胎盘间充质干细胞的应用研究

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.32.028

摘要/Abstract

摘要：

背景：胎盘间充质干细胞因其具有来源广泛、免疫原性低、不涉及伦理问题等优点成为种子细胞的新来源。
目的：阐述胎盘间充质干细胞的来源、生物学特性及应用最新研究进展。
方法：检索 PubMed、ScienceDirect、OvidSP、CNKI 数据库相关文章，检索时限为2003至 2015年，英文检索词为“Placenta，Mesenchymal stem cells，The placenta mesenchymal stem cells, Cell transplantation , Application mechanism”，中文检索词为“胎盘，间充质干细胞，胎盘间充质干细胞，细胞移植，应用机制”，从中筛选出与主题相关且论据可靠的部分文献，最终纳入57篇文章进行归纳综述。
结果与结论：目前已成功分离培养出胎盘间充质干细胞，并对其生物学特性进行研究，证明其具有干细胞源性及多向分化潜能。目前有较多关于胎盘间充质干细胞应用于实验动物及临床的研究，在骨组织工程、血管再生及神经组织等修复过程中均显示出了巨大的潜力，但胎盘间充质干细胞的具体应用机制目前尚不清楚，尚处于探索阶段，在胎盘间充质干细胞广泛应用于临床之前，仍有许多问题有待进一步研究明确，以确保其安全性和有效性。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: 干细胞, 培养, 胎盘, 间充质干细胞, 胎盘间充质干细胞, 生物学特性, 细胞移植, 应用机制, 文献综述；湖北省自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Placental mesenchymal stem cells are becoming a new source of seed cells because of wide range of sources, low immunogenicity and not involving ethical issues.
OBJECTIVE: To elaborate the sources, biological characteristics and latest application of placental mesenchymal stem cells.
METHODS: Literature search was performed in PubMed, ScienceDirect, OvidSP, CNKI databases for relevant literatures published from 2003 to 2015. The key words were “placenta, mesenchymal stem cells, placenta mesenchymal stem cells, cell transplantation, application mechanism” in Chinese and English, respectively. Then, 57 papers were further analyzed and reviewed in line with the theme.
RESULTS AND CONCLUSION: Placental mesenchymal stem cells have been isolated and cultured successfully, and confirmed to have multi-differentiation potential. A large number of placental mesenchymal stem cells have been used in the experimental animal and clinical researches, and they have a great potential in bone tissue engineering, revascularizaion and nerve repair. However, the specific mechanism underlying the application of placental mesenchymal stem cells is not clear. In order to ensure the safety and effectiveness, there are still many problems to be further studied before placental mesenchymal stem cells are widely used in clinic.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Key words: Placenta, Mesenchymal Stem Cells, Stem Cell Transplantation

中图分类号:

R318

牛婷，李爱斌，曹景云，沈兰，陈力. 胎盘间充质干细胞的应用研究[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(32): 5236-5242.

Niu Ting, Li Ai-bin, Cao Jing-yun, Shen Lan, Chen Li. Application of placental mesenchymal stem cells[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(32): 5236-5242.

