辛伐他汀干预卵巢切除大鼠骨密度和生物力学性能的变化

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.07.009

中国组织工程研究 ›› 2016, Vol. 20 ›› Issue (7): 981-986.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.07.009

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辛伐他汀干预卵巢切除大鼠骨密度和生物力学性能的变化

张岩¹，刘昊¹，邢磊¹，张国彬²，田发明³

¹华北理工大学附属医院，河北省唐山市 063000；华北理工大学，²研究生学院，³医学实验研究中心，河北省唐山市 063000

收稿日期:2015-12-24 出版日期:2016-02-12 发布日期:2016-02-12
通讯作者: 田发明，博士，副教授，硕士生导师，华北理工大学医学实验研究中心，河北省唐山市 063000
作者简介:张岩，男，1971年生，河北省阜城县人，汉族，2007年华北煤炭医学院毕业，硕士，主治医师，主要从事中老年多发骨关节疾病的研究。
基金资助:
河北省高等学校科学研究计划(QN20131007)；河北省自然科学基金(H2013209255)；唐山市老年医学重点实验室资助项目(14140221B)

Effect of simvastatin on bone mineral density and biomechanical properties of ovariectomized rats

Zhang Yan¹, Liu Hao¹, Xing Lei¹, Zhang Guo-bin², Tian Fa-ming³

¹Affiliated Hospital, North China University of Science and Technology, Tangshan 063000, Hebei Province, China; ²Graduate School, ³Medical Research Center, North China University of Science and Technology, Tangshan 063000, Hebei Province, China

Received:2015-12-24 Online:2016-02-12 Published:2016-02-12
Contact: Tian Fa-ming, M.D., Associate professor, Master’s supervisor, Medical Research Center, North China University of Science and Technology, Tangshan 063000, Hebei Province, China
About author:Zhang Yan, Master, Attending physician, Affiliated Hospital, North China University of Science and Technology, Tangshan 063000, Hebei Province, China
Supported by:
the Scientific Research Project of Hebei Universities and Colleges, No. QN20131007; the Natural Science Foundation of Hebei Province, No. H2013209255; Tangshan Key Laboratory Project of Geriatric Medicine, No. 14140221B

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：

骨密度：骨密度是骨质量的一个重要标志，是反映骨质疏松程度，预测骨折危险性的重要依据。由于测量仪器的日益改进和先进软件的开发，使该方法可用于不同部位，测量精度显著提高。除可诊断骨质疏松症之外，尚可用于临床药效观察和流行病学调查，在预测骨质疏松性骨折方面有显著的优越性。

卵巢切除大鼠：大鼠卵巢切除模型是使用最普遍且研究中最广泛用于骨质疏松症的动物模型，建立方法为背侧部双切口与腹部正中切口两种方式切除大鼠卵巢。由于大鼠在雌激素缺乏后骨代谢变化情况与人相似，大鼠卵巢切除模型是对人类绝经后骨质疏松最为接近的模拟。因此其在骨质疏松病因学、病理生理学、诊断学、治疗药物药代动力学及预防学等方面具有较高的研究价值。

背景：降脂类药物辛伐他汀表现出成骨作用潜能，有望成为新型促成骨类药物，但其体内干预作用效果尚存争议，观察部位的选择是否影响实验结论尚无确切证据。

目的：观察辛伐他汀体内给药对卵巢切除大鼠骨丢失模型股骨及椎体骨量和生物力学性能的影响。

方法：6月龄雌性SD大鼠24只，随机分为3组，每组8只。卵巢切除组、卵巢切除加辛伐他汀干预组大鼠在双侧卵巢切除后第2天分别接受安慰剂和辛伐他汀5 mg/(kg/d)干预；假手术组只暴露卵巢，不予切除，直接缝合。8周后处死所有大鼠，采用ELISA法检测血清Ⅰ型前胶原氨基端前肽水平，取第4，5腰椎和股骨，双能X射线法检测大鼠第5腰椎和左侧股骨骨密度，压缩试验(椎骨)和三点弯曲试验(股骨)检测第4腰椎和右侧股骨最大载荷、弹性模量等生物力学指标。

