巨噬细胞移动抑制因子在瘢痕疙瘩中的表达

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.33.018

摘要/Abstract

摘要：

背景：巨噬细胞移动抑制因子参与了多种疾病的发生、发展过程，它在肿瘤、自身免疫性疾病、炎症反应、血管新生、纤维化等方面发挥重要作用，这些生物学特征与瘢痕疙瘩较为相似。

目的：检测巨噬细胞移动抑制因子(MIF)在瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、正常皮肤组织中的表达情况，说明巨噬细胞移动抑制因子分布位置和数量的差异。

方法：收集临床病理性瘢痕切除后标本共40例，其中瘢痕疙瘩组20例，增生性瘢痕组20例，另取正常皮肤标本10例作为对照。分别做苏木精-伊红染色和免疫组织化学染色观察巨噬细胞移动抑制因子在病理性瘢痕及正常皮肤中的表达情况。

结果与结论：巨噬细胞移动抑制因子在正常皮肤、增生性瘢痕、瘢痕疙瘩中均有表达，但在瘢痕疙瘩中表达明显强于增生性瘢痕和正常皮肤(P < 0.01)。说明巨噬细胞移动抑制因子在瘢痕疙瘩中的异常浸润可能与瘢痕疙瘩的形成有关。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 组织构建, 组织工程, 巨噬细胞移动抑制因子, 瘢痕疙瘩, 增生性瘢痕, 免疫组织化学

Abstract:

BACKGROUND: Macrophage migration inhibitory factor is involved in the process of a variety of diseases, and plays a very important role in the tumor, autoimmune diseases, inflammation, angiogenesis, fibrotic diseases and so on. These biological characteristics are similar to keloids.

OBJECTIVE: To compare the distribution and number of macrophage migration inhibitory factor in normal skin, hypertrophic scar and keloid.

METHODS: We collected 40 clinical pathological scar specimens after surgery, including 20 hypertrophic scars and 20 keloids. Another 10 samples of the normal skin were used as control group. Hematoxylin-eosin staining and immunohistochemistry staining were performed to test the expression of macrophage migration inhibitory factor in pathological scars and normal skin.

RESULTS AND CONCLUSION: Macrophage migration inhibitory factor was positively expressed in the normal skin, hypertrophic scar and keloid, and the expression of macrophage migration inhibitory factor in keloid was significantly higher than that in hypertrophic scar and normal skin (P < 0.01). It means that the abnormal infiltration of macrophage migration inhibitory factor may be associated with the formation of keloid.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Neoplasms, Immunity, Inflammation, Fibrosis

中图分类号:

R318

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图/表（结果） 3

2.1 参与者数量分析纳入瘢痕标本40例，正常组织10例，实验过程无脱落，全部进入结果分析。 2.2 三组标本基础资料比较见表1。

2.3 瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、正常皮肤组织的病理形态正常皮肤组织中可以清楚的看到表皮的分层，角质层与透明层融合，呈嗜酸性，矮柱状的基底细胞弱嗜碱性，真皮乳头紧靠表皮，不同部位的真表皮分界处形态差异较大，其中眼睑部位真表皮分界明显，真皮乳头呈水平型排列，低矮，变平，腰腹部真皮乳头突出明显，数目较多，突入表皮层；乳头层较疏松，着色较淡，网织层较厚、致密，可见较多胶原纤维，成纤维细胞分布其间，数目少，核小深染；正常皮肤组织中可见汗腺、皮脂腺、毛囊及导管等皮肤附属器。增生性瘢痕组织表皮基底层和棘层细胞层数相对较多，组织疏松，呈矮柱状，棘细胞数目较少，染色较淡，透明层与角质层较薄，真皮乳头突出度低平，数目较正常皮肤减少；网织层较厚，较致密，可见粗大胶原水平型排列，部分不规则，染色深，并可见血管、淋巴管，毛细血管扩张，可见围管性炎症细胞存在，较少皮肤附属器分布，成纤维细胞两层均见，数目多。瘢痕疙瘩组织表皮层萎缩，颗粒层、透明层与角质层较薄，嗜酸性，部分无法区分；基底层、棘层细胞胞体大，层数较多；真皮乳头可见，组织疏松，低平；网织层厚，见粗大的胶原，增生明显，呈漩涡状或结节状分布，染色深，排列紊乱、纵横交错，伴有不同程度的玻璃样变性，表现为均质嗜伊红染色的片状结构，各结节之间由粗的纤维束将其分隔；可见炎症细胞浸润，不同时期的成纤维细胞两层均可见，数目多，体积大，核大，胞浆丰富；微血管管腔闭塞或部分闭塞。见图1。 2.4 巨噬细胞移动抑制因子在瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、正常皮肤组织中的表达见图2。