图/表（结果） 1

2.1 胎盘间充质干细胞的来源胎盘是胎儿期母体与胎儿之间进行物质交换的器官，由羊膜、叶状绒毛膜及底蜕膜组成，其中含有滋养细胞、大量血管及间充质成分。胎盘不仅在胎儿发育、营养支持及免疫耐受等方面发挥着重要作用，而且本身也具有丰富的干/祖细胞。目前已有多位学者成功从胎盘中分离出间充质干细胞^[8-10](图1，2)。有研究者将胎盘组织分为脐带附着处、脐带附着点最远处及两者之前的中间带3部分，分别全层连续切片，以抗CD166、抗CD29、抗CD44做免疫荧光和免疫组织化学染色，在显微镜下观察阳性细胞的表达及分布情况，结果发现：胎盘各部位均存在CD166、CD44、CD29阳性表达的细胞，提示胎盘间充质干细胞可能是一个不同来源间充质干细胞的集合。该实验结果还显示胎盘间充质干细胞在脐带附着处阳性表达率最高，而此部位是胎盘组织血供最丰富的地方，研究者认为胎盘间充质干细胞的分布与血管有一定的相关性，脐带附着处下方的胎盘组织相对其他部位可能是间充质干细胞较为富集区^[11]，这也提示以后的研究如果想要获取更多的胎盘间充质干细胞，脐带附着处胎盘是一个更好的选择。不同部位来源的胎盘间充质干细胞的生物学特性可能不一致，仍需研究者进一步探索。 2.2 胎盘间充质干细胞的生物学特性用于分离间充质样干细胞的方法主要有密度梯度离心法、贴壁筛选法、流式细胞仪分选及磁珠分选法，由于目前还没有发现间充质干细胞特异性的表面标记，应用流式细胞分选法或免疫磁珠分选法会损失较多细胞，且成本较高，应用较多的是密度梯度离心法及贴壁筛选法。原代胎盘间充质干细胞具有贴壁特性，细胞呈梭形，胞浆较丰富，核染色质较深，核仁明显，呈平行排列或螺旋状生长，形态类似成纤维细胞。传代后的细胞生长速度较原代增快，数量增多，细胞呈均质长梭形，形态比原代均一。胎盘间充质干细胞属于滋养外胚层细胞系，兼具成体细胞及胚胎细胞的某些特点，可以向多种有发育能力的细胞方向分化，且不具有成瘤性^[12-17]。有研究显示，胎盘间充质干细胞传至30代之后仍保持较高的细胞分裂能力，同时染色体核型保持稳定^[15]。细胞表面标记物可以体现细胞的一些基本特征。间充质干细胞必须满足国际细胞治疗协会(International Society for Cellular Therapy，ISCT)规定的作为间充质干细胞表面标记的基本要求，即间充质干细胞必须表达白细胞分化抗原CD105、CD73、CD90，不表达CD45、CD34、CD14或CD11b、CD79a或CD19^[18]。胎盘间充质干细胞表面除了表达间充质干细胞所必须表达的表面标记物外，还表达一些与细胞黏附、趋化及免疫调节相关的免疫标记，如胎盘间充质干细胞高表达CD44、CD29^[8]，CD29是纤连蛋白受体，CD44是透明质酸受体，属于整合素家族成员，这些与免疫调节相关因子的表达可能与胎盘间充质干细胞的某些功能有关。胎盘间充质干细胞不表达CD34、CD45、CD106和HLA-DR，值得注意的是胎盘间充质干细胞的HLA-DR表达阴性，HLA-DR是MHC-Ⅱ类分子，其表达阴性说明胎盘间充质干细胞可用于异基因移植，且细胞经诱导后向脂肪细胞、成骨细胞及成软骨细胞等方向分化，说明其具有多向分化潜能，具有干细胞的特征^[8^，^19]。胎盘来源干细胞因取自生产后的胎盘组织，其收取过程对母体和新生儿不造成任何损伤，来源不受伦理学和临床医学的限制，是理想的干细胞保存与利用的资源。 2.3 胎盘间充质干细胞的应用间充质干细胞的研究虽然起步较晚，但发展很快，研究发现间充质干细胞是一类具有自我更新及多向分化潜能的干细胞，在体外能够分化为多种细胞，如成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞及神经细胞等^[8^，^20]，因此被认为是成体干细胞的理想来源。近年来，干细胞用于损伤后修复的研究越来越受到重视，而胎盘间充质干细胞因其来源丰富，易于采集，且在特定的诱导条件下可以向中胚层、外胚层、内胚层细胞分化，较易在体外培养、诱导和扩增，临床应用不存在免疫排斥、不涉及伦理问题等，其在动物实验与临床应用方面都取得很大进展。 2.3.1 胎盘间充质干细胞在动物中的应用国外有动物研究显示，将胎盘间充质干细胞通过静脉输注至阿尔茨海默病小鼠模型内，可减少小神经胶质细胞向β淀粉蛋白转化^[21]，最新研究显示，与骨髓间充质干细胞相比，绒毛膜处来源的胎盘间充质干细胞更易向神经组织分化^[20]，表达更多的神经标记蛋白。国内有研究者将小鼠胎盘间充质干细胞经尾静脉输注至实验小鼠体内，每月1次，输注6个月之后，细胞移植组骨髓造血组织较对照组丰富，骨髓细胞的造血重建能力明显优于对照组。结果提示，小鼠胎盘间充质干细胞能够延缓小鼠造血系统的衰退^[22]。已有动物实验表明胎盘间充质干细胞体外可以分化为血管内皮细胞^[23]，并促进血管生成，且将其与丝素蛋白/羟基磷灰石复合材料联合移植能够较好的促进血管生成，修复骨缺损，还可提高周围性动脉病模型小鼠的运动能力^[24]。