结果与结论：①卵巢切除组和卵巢切除+辛伐他汀组Ⅰ型前胶原氨基端前肽水平显著高于假手术组。②卵巢切除大鼠第5腰椎和股骨骨密度均显著低于假手术组(P < 0.05)，卵巢切除+辛伐他汀第5腰椎骨高于卵巢切除组(P < 0.05)，股骨骨密度高于卵巢切除组，但差异无显著性意义。③卵巢切除组大鼠第4腰椎最大载荷、弹性模量均显著低于假手术组和卵巢切除+辛伐他汀组；卵巢切除组股骨弹性模量显著低于假手术组和卵巢切除+辛伐他汀组。结果证实辛伐他汀可部分阻止卵巢切除大鼠骨量丢失，对椎体骨的作用较股骨更显著，椎体较股骨更适于分析生物力学性能。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

ORCID: 0000-0001-7083-3380(田发明)

关键词: 组织构建, 骨组织工程, 骨质疏松, 辛伐他汀, 骨密度, 生物力学, 卵巢切除术, 河北省自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Osteoporosis and its complications severely threaten the elder’s health. Simvastatin, widely accepted as a lipid-lowering drug, is reported to potentially promote bone formation, but it is in debate when orally administered, and there is no evidence to support whether this is due to the region difference.
OBJECTIVE: To investigate the effect of orally administered simvastatin on bone mass and biomechanical properties of the femur and vertebrae in osteopenia rats induced by ovariectomy (OVX).
METHODS: Twenty-four 6-month-old female Sprague-Dawley rats were subjected to OVX+orally administered saline vehicle (OVX group, n=8), OVX+orally administered simvastatin (5 mg/kg/d; intervention group, n=8) or sham surgery (sham group, n=8). After 8 weeks of treatment, all rats were sacrificed and the level of procollagen type I N-terminal propeptide in blood serum was assessed by ELISA. Bone mineral density was determined in the L5 vertebra and left femur using dual-energy X-rays. Furthermore, the biomechanical properties of the L4 vertebra and right femur, including maximum load and elastic modulus, were detected by compression testing and three-point bending test, respectively.
RESULTS AND CONCLUSION: The serum level of procollagen type I N-terminal propeptide in the sham group was significantly lower than that in the other two groups. OVX rats showed significantly lower bone mineral density in both the L5 vertebra and left femur than sham rats (P < 0.05). Rats in the intervention group showed higher bone mineral density than those in the OVX group, with statistically significant difference in the L5 vertebra (P < 0.05), but insignificant difference in the femur. Maximum load and elastic modulus of the L4 vertebra in the OVX group were significantly lower than those in the sham and intervention group. Markedly lower elastic modulus of the femur was found in the OVX group than the sham and intervention groups. These findings demonstrate that simvastatin treatment can partially prevent bone loss in OVX rats with more notable effect on the vertebrae than the femur, and for this model, the vertebra is superior to the femur used in biomechanical test.
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

张岩，刘昊，邢磊，张国彬，田发明. 辛伐他汀干预卵巢切除大鼠骨密度和生物力学性能的变化[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(7): 981-986.

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图/表（结果） 3

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引言

随着人口老龄化的加剧，骨质疏松症的发病率逐年上升，严重威胁中老年人群身心健康和生活质量，由骨质疏松诱发的骨折及骨缺损因组织学基础差、治疗更加困难，已成为世界性医疗难题之一。目前临床常用的一线治疗骨质疏松药物仍以二膦酸盐类药物和降钙素等骨吸收抑制剂为主，其维持骨量的作用已广为认可，但其药理作用(抑制骨吸收而不是促进骨形成)决定了治疗骨质疏松性骨折、骨缺损等的积极意义有限，甚至有研究报道骨吸收抑制剂有影响骨痂塑形、延缓骨折愈合进程的风险^[1-2]。在应用骨吸收类药物治疗骨质疏松性骨折尚存争议的背景下，对新型药物尤其是促骨形成类药物的开发显得愈发重要。