正常皮肤组：巨噬细胞移动抑制因子主要表达于表皮层，真皮组织中少量表达，皮肤附属器着色较深。其中基底层、棘层较大较深，毛囊、皮脂腺及导管等可见棕黄色颗粒。

增生性瘢痕组：巨噬细胞移动抑制因子阳性颗粒较正常皮肤组多，着色深，主要分布在表皮细胞的全层及真皮组织的成纤维细胞层。

瘢痕疙瘩组：巨噬细胞移动抑制因子阳性颗粒较正常皮肤组、增生性瘢痕组的分布密度大，染色程度深，其中以成纤维细胞层、小血管周围阳性颗粒分布最多。

2.5 巨噬细胞移动抑制因子在正常皮肤、增生性瘢痕、瘢痕疙瘩的阳性表达率巨噬细胞移动抑制因子在瘢痕疙瘩组的阳性表达率为73%，其阳性颗粒数量密集明显多于增生性瘢痕组(56%)和正常皮肤组(48%)。瘢痕疙瘩组与增生性瘢痕组的阳性率差异无显著性意义(P < 0.05)，瘢痕疙瘩组与正常皮肤组的阳性表达率差异有显著性意义(P < 0.05)，增生性瘢痕组与正常皮肤组的阳性率差异有显著性意义(P < 0.05)。见表2。

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引言

材料方法

设计：组织学对照观察。

时间及地点：本实验于2014年9月至10月于康华医院病理科及烧伤整形科完成。

材料：

标本：本实验所取标本均来自康华医院整形美容中心门诊及住院患者，其中瘢痕疙瘩标本20例，增生性瘢痕20例，正常皮肤组10例，年龄最小6岁，最大60岁。

巨噬细胞移动抑制因子在瘢痕疙瘩中的表达实验用试剂：
试剂	来源
兔抗人巨噬细胞移动抑制因子(MIF)多克隆抗体	美国Santa Cruz公司
即用型免疫组化试剂盒、内源性过氧化物酶阻断剂、DAB显色试剂盒	福州迈新生物科技有限公司
柠檬酸盐抗原修复液(pH 6.0)、PBS磷酸盐缓冲液(pH 7.2-7.4)、各浓度梯度乙醇，TO试剂，甲醛，中性树胶等	深达生物科技有限公司

诊断标准：①瘢痕疙瘩表现为高出周围正常皮肤的、超出原损伤部位的持续性生长的肿块，局部痛痒，像蟹足样向周围组织浸润生长，切除后常复发。同时根据病史、临床表现等综合判断。②增生性瘢痕一般为烧烫伤、外伤、手术等引起，明显高于周围正常皮肤，局部增厚变硬，早期呈红色，痛痒，后期颜色变淡，瘢痕逐渐变软、平坦，与正常皮肤有明显的界限^[1]。

纳入标准：①所取标本的患者均未使用瘢痕抑制药物。②病理诊断无恶变。③局部未曾行放射治疗。

排除标准：①伴有肿瘤或其他严重疾病者。②局部有感染、溃疡者。

同时选取10例正常皮肤组织作为对照，所有标本的取得都是在患者和家属知情并签署同意书后获取。

磷酸盐缓冲液(PBS)的配制：将0.01 mol/L的PBS粉剂倒入容器中，加2 000 mL蒸馏水充分溶解后备用，pH控制在7.2-7.4。

柠檬酸抗原修复缓冲液的配制：将抗原修复液粉剂倒入容器中，以2 000 mL蒸馏水溶解，pH为6.0。

兔抗人巨噬细胞移动抑制因子多克隆抗体，说明书稀释范围是1∶50-1∶500，本实验经多次试验后选取1∶150为最佳浓度。

免疫组化试剂盒、DAB显色试剂盒使用方法均按说明书使用。

实验方法：

苏木精-伊红染色：将切片置于TOⅠ→TOⅡ(各5 min)→无水乙醇Ⅰ→无水乙醇Ⅱ→体积分数95%乙醇Ⅰ→95%乙醇Ⅱ→80%乙醇→70%乙醇(各3 min)→蒸馏水洗涤3min→苏木素(5 min)→流水冲洗(1 min)→1%盐酸乙醇分化→流水冲洗→氨水返蓝→流水冲洗→伊红染色 (1 min)→流水冲洗→体积分数70%乙醇→80%乙醇→95%乙醇Ⅰ→95%乙醇Ⅱ→无水乙醇Ⅰ→无水乙醇Ⅱ (3 min)→TOⅠ(5 min)→TOⅡ(5 min)→中性树胶封固。

