全膝关节置换围置换期氨甲环酸的临床应用

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.44.025

摘要/Abstract

摘要：

背景：全膝关置换目前尚未找到有效且安全的减少置换后失血的方法，氨甲环酸是一种人工合成赖氨酸抗纤溶药物，能够可逆地阻断纤溶酶原与纤维蛋白的结合从而阻止血凝块的纤维蛋白的降解，有效减少置换后出血，但这一减少出血的过程有可能增加术后静脉血栓和肺栓塞的发生风险。目前研究表明氨甲环酸在临床中最佳使用方式还未明确，关于置换后血栓事件的发生风险仍存在很多疑虑。
目的：对氨甲环酸在全膝关节置换中静脉、局部及口服3种使用方式有效性及安全性的研究进展作一综述。
方法：应用计算机检索1970年1月至2015年1月PubMed数据库和中国期刊全文数据库数据库，在标题和摘要中检索，英文检索词“Tranexamic acid；oral；topical；intravenous infusion；blood loss；safety；Total knee arthroplasty”；中文检索词“氨甲环酸；口服；局部使用；静脉滴注；失血量；安全性；全膝关节置换”。排除Meta分析、综述及重复性文章。
结果与结论：氨甲环酸在临床中的应用主要有静脉、局部、口服3种应用方式。在安全使用氨甲环酸的前提下不同的应用方式对患者出血量的控制不尽相同。相信随着氨甲环酸在全膝关节置换中及置换后的广泛应用，会有更加优化的使用方式，将全膝关节置换后失血量更好的控制。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

关键词: 植入物, 人工假体, 全膝关节置换, 围手术期, 氨甲环酸, 失血量, 安全性

Abstract:

BACKGROUND: We have not found an effective and safe way to reduce postoperative bleeding after total knee arthroplasty. Tranexamic acid is a synthetic lysine antifibrinolytic drug, can reversibly block the plasminogen binding to fibrin, which prevent degradation of fibrin clots, effectively reduce postoperative bleeding, but this process to reduce bleeding may increase the risk of postoperative venous thrombosis and pulmonary embolism. The present study showed that the optimal use manner of tranexamic acid in the clinic was not clear. There are still a lot of doubts on the risk of postoperative thromboembolic events.
OBJECTIVE: To summarize the effectiveness and safety of three different ways (intravenous, topical and oral) of taking tranexamic acid in total knee arthroplasty.
METHODS: We searched PubMed and Chinese Journal Full-text Database from January 1970 to January 2015 in the title and abstract. The key words were “tranexamic acid; oral; topical; intravenous infusion; blood loss; safety; total knee arthroplasty”. Meta-analysis, review and repeated articles were excluded.
RESULTS AND CONCLUSION: The application of tranexamic acid in the clinic mainly contained intravenous, topical, oral modes. Under the premise of the safe use of tranexamic acid, different modes could control the amount of bleeding to different degrees. It is believed that with the wide use of tranexamic acid during and after total knee arthroplasty, there will be more optimal mode that can better control blood loss after total knee arthroplasty.
中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

Key words: Arthroplasty, Replacement, Knee, Prosthesis Implantation, Tranexamic Acid, Blood Loss, Surgica, Tissue Engineering

王鑫瑞，王涛，张志强. 全膝关节置换围置换期氨甲环酸的临床应用[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(44): 7188-7192.

Wang Xin-rui, Wang Tao, Zhang Zhi-qiang. Clinical application of tranexamic acid in perioperative period of total knee arthroplasty[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(44): 7188-7192.

图/表（结果） 1

2.1 在全膝关节置换围手术期氨甲环酸的作用机制氨甲环酸是一种人工合成的纤溶酶抑制剂，是赖氨酸的合成衍生物，其与纤溶酶原的赖氨酸结合位点有很高的亲和性，能够使纤溶酶原的赖氨酸结合位点达到饱和，从而能够竞争性的抑制含有赖氨酸的残基的纤维蛋白与纤溶蛋白酶原结合，纤溶酶能够继续合成但其不能与纤维蛋白结合，纤维蛋白不能降解，纤溶活性降低从而达到降低失血的作用^[15-17]。氨甲环酸的作用机制可能导致纤溶活性不足，理论上说有可能增加术后血栓事件的发生风险。首先由Eriksson等^[18]通过研究指出氨甲环酸的排泄是通过肾小球的滤过作用，而肾小管既不排泄也不重吸收。肾脏功能严重受损的患者对氨甲环酸的排泄功能降低，会延长其在人体内的半衰期，故肾功能不全的患者应谨慎使用氨甲环。Andersson等^[19]具体研究了氨甲环酸在人体内如何的分布、吸收和排泄规律。他们研究发现氨甲环酸通过，静脉滴注10 mg/kg后在1，3，5 h 3个时间点的血清中氨甲环酸的浓度分别为18，10， 5 mg/L，给药后1 h大约为30%的药物、给药后3 h大约为55%的药物及给药后24 h大约为90%的药物经肾脏代谢由尿排出，得出结论其半衰期约3 h。之后Ahlberg