辛伐他汀是3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A(3-hydroxy- 3-methylglutaryl-coenzyme A，HMG-CoA)还原酶抑制剂家族成员之一，通过抑制胆固醇合成链中的限速酶HMG-CoA还原酶，减少胆固醇合成，临床上主要用于治疗高脂血症。1999年Mundy等^[3]首次通过药物筛选报道了辛伐他汀具有促进骨形成的作用潜能，此后大量研究开始关注辛伐他汀的成骨作用，结果发现不同干预方式辛伐他汀促骨形成作用效果差异显著。体内实验中，因受限于自身代谢特点(肝脏“首过效应”)，系统性给药方式(如口服)对骨代谢作用较弱，也因此导致了体内研究中对辛伐他汀的成骨作用验证结论不一。虽然有部分研究肯定了辛伐他汀系统性给药的作用潜能^[4]，但更多的临床和基础实验则对此提出了质疑^[5-6]，作者先前的研究也发现辛伐他汀灌胃干预正常大鼠对其骨量及骨髓基质干细胞的体外分化无显著影响^[7]。除自身代谢特点、药物干预剂量和周期等因素以外，观察部位的选择是否影响实验结论尚无确切证据。本研究拟通过辛伐他汀灌胃干预卵巢切除大鼠骨质疏松模型，同时检测该模型椎体和股骨骨密度和生物力学性能，分析并比较辛伐他汀对同一干预对象不同部位骨量和生物力学性能的影响。

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材料方法

1.1 设计随机对照动物实验。

1.2 时间及地点实验于2013年5月至2014年6月在华北理工大学医学实验研究中心完成。

1.3 材料实验应用6月龄清洁级雌性Sprague- Dawley大鼠24只，购自北京维通利华实验动物中心，动物合格证号SCXK(京)2013-0002号，体质量(300±25) g。辛伐他汀(西之达，浙江瑞邦药业有限公司生产)，ELISA试剂盒(上海史瑞可生物科技有限公司)，骨密度分析仪(美国Norland公司)，AG-IS 型生物力学分析系统(日本岛津公司)。

1.4 实验方法

1.4.1 动物分组及处理所有大鼠采用数字表法随机分为3组，每组8只：假手术组只暴露卵巢，不予切除，直接缝合；其余大鼠接受双侧卵巢切除术，方法参照以往研究^[8-12]。术后给予抗生素3 d，然后给予安慰剂(卵巢切除组，双蒸水)或辛伐他汀混悬液(10 g/L溶于双蒸水制成混悬液，给药剂量5 mg/(kg•d)灌胃干预。以上干预措施持续8周，所有大鼠处死前抽取外周血2 mL，备行骨代谢标志物的浓度分析；所有大鼠采用脱颈法处死，取第5腰椎和左侧行骨密度分析，取第4腰椎和右侧股骨椎备行生物力学检测。

1.4.2 ELISA检测血清骨代谢指标参照试剂盒说明，采用ELISA法检测血Ⅰ型前胶原氨基端前肽血清含量。

1.4.3 骨密度分析应用Norland-XR36 DEXA，采用小物体扫描模式，准确度 0.01%，扫描速度60 mm/s，分辨率(resolution)1.0 mm×1.0 mm，扫描宽度5.0 cm的参数值，检测第5腰椎和左侧股骨骨密度，采用小动物扫描模式进行扫描。扫描结束后，用仪器自选工具选定兴趣区，读出每个标本的骨密度值。

1.4.4 生物力学分析参照以往研究^[13]，于实验开始前去除第4椎体所有附件，包括横突、上下关节突、椎弓根及椎板等附件，仅保留椎体组织。并将椎体上下面进行打磨，制作成高度约为5 mm 的标准件，椎体上下面应与椎体纵轴垂直。假设椎体为圆柱形，并根据每个椎体的前后径，计算出标准件的平均直径和体界面积。用胶水将椎体下端固定于测试平台上，以5 mm/min的速度进行椎体轴向压缩，直至椎体出现断裂，记录并分析最大压缩载荷及弹性模量。取所有大鼠的右侧股骨行三点弯曲试验，支点跨距(L)为20 mm，中央垂直(股骨与载荷成90°角)施加载荷，速率10 mm/min，直至股骨断裂，记录并分析最大压缩载荷及弹性模量。

1.5 主要观察指标 ①骨代谢生化指标检测结果。②骨密度检测结果。③生物力学检测结果。

1.6 统计学分析实验数据建立Excel数据库，资料用SPSS 19.0来处理。各组数据经过Shapiro-Wilk正态性检验和Bartlett方差齐次检验后，利用单因素方差分析比较各组之间的差异，LSD-t 检验比较两组间差异，P < 0.05为差异有显著性意义。

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讨论

采用双侧卵巢切除大鼠模型是目前国内外公认的最为常用的模拟人类绝经后骨质疏松的动物模型^[8-13]，本研究结果提示，该模型8周后骨密度显著低于假手术组，除股骨最大载荷外，模型组生物力学性能也显著退变，提示模型制备成功。而相对于股骨，辛伐他汀对骨丢失的干预效果在椎体更为显著。

