研究在20世纪90年代已经进入分子水平，并发现了多种与骨细胞凋亡相关的基因。

2.3 骨细胞凋亡相关基因及其与酒精性股骨头缺血坏死的相关性研究随着细胞凋亡的研究进入到分子水平，越来越多与细胞凋亡相关的基因相继被人们发现。目前已经证实与细胞凋亡有关的基因主要有p53、B细胞淋巴瘤(Bcl-2)家族、肿瘤坏死因子(TNF)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)、Fas家族、ced、TCE、诱导型一氧化合成酶、热休克蛋白等^[10-12]。其中研究得较多、较深入的主要有p53、B细胞淋巴瘤(Bcl-2)家族、肿瘤坏死因子、半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)。

2.3.1 p53 P53是一种人体内的抑癌基因编码，同时也是一种转录因子，细胞周期的启动由其控制，决定着细胞是否开始分裂，故而在细胞生存或凋亡中有着“分子开关”美誉。P53在DNA损伤诱导细胞凋亡中发挥着至关重要的作用。经研究证实，p53对细胞凋亡的调控主要有外源性和内源性两种途径^[13-14]。外源性调节主要是通过激活位于血浆膜的死亡受体促进细胞凋亡，内源性调控途径则主要是由线粒体实现的。

最初，人们广泛研究p53是因为其抑癌作用，随着研究的不断深入，p53对细胞凋亡的重要调节作用逐渐被发现。近年来，大量学者对乙醇激活p53基因诱导的骨细胞凋亡做了深入的研究。Chen等^[15]通过实验给雌性SD大鼠灌注乙醇12 g(kg·d)，3周后灌注组的大鼠胫骨骨小梁和总密度有显著的降低。实验结果提示乙醇激活p53基因，阻断成骨细胞mRNA表达，诱导成骨细胞凋亡，导致骨坏死。随后，Chen等^[16]发现，乙醇还能激活凋亡相关基因p21与p53，抑制大鼠基质成骨细胞的活动，造成成骨细胞生成减少，导致骨小梁减少，为乙醇诱导骨质疏松的病理生理机制提供了依据。还有研究数据表明，乙醇能直接上调蛋白基因在成骨细胞中的表达，能抑制此种基因表达和活动的NADPH氧化酶可能是预防慢性乙醇诱导的成骨细胞凋亡相关骨丢失的关键^[17]。另外，Mercer等^[18] 在往大鼠膳食中补充维生素D预防慢性酒精消费导致骨量减少的实验中得出补充维生素D可以减少骨量丢失的结论，这在另一个方面证明了骨细胞凋亡在乙醇诱导股骨头坏死发病机制中的重要作用。Mercer等^[19] 用实验数据证明了乙醇处理的小鼠骨密度和力学强度都显著降低，灭活的NADPH氧化酶能有效的抑制这种乙醇诱导蛋白基因激活导致的骨细胞凋亡性骨坏死。越来越多的研究结果显示，p53蛋白基因激活致骨细胞凋亡在乙醇诱导股骨头缺血坏死的发病机制中发挥着重要的作用。

2.3.2 Bcl-2 Bcl-2是一种基因编码的膜相关原癌基因蛋白质。对细胞凋亡有调节作用的Bcl-2蛋白家族目前已知的有20多种。Bcl-2蛋白对细胞凋亡的调节作用是通过阻断细胞凋亡信号通路中最后共同通道来实现抑制细胞凋亡的^[20-21]，Bcl-2表达增加有助于减少细胞凋亡的发生。有研究表明，激素、酒精等诱导的骨细胞凋亡是通过减少Bcl-2在成骨细胞中的表达实现的。由此可见Bcl-2是一个调节骨细胞生长的重要蛋白，对控制成骨细胞的寿命和功能有重要的作用^[22]。

Zalavras等^[23]研究发现，激素、酒精等能促进细胞缺氧增加，使细胞内Bcl-2基因蛋白下调，导致股骨头等特殊部位的骨细胞凋亡。Tian等^[24]通过实验研究证明酒精、激素能降低细胞中Caspase-3的表达和上调Bcl-2的表达，有效干预骨细胞凋亡的过程，减少骨细胞凋亡。近年来，人们对Bcl-2调节骨细胞凋亡的研究越来越深入，这对促进骨细胞的成活有重大的指导作用，为不断探索抑制酒精性股骨头缺血坏死的药物提供了重要理论依据。