等^[20]研究发现氨甲环酸在人体内可广泛分布于细胞内液及细胞外液，所以在膝关节手术前静脉给予患者 10 mg/kg 氨甲环酸后发现，氨甲环酸能迅速到达关节液及滑膜中且其浓度与血浆浓度基本一致，且研究得出在关节液中的生物学半衰期也大约为3 h。同时也有学者研究表明氨甲环酸抑制纤维蛋白溶解的作用是在伤口局部直接发生作用，而非全身循环系统^[21]，并且对静脉管壁没有影响^[22]。而且大部分研究结论均提示氨甲环酸的使用不会导致术后深静脉血栓发生增加，而肺栓塞的发生更是少见。以上研究为氨甲环酸的全身应用和局部使用起到了理论支持，为临床应用起到了指导作用。

2.2 在全膝关节置换围手术期氨甲环酸的应用现状

2.2.1 全膝关节置换中静脉使用氨甲环酸的有效性与安全性研究氨甲环酸在全膝关节置换中的止血效果已经多个临床试验证实具有临床疗效，静脉滴注 (intravenous administration)是氨甲环酸在全膝关节置换中的最主要用法，大部分的临床试验选择的剂量介于10-50 mg/kg，或是1 g，最多见的是10-20 mg/kg，有学者认为氨甲环酸的使用剂量越大，其止血的效果越强，术后失血量就越少，输血率也更低^[23]。

20世纪90年代就已经有学者将氨甲环酸以静脉滴注的给药方式应用于全膝人工关节置换进行失血量的研究^[14^，^23-26]。早在1995年Hiippala等^[24]就对75例接受全膝关节置换手术的患者进行了随机对照试验，他们发现使用氨甲环酸后患者的引流量可较对照组下降702 mL，平均出血量较对照组减少了820 mL，平均输血量下降2.1个单位，输血患者比例下降25%。次年Benoni等^[14]对接受全膝人工关节置换的86例患者进行的随机对照试验发现，氨甲环酸可使病例平均减少输血量400-700 mL，所以其推荐剂量为10 mg/kg(静脉滴注)，血栓风险并未有明显增加。之后最新的循证医学证据也证实：静脉使用氨甲环酸后总失血量、引流量和输血患者比例均明显下降，同时也陆续有相关的研究报道指出氨甲环酸静脉给药能有效减少术后失血量及降低输血率^[27-35]。Charoencholvanich等^[27]对100例原发性骨关节炎进行单侧全膝关节置换患者的1项前瞻性，随机，双盲研究。患者被随机分为2组：对照组接受安慰剂和研究组给予氨甲环酸静脉注射(10 mg/kg)止血带释放前3 h后及术后口服(氨甲环酸胶囊，500 mg，3次/d)，连续5 d。术后引流血量较接受氨甲环酸(727.50±234) mL比对照组(1 208.77±421) mL明显减少。术后12 h平均血红蛋白降低接受氨甲环酸(21.2±6.4) g/L的患者明显低于比对照组(33.3±8.8) g/L。接受氨甲环酸组比对照组的患者需要输血的患者数明显降低。氨甲环酸减少术后输血的数量明显减少。且并没有观察到有症状的血栓现象的任何变化。周林等^[28]选取92例拟行全膝关节置换的患者在松止血带时，将氨甲环酸1 g稀释于250 mL生理盐水后静脉滴注，第1次给药3 h后以相同剂量再次给药。氨甲环酸对控制接受全膝关节置换后患者失血量有明显的效果，与对照组比较，失血量减少最多达300 mL。虽然上述各研究采用的临床观察指标不尽相同，失血量、输血率、血栓事件发生率是共同的评价指标。氨甲环酸能否减少全膝关节置换中失血量及安全性各个研究得出的结论不尽相同。故作者认为还需要大样本多中心随机对照试验来明确氨甲环酸静脉滴注是否能减少全膝关节置换术中失血。虽然大多数研究均得出了静脉使用氨甲环酸可有效减少全膝关节术后失血量的一致结论，但术中失血的结论不同。故作者分析可能与给药方式有关，认为尽管各研究中氨甲环酸的使用剂量及使用方式不一致，但结果均证实了氨甲环酸对于减少术后失血量的有效性及安全性。所以在全膝关节置换术中及术后短期使用氨甲环酸，能明显降低患者失血量及输血量，并且不增加静脉血栓形成的风险。但氨甲环酸在围手术期的应用能减少膝关节置换的失血量，但其最佳使用方法尚不明确，以不同方法使用氨甲环酸后是否会增加静脉血栓形成的风险也需要进一步研究。