目前国内外针对辛伐他汀成骨潜能的研究大致分为系统性干预、局部用药以及体外刺激细胞3种，其中局部用药干预及体外刺激细胞的研究结果大多证实了辛伐他汀促进骨形成的作用潜能^[14-20]，但在系统性干预相关研究中，一部分研究肯定了辛伐他汀的成骨潜能^[21-25]，但也有部分实验得出不同结论，Maritz等^[26]的同时观察比较了3种他汀类药物及不同剂量的辛伐他汀对正常和去卵巢大鼠骨密度及骨量的影响，结果发现：他汀类药物可降低大鼠的骨密度，高剂量的辛伐他汀同时促进骨形成和骨吸收，而在去卵巢大鼠模型中，辛伐他汀对骨转换和骨代谢确实有刺激作用，但不能阻止去卵巢大鼠骨量的丢失。

Von Stechow等^[6]的实验同样对辛伐他汀体内给药能否刺激骨形成提出了质疑，在对小鼠行去卵巢术5周后进行药物干扰，结果发现，辛伐他汀既不能促进骨形成，亦不能增强成骨细胞活性。以往分析认为，对于系统应用他汀类药物，由于其缺乏骨组织特异性和水溶性低，以及肝脏的首过消除作用，使其到达骨组织的药量不足口服给药剂量的5%，这是其体内干预效果研究结果不甚一致的主要原因。而观察部位的选择是否会影响研究结果鲜有报道。

通过分析以往研究作者发现，辛伐他汀体内给药的干预剂量多在1-20 mg/(kg•d)之间，干预周期多在3周至6个月，本研究选用中等剂量和干预周期，同时比较辛伐他汀系统性干预对股骨和椎体骨量及生物力学性能的影响，结果发现对椎体骨骨丢失的抑制作用更明显，提示观察部位的选择对研究结果有一定的影响，椎体骨松质骨含量更丰富，而股骨皮质骨含量更高，可能在本研究采用的干预计量和作用周期下，辛伐他汀对松质骨的作用更显著。此外，生物力学性能的分析结果也体现出了部位差异。与弹性模量不同，股骨最大载荷在各组间无显著差异，这也与先前的研究结果一致^[27]，其原因可能是由于大鼠去势后股骨的直径有所增加，因此皮质骨的结构力学性能并没有显著下降。因此椎体骨较股骨更适于观察该模型的生物力学性能尤其是结构力学性能变化。

Ⅰ型胶原衍生自Ⅰ型前胶原，是矿化骨中惟一的胶原类型，其含量占骨有机基质的90%，Ⅰ型前胶原氨基端前肽即Ⅰ型前胶原氨基端前肽，是成骨细胞合成并释放出Ⅰ型前胶原的细胞外分解产物，Ⅰ型前胶原氨基端前肽在血液中的含量主要反映骨转换的情况和Ⅰ型胶原的合成速率，升高提示骨转换活跃，Ⅰ型胶原合成速率加快。目前认为Ⅰ型前胶原氨基端前肽是新骨形成的特异性的敏感指标^[28-29]，而且稳定性较高，所以Ⅰ型前胶原氨基端前肽是诊断骨质疏松症的敏感生化指标^[30-32]。

实验结果发现，卵巢切除大鼠造模后8周，骨形成仍高于对照组，提示其骨转换仍处于较高水平，与绝经后骨质疏松的骨代谢状态一致。然而，辛伐他汀作用后并未能显著升高其血清水平，而在国内一项临床研究中提示应用辛伐他汀10个月左右可提高患者血清Ⅰ型前胶原氨基端前肽水平^[33]。究其原因，作者认为，一方面，本研究仅选择作用8周后一个时间点，未能全面反映辛伐他汀对该模型骨代谢的影响，加大药物剂量或延长干预周期是否会有更显著效果尚不得而知。另一方面，辛伐他汀对该模型的干预机制复杂，单纯观察Ⅰ型前胶原氨基端前肽一个指标亦难以全面反映辛伐他汀对该模型骨形成能力的影响。因此，未来研究中应考虑增加时间点和观察指标。

综合以上，在此次研究采用的干预剂量和周期下，辛伐他汀辛伐他汀可部分阻止卵巢切除大鼠骨量丢失，对椎体骨的作用较股骨更显著，椎体较股骨更适于分析生物力学性能。

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