免疫组织化学染色(辣根过氧化物酶法 HRP)：①切片脱蜡水化，自来水冲洗。②将配制好的抗原修复液1 000 mL倒入高压锅中加热至沸腾，将玻片架缓缓放入，位于液面以下，盖锅压阀，当高压锅开始均匀喷气开始计时1 min 30 s，关火提起压力阀让蒸汽喷出，打开锅盖，室温下自然冷却，取出玻片PBS冲洗3×3 min。③用滤纸将切片组织周围擦干，滴加内源性过氧化物酶阻断剂，室温下湿盒内孵育10 min，PBS冲洗3×3 min。④用滤纸将切片组织周围擦干，滴加兔抗人巨噬细胞移动抑制因子多克隆抗体，室温下湿盒内孵育2 h或4 ℃冰箱过夜，PBS冲洗3×3 min。⑤除去PBS液，擦干后切片上滴加反应增强液(放大剂)，室温下孵育10 min，PBS冲洗3×3 min。⑥除去PBS液，擦干后切片上滴加二抗(多聚酶聚合物)，室温下孵育10 min，PBS冲洗3×3 min。⑦新鲜配制DAB显色液，按每0.75 mL蒸馏水各滴加A，B，C一滴的比例，混匀后滴至切片，镜下观察切片颜色，显色时间控制在3-10 min，显色满意后自来水冲洗终止显色。⑧苏木精复染(10-15 s)，自来水冲洗，氨水返蓝(2 s)，梯度乙醇脱水，TO透明，中性树胶封片固定。

主要观察指标：①苏木精-伊红染色观察瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、正常皮肤组织的组织病理形态。②瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、正常皮肤组织标本中巨噬细胞移动抑制因子的表达情况。

统计学分析：将实验所获得的数据用x(_)±s的形式表示，采用SPSS 20统计软件进行统计学处理。组间先行正态分布检验，如符合正态分布，则行t 检验；如不符合正态分布，则用秩和检验，以P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

3.1 巨噬细胞移动抑制因子介绍巨噬细胞移动抑制因子于1996年首先由Bloom^[2]提出，作为一种多效蛋白分子，是由免疫细胞和多种组织分泌。

巨噬细胞移动抑制因子在多种疾病的发生、发展过程中均起着作用，例如肿瘤、自身免疫性疾病、动脉粥样硬化、纤维化疾病等。

巨噬细胞移动抑制因子主要来源于垂体、T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞，树突状细胞及中性粒细胞等也可生成。

巨噬细胞移动抑制因子是一种独特的蛋白质，生物学功能多样：①作为一种致炎因子，其在炎症部位活性表达，调节巨噬细胞功能，抑制巨噬细胞游走，从而促进巨噬细胞在炎症部位浸润、增生、激活，与各种炎症因子或者致炎物质相互作用，促使炎症反应发生，是脓毒血症的重要介质。②参与变态反应，对T细胞的增殖有影响，促进炎性因子分泌，对NK细胞有杀伤作用。③具有酶的活性，又被成为“有酶活性的细胞因子”或“分泌酶”。 ④作为一种糖皮质激素的负反馈调节的生理活性。⑤抑制p53活性，促进肿瘤血管的生成，进而促进肿瘤的发生发展。⑥参与移植排斥反应。⑦参与机体创口的愈合。⑧参与细胞凋亡及自噬。此外，巨噬细胞移动抑制因子还与多种疾病的发生有关，如肾小球肾炎、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、系统性红斑狼疮、克罗恩病、溃疡性结肠炎等。 3.2 巨噬细胞移动抑制因子的生物学效应与瘢痕疙瘩生物学特征的关系 肿瘤学特点：巨噬细胞移动抑制因子作为一种独特的促进恶性肿瘤发生发展的细胞因子，在多种恶性肿瘤组织中都可见，其恶性度越高，表达程度越高。巨噬细胞移动抑制因子对正常细胞的分裂造成很大影响，对癌基因的恶性转化起着诱导作用，能够削弱抑癌基因p53的功能和促进肿瘤血管的生成等多渠道来促进肿瘤的发生和发展。另一方面，巨噬细胞移动抑制因子通过激活MAPK家族来促进肿瘤增殖，MAPK的家族成员p42/p44MAPK由于受到PKA的刺激进而产生磷酸化，导致前列腺素前体物质花生四烯酸释放出来，介导前列腺素生成而间接参与肿瘤发病。巨噬细胞移动抑制因子通过间接提高血管生成有关的生长因子的表达水平而促成肿瘤的产生^[3]。肿瘤的微环境通常为缺氧状态，而巨噬细胞移动抑制因子能够提高低氧诱导因子1α的稳定性而促使肿瘤更加适应低氧环境，进而导致肿瘤发生发展。瘢痕疙瘩的某些特征如向周围正常组织浸润生长，易复发、有明显的家族遗传倾向等在一定程度上具有肿瘤的特性。很多相关基因及细胞因子在瘢痕疙瘩的发生发展过程中有着重要的作用，而这些基因和细胞因子绝大多数与肿瘤的发生、发展关系密切^[4-6]。安纲等^[7]研究表明，转化生长因子β1的Ⅱ型受体TβRⅡ作为一个新的抑癌基因在肿瘤细胞中增加，造成肿瘤细胞的无限增殖。在瘢痕疙瘩的成纤维细胞核中同样可见TβRⅡ高表达，而正常皮肤成纤维细胞核中无表达，说明TβRⅡ在瘢痕疙瘩中的分布异常可能是其诸多发病机制中的一种，也间接支持了瘢痕疙瘩的肿瘤源性学说^[8]。