2.2.2 全膝关节置换中局部使用氨甲环酸的有效性与安全性研究与全膝关节置换与静脉用药相比，有研究表明局部给药(topical administration)能够直接在伤口周围发挥止血作用，且药物吸收入血液的浓度较低(局部用药的血浆浓度是同等剂量静脉用药的70%)^[36]，能够有效的降低全身并发症(心脑血管疾病、肾脏损害、静脉血栓栓塞症等)的发生风险。但目前研究较少。氨甲环酸局部用药最初用于全膝关节置换中，由Wong等^[36]发现，局部使用氨甲环酸可有效减少全膝关节置换总失血量20%-25%(300-400 mL)，同时可使置换后血红蛋白较对照组升高16%-17%。同样的，由Alshryda等^[37]纳入157例患者的(TRANX-K)试验以氨甲环酸溶液以喷雾的方式在全膝关节置换结束时喷洒在创口表面，也获得良好的效果，发现氨甲环酸局部用药可降低绝对输血风险 15.4%，减少术后出血168 mL，同时没有增加血栓形成风险。Martin等^[38]也发现氨甲环酸可降低单侧全膝关节置换后血红蛋白下降水平，用药组患者平均输血量较对照组少，但差异无显著性意义。Mutsuzaki等^[39]利用非骨水泥假体全膝关节置换后关节腔逆行注射氨甲环酸，并夹闭引流管1 h的方法进行研究，结果显示术后失血量明显减少[氨甲环酸组(633.8±317.2) mL，对照组 (1 276±327.1) mL]，输血率也有效降低。Ishida等^[40]研究发现局部给药除了有效减少术后失血量，关节腔内局部注射氨甲环酸也能减少血肿的程度。但关于局部用药这一新的用药方式在全膝关节置换中的有效性与安全性，目前尚未达成共识，需要进一步研究证实。

2.2.3 全膝关节置换中口服氨甲环酸的有效性与安全性研究口服氨甲环酸在全膝关节置换中的应用较静脉滴注和局部给药的研究少，2013年Alipour等^[41]纳入53例患者的1项回顾性研究报道在全膝关节置换的围手术期，口服氨甲环酸组与对照组12 h失血量为 (274.6±139) mL和(462.9±147.4) mL，24 h为(364±165.1) mL和(588± 193) mL，红细胞压积氨甲环酸组平均下降4.7%，对照组红细胞压积平均下降6.8%，两组置换后并发症差异无显著性意义。同年Irwin等^[42]纳入 3 000例患者对比了全膝关节置换及全髋关节置换围手术期静脉滴注15 mg/kg与口服25 mg/kg氨甲环酸的有效性及安全性，得出两种使用方法口服氨甲环酸组的输血风险要小于静脉滴注氨甲环酸组，且两者置换后并发症的风险并没有差异，口服氨甲环酸费用要比静脉滴注费用少，能够减轻患者经济负担。但目前暂无高质量的前瞻性研究来证实，疗效并不确定。