2.3.3 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子是一种能引起肿瘤细胞出血坏死的具有广泛生物学活性的细胞因子，主要有肿瘤坏死因子α和肿瘤坏死因子β两种^[25]。由于其广泛的生物学活性，肿瘤坏死因子在近些年来越来越受到学者们的重视，而肿瘤坏死因子α作为细胞凋亡的重要调控基因也得到越来越深入的研究。有研究表明，肿瘤坏死因子α对骨细胞凋亡的的调节作用主要是通过对成骨细胞分化过程的抑制实现的^[26]，通过抑制其关键的转录因子Runx2和Osterix促使骨细胞凋亡。也有研究者认为，只有在较高浓度时肿瘤坏死因子α对成骨细胞才具有抑制作用^[27]，而且浓度越高抑制作用越明显。Wahl等^[28]通过采用肢体延长术结合液体饮食的小鼠模型来研究慢性酒精暴露对小鼠骨形成的影响。研究结果表明，慢性酒精暴露能增加骨髓肿瘤坏死因子α表达，直接抑制新骨形成。由此提出慢性酒精相关性直接骨形成抑制在很大程度上是由肿瘤坏死因子信号轴介导的观点。随后在2010年的小鼠模型实验中，Wahl等^[29]得出内源性肿瘤坏死因子抑制骨形成主要是通过TNFR1信号介导的结论。Wahl等^[30]在2012年的最新实验研究结果也验证了乙醇诱导内源性TNF激活抑制新骨形成主要是通过TNFR1信号实现的。

2.3.4 半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase) 近年来，半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)受到了人们的广泛重视，其作为细胞凋亡过程中的中心环节和执行者，极大程度上决定了细胞凋亡的速度。Caspase调节细胞凋亡的作用主要是由Caspase-3因子、Caspase-9因子和Caspase-8介导的^[31]。目前，学者们研究得较多的是Caspase-3，同时也取得了巨大的进展。有研究表明，Caspase-3在活化后主要作用于DNA的复制、转录和损伤的修复，这种作用主要发生在细胞凋亡的执行阶段^[32]。Maural等^[33]研究发现，乙醇能激活Caspase-3在骨细胞中的表达，诱导凋亡细胞大量增加，导致骨小梁微结构恶化。Nurmi等^[34]通过采用ELSA和TUNEL检测法测定凋亡小体和Csapase-3、8和9的活动来评估细胞凋亡，通过分别采用RT-PCR和Western blot法来分析抗凋亡蛋白Bcl-2和Bax的表达，得出乙醇能明显增强Csapase-3的活性并在一定程度上增强Csapase-8和9的活动来诱导细胞凋亡，并能改变Bcl-2/Bax平衡使细胞走向凋亡的结论。由此可见，乙醇刺激Caspase的高表达可以加速骨细胞的凋亡，在酒精性股骨头缺血坏死的发病机制中起着重要的作用。

2.4 骨细胞凋亡在酒精性股骨头缺血坏死中的最新研究进展随着科技的不断发展进步和研究手段的不断丰富，人们对骨细胞凋亡的研究也随之进入到一个前所未有的广度和深度。Mutijima等^[35]研究发现，酒精滥用能增加骨细胞和成骨细胞凋亡，增加骨关节炎和股骨颈骨折患者近端部位骨坏死。Chen等^[36]通过体外实验研究发现酒精能够使骨髓基质干细胞成骨分化抑制，成脂分化增强。酒精引起的内质网应激增加了肿瘤坏死因子α)的含量从而促进骨细胞凋亡。酒精不仅能激活肿瘤坏死因子α信号通道，同时能抑制Wnt/β-Catenin信号通路，导致成骨细胞分化抑制，增加骨细胞凋亡(见图1)^[37]。Wang等^[38]研究发现，在非创伤性股骨头坏死样品中骨细胞诱导型一氧化合成酶表达增加，与骨细胞凋亡呈正相关关系，得出诱导型一氧化合成酶抑制剂可以减缓非创伤性股骨头坏死疾病进程的结论。还有学者研究发现，酒精能上调过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARγ)在骨髓间充质干细胞骨髓间充质干细胞内的表达^[39]。PPARγ的高表达可以促进骨髓间充质干细胞成脂分化并降低其成骨分化。通过下调PPARγ并上调降钙素基因相关肽(CGRP)可有效抑制MSCs成脂分化和促进其成骨分化。Wang等^[40]系统回顾了酒精诱导股骨头缺血坏死的发病机制，提出了治疗酒精性股骨头缺血坏死的新方案，包括减轻负重，物理支持治疗，促进破骨细胞凋亡并降低成骨细胞和骨细胞凋亡等。

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Apoptosis of bone cells in alcohol-induced osteonecrosis of femoral head

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