临床上很多治疗肿瘤的方法和药物都适用于瘢痕疙瘩的治疗。这些治疗肿瘤的方法用在瘢痕疙瘩上同样取得了不错的疗效，说明间接证明了瘢痕疙瘩的肿瘤源性学说。

血管相关性：在创伤修复和肿瘤生长过程中巨噬细胞移动抑制因子不仅与免疫应答相关，还参与细胞的增殖和分化^[3]。蔡施霞等^[9]和段朝霞等^[10]采用体外培养的人血管内皮细胞株为研究对象，表明巨噬细胞移动抑制因子具有促进内皮细胞增殖并参与了新生微血管的生成过程；同样一定剂量范围内的巨噬细胞移动抑制因子能促进小鼠血管内皮细胞的增殖。研究发现，巨噬细胞移动抑制因子能特异地诱导人血管内皮细胞中血管生成相关基因的表达^[11]。所有这些研究都说明巨噬细胞移动抑制因子能促进新生血管的生成。通过前面的苏木精-伊红染色结果，发现在瘢痕疙瘩中，真皮乳头层和网状层均可见数量不等的微血管增生，Salem等^[12]研究发现，瘢痕疙瘩中丰富的血供为瘢痕疙瘩成纤维细胞的无限性生长提供物质基础；研究表明瘢痕疙瘩中血管内皮生长因子表达明显增高，由此可以推测，巨噬细胞移动抑制因子在瘢痕疙瘩中过表达，促成了血管内皮生长因子的增加，而这些增多的内皮生长因子进一步促进瘢痕疙瘩中毛细血管的增生，这样又为胶原合成创造了条件，胶原大量沉积，造成组织缺氧增加，而缺氧又进一步刺激微血管的再生，如此反复恶性循环，表现为瘢痕疙瘩的浸润性生长。 炎症相关性：巨噬细胞移动抑制因子由单核/巨噬细胞系统、成纤维细胞样滑膜细胞及T淋巴细胞产生^[13]。巨噬细胞移动抑制因子的主要生物学效应是抑制巨噬细胞的游走，促进巨噬细胞在炎症局部的聚集、增生、活化及分泌一些细胞因子，如白细胞介素1，肿瘤坏死因子，干扰素，转化生长因子β1，其中白细胞介素1能促进成纤维细胞增殖和细胞外间质的合成，转化生长因子β1能激励成纤维细胞合成细胞外基质，抑制胶原酶产生；成纤维细胞的过度增殖，胶原和细胞外基质的过度沉积，致使胶原合成分化失衡，最后导致病理性瘢痕的形成。有研究证实，巨噬细胞在病理性瘢痕中的表达较正常皮肤明显增多。所以可以这样认为，巨噬细胞移动抑制因子限制了巨噬细胞的移动，使其在瘢痕的炎症部位聚集，通过释放多种细胞因子和炎症递质来综合影响瘢痕的进展。 免疫相关性：目前大量的实验研究发现，巨噬细胞移动抑制因子参与了自身免疫性疾病的发生、发展过程。如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、1型糖尿病等^[14-16]。诸多证据表明巨噬细胞移动抑制因子在固有性免疫系统和适应性免疫系统中都起着十分重要的作用，巨噬细胞移动抑制因子在迟发型超敏反应首次发现，具有重要的免疫调节作用。此外，抗巨噬细胞移动抑制因子抗体能抑制体内T淋巴细胞的增殖和B淋巴细胞抗体的产生，说明巨噬细胞移动抑制因子可以促进T淋巴细胞的增殖和B淋巴细胞产生抗体。瘢痕疙瘩一般在切除后能够迅速复发，这一特点类似免疫反应。