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引言

全膝关节置换是对膝关节疼痛、功能障碍和畸形等症状的患者经保守治疗无显著效果且症状逐渐加重的膝关节骨关节炎、类风湿关节炎晚期的有效治疗方式。全膝关节置换能够有效的改善患者关节功能，解决膝关节疼痛，提高患者的生活质量。但大量出血和输血率高是全膝关节置换围手术期困扰广大医生的问题之一。根据吕厚山^[1]报道，单侧初次全膝关节置换高达600-1 550 mL出血量，即使输血也在短时间内也难以代偿。大量的失血明显增加了置换后患者心血管功能异常、膝关节肿胀、发热、以及关节活动受限等并发症的风险。为纠正围手术期大量的失血置换后的输血率高达16%-37%^[2]，同时也带来了输入血制品并发症的风险如传播疾病、容量负荷过重的风险，与此同时也加重患者经济负担^[3-7]。此外有文献报道在输入血制品时可能会增加置换后关节假体周围感染的风险^[8]。临床医生尝试了许多减少全膝人工关节置换的围手术期失血的措施，如术中应用止血带、微创切口、控制性低血压、自体血回输及纤溶酶抑制剂的使用^[9-12]。因术中应用止血带可以减少术中出血，清晰手术视野，缩短手术时间，所以止血带在全膝关节置换中被广泛应用^[13]。目前研究显示，全膝关节置换后的失血与手术创伤及止血带的应用有关，止血带的应用虽然减少了置换过程中的失血，但是会进一步促使纤溶-凝血失衡,导致纤溶过度激活^[14]。因此围手术期应用纤溶酶抑制剂成为减少围手术期出血较优的选择。

氨甲环酸是一种人工合成的纤溶酶抑制剂，已在多种临床中应用能够有效的减少手术出血。近年来，有越来越多的氨甲环酸在全膝关节置换围手术期中的临床研究。使用方法主要有静脉滴、局部关节腔注射、口服3 种，但使用剂量、时间点和使用频次不尽相同，其结论亦不统一。文章就目前氨甲环酸在全膝人工关节置换中的临床应用做一综述，讨论氨甲环酸在全膝人工关节置换围手术期使用的有效性和安全性。
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材料方法

讨论

临床中全膝关节置换围手术期使用氨甲环酸其使用费用少，抗纤溶效果较好。通过一系列的临床研究已经能够初步证明在全膝关节置换中氨甲环酸能够安全且有效的使用，但仍需进一步证明和完善其使用方法，使氨甲环酸进一步在临床中使用和推广。

氨甲环酸在全膝关节置换中的应用有一定的局限性，首先从排除标准来看，大多把凝血功能异常或患有血液系统疾病的患者排除在外，还尚未有相关文献进行相关研究。就患有血友病的患者来说围手术期的血液管理尤为重要，氨甲环酸是否能够使用及如何合理地应用应作出更全面的研究。对全膝关节置换中畸形较大的患者目前均排除在研究范围以外，在安全剂量内使用氨甲环酸是否能够有效的控制需要进一步的研究。除此之外目前较多的研究的样本量均较少，缺乏多中心大样本的研究。目前全膝关节置换多使用的是骨水泥假体，非骨水泥假体使用较少，对于氨甲环酸在非骨水泥假体的临床使用尚有一定疑问；氨甲环酸在全膝关节置换围手术期使用较多的研究是关于静脉滴注的使用方法，在静脉滴注这一使用方法中围手术期不同的时间点使用、不同的使用剂量经文献报道均能对术后的出血起到控制作用且不增加患者静脉血栓的发生。但仍然需要一个更明确的使用剂量和使用时间点，以便能够更好地在临床中推广。

局部使用氨甲环酸虽然能够减少全身并发症的使用风险，但是局部使用氨甲环酸的有效性和安全性仍需进一步的研究。口服氨甲环酸在全膝人工关节置换的围手术期的使用其有效性和安全性尚需进一步的研究。目前全膝人工关节置换的围手术期的使用较多的研究是关于初次单侧全膝人工关节置换，且多为膝关节骨关节炎患者，对于膝关节翻修和双侧膝关节同期置换的有效性和安全性研究较少；关于氨甲环酸的研究均排除了栓塞的高危患者，所以氨甲环酸的在这类人群的使用是否能够使用的研究基本是空白的。所以氨甲环酸以何种方式在这类人群中有效和安全的使用也是值得去研究的。从检索到的文章分析发表的与氨甲环酸相关的文献多是针对于初次全膝关节置换的患者，膝关节畸形情况较轻且凝血功能正常的患者；而对于凝血时间延长，膝关节畸形大及膝关节翻修围手术期患者出血量较大的患者往往这类人群需要更好的控制围手术期的出血，而目前缺乏相关的研究，较多的关于氨甲环酸的研究对象均为非亚洲人，在国内的研究仍需要更大的样本量、更长的随访时间来证实氨甲环酸在国人全膝关节置换围手术期的使用是安全且有效的。

随着氨甲环酸在国内膝关节置换领域的广泛应用及围手术期血液管理的灵活应用，一定会使患者在围手术期的失血量得到更好的控制，帮助患者更快的康复。
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