瘢痕疙瘩的免疫反应形成过程是：在皮肤受损区域，一些自身抗原如毛囊、汗腺、痤疮等被巨噬细胞、郎格罕式细胞等抗原提呈细胞截获并处理，将处理后的抗原呈递给T淋巴细胞，形成抗原肽-分子复合物，一旦前次的抗原再次进入瘢痕疙瘩，抗原呈递机制将T淋巴细胞激活、增殖或CTL直接杀伤靶细胞，或者通过释放细胞因子引起免疫损伤。研究发现在瘢痕疙瘩组织中的T细胞、NK细胞可通过分泌穿孔素、颗粒酶、颗粒溶解素来启动靶细胞的溶解与凋亡，还可分泌多种免疫分子促进瘢痕疙瘩的形成。这些都说明瘢痕疙瘩是一种局部免疫反应性疾病。而巨噬细胞移动抑制因子在瘢痕疙瘩中过表达、能促进T淋巴细胞增殖，从而间接说明巨噬细胞移动抑制因子可能在瘢痕疙瘩的发病过程起着一定的作用，虽然具体作用机制不祥。 纤维化：研究发现，巨噬细胞移动抑制因子与器官纤维化疾病关系密切。 Sasaki等^[17]研究发现肾小球纤维化的形成与巨噬细胞移动抑制因子关系密切，它可以影响肾小球硬化的病变进程，最终结局是终末期肾衰竭，揭示了巨噬细胞移动抑制因子在成纤维细胞增殖、胶原合成和组织器官纤维化中具有重要作用。在正常大鼠肺部组织中，未见巨噬细胞移动抑制因子表达，而在肺纤维化大鼠模型中，肺实质和肺间质中可见大量巨噬细胞移动抑制因子表达，提示肺组织中巨噬细胞移动抑制因子的过表达可能与肺组织炎症损伤和纤维化形成相关，巨噬细胞移动抑制因子可能作为一种炎症因子或生长因子参与了肺纤维化的发展^[18]。病理性瘢痕的形成与成纤维细胞的过度增殖、细胞外基质的沉积而构成的胶原化密切相关，而巨噬细胞移动抑制因子能促进纤维化疾病的进展，说明巨噬细胞移动抑制因子可能通过促进成纤维细胞的增殖而诱导病理性瘢痕的形成。综合以上分析，巨噬细胞移动抑制因子的生物学特征与瘢痕疙瘩的生物学效应极其相似吻合，巨噬细胞移动抑制因子在3种组织中均有表达，但在瘢痕疙瘩中的表达强度明显强于增生性瘢痕和正常皮肤组，且主要位于成纤维细胞胞浆和胶原纤维处，说明巨噬细胞移动抑制因子与瘢痕疙瘩有着密切的关系。根据巨噬细胞移动抑制因子与瘢痕疙瘩的生物学特征，可以推测：瘢痕疙瘩中高水平表达的巨噬细胞移动抑制因子通过某种特殊机制启动瘢痕疙瘩中血管内皮细胞增殖进而导致微血管增生，为成纤维细胞合成胶原提供丰富的前体物质，致胶原等细胞外基质合成增多，降解减少，形成瘢痕疙瘩向外浸润、无自限性生长的特点；巨噬细胞移动抑制因子通过抑制巨噬细胞的移动，使其在炎症局部聚集，通过释放多种细胞因子和炎症递质来综合影响瘢痕疙瘩的进展；巨噬细胞移动抑制因子可以促进T淋巴细胞的增殖，通过分泌穿孔素、颗粒酶、颗粒溶解素来启动靶细胞的溶解与凋亡，还可分泌多种免疫分子促进瘢痕疙瘩的形成。虽然不能明确巨噬细胞移动抑制因子影响瘢痕疙瘩形成的具体机制，但是可以确定的是巨噬细胞移动抑制因子在瘢痕疙瘩的发病机制发挥着重要甚至关键的作用，因此巨噬细胞移动抑制因子与瘢痕疙瘩的相互关系，仍需进一步的探索研究。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程