同样，有最新研究显示，通过腺病毒载体将成纤维细胞生长因子2及血小板源性生长因子BB基因转载至人胎盘间充质干细胞，将转基因的细胞移植至人工受损家兔后肢血管损伤模型内，研究者发现，细胞移植后4周，实验组血管受损处毛细血管及小动脉的密度要明显高于对照组，这说明成纤维细胞生长因子2及血小板源性生长因子BB转基因的人胎盘间充质干细胞可以促进血管再生^[25]。在呼吸系统、消化系统及骨组织工程领域等方面也有较多关于胎盘间充质干细胞的动物实验研究^[26-28]，这些研究均显示出胎盘间充质干细胞在多个系统及领域均有一定的治疗作用。 2.3.2 胎盘间充质干细胞的临床研究目前国内外均有利用间充质干细胞治疗一些损伤、慢性、先天性或免疫排斥性疾病的报道，且已有多项最新临床随机对照试验研究，指出间充质干细胞治疗缺血性心肌疾病、HIV感染、2型糖尿病等疾病有较好的效果^[29-31]。已经有将同种异体或自体的胎盘间充质干细胞用于临床试验的方案^[32]，且最新研究显示其可以用于糖尿病的治疗以及有研究证实胎盘间充质干细胞在妊娠期的相关免疫应答方面有积极作用^[33-34]。已有研究者首次通过静脉输注人胎盘间充质干细胞用于轻度肺纤维化疾病的临床试验，显示出了有效性，且不良反应较轻^[35]。Ventura等^[36]将颞下颌关节紊乱的颞下颌软骨细胞、胎盘间充质干细胞分别与聚乳酸支架材料复合，在促进软骨细胞分化的培养基中培养4周后，发现软骨细胞与聚乳酸支架材料混合培养仅分泌少量Ⅰ型胶原，而后者能大量分泌Ⅰ型胶原及部分Ⅱ型胶原，且胎盘间充质干细胞与聚乳酸支架材料混合培养后的细胞活力较前者高约55%。该研究提示了胎盘间充质干细胞在骨组织工程领域的巨大潜力。 2.4 胎盘间充质干细胞的应用机制 2.4.1 迁移能力及分泌功能研究发现间充质干细胞可以定向归巢到炎症部位或是损伤部位并在这些部位中存活和增殖，从而达到抑制炎症反应，并对损伤部位进行修复。 Li等^[37]对骨髓间充质干细胞、胎盘间充质干细胞、脐带间充质干细胞的归巢迁移能力进行观察，结果发现与这种能力相关的蛋白质如纤溶酶原激活物抑制物(PAI-L，其可以抑制间充质干细胞的迁移能力)有关，通过对不同部位的PAI-L进行蛋白质组学比较发现，脐带间充质干细胞的PAI-L表达上升，并且与骨髓间充质干细胞和胎盘间充质干细胞的迁移能力相比，脐带间充质干细胞迁移能力比较弱(骨髓、胎盘中细胞的迁移能力分别为脐带的5.9倍和3.2倍)，表明不同来源间充质干细胞的迁移能力和靶向治疗能力是不同的，同时也说明胎盘间充质干细胞相对于其他细胞来说在迁移过程中有其优势存在。研究也发现对间充质干细胞进行基因修饰后，也能够归巢到病变组织杀死病变细胞，并且证明用不同载体转入外源基因，仍不影响其干细胞特性，为后续用于癌症等难以攻克的疾病带来希望^[38-40]。除其归巢能力外，间充质干细胞还可以分泌多种生长因子来发挥其修复治疗作用。有研究显示移植的间充质干细胞进入损伤部位后可通过自分泌和旁分泌作用产生细胞因子，如血管内皮生长因子、基质衍生因子1和成纤维细胞生长因子等^[41]。如在阻断大脑中动脉的大鼠脑卒中模型中，通过静脉输注胎盘间充质干细胞后可显著提高缺血部位血管内皮生长因子、肝细胞生长因子及大脑神经营养因子的表达^[42]，这些生长因子可维持细胞活性，促细胞有丝分裂和增殖，从而修复受损组织。 2.4.2 造血支持作用脐血中的造血干细胞虽在临床上得到了应用，但在其应用过程中遇到目前无法改善的“瓶颈”，如细胞数量相对少，培养成功率较低，导致造血恢复和免疫重建延迟等，因此限制了其在临床患者中的使用。 Zhang等^[43]研究发现胎盘间充质干细胞可表达多种造血相关因子。除此之外，还有学者研究了胎盘间充质干细胞和骨髓间充质干细胞作为培养层对脐血干细胞体外扩增的影响，结果证明胎盘间充质干细胞对其扩增作用明显优于骨髓间充质干细胞，考虑是由于胎盘和脐血均由胚外中胚层发展而来，且均属于胎儿的附属物，因此两者具有较为相似的组织同源性和组织相容性。胎盘间充质干细胞更加适合作为脐血干细胞体外扩增的培养基质，解决脐血干细胞因数量不足等导致的植入率低的问题，从而为建立一个与脐血干细胞体外扩增相适应的造血微环境提供了一行之有效的方法^[44]。已经有动物实验研究显示胎盘间充质干细胞可增强骨髓细胞的造血重建能力^[22]，进一步说明了胎盘间充质干细胞可能通过某些途径参与造血功能。 2.4.3 免疫调节作用胎盘间充质干细胞的多向分化潜能吸引了很多研究者的目光，为了尽可能将其移植入患者体内来治愈一些疑难杂症，许多学者对其免疫调节作用进行了深入的研究。目前发现其免疫调节作用主要是指免疫抑制，但其机制并不清楚，在体外主要考虑是间充质干细胞可抑制T淋巴细胞的增殖，干扰树突状细胞的分化、成熟等，并抑制B细胞的增殖^[45-48]。有研究显示在动物子宫内膜损伤模型中，骨髓间充质干细胞移植后可向子宫内膜损伤部位归巢^[49]，上调抗炎细胞因子，如白细胞介素2、白细胞介素4、白细胞介素10，下调促炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子α和白细胞介素7、白细胞介素6，从而减弱损伤部位炎症反应。虽然这是骨髓干细胞修复受损子宫内膜的研究，但是作为干细胞的一种，大量研究证实胎盘间充质干细胞和骨髓间充质干细胞有很多相似性^[50-52]。有研究者证明胎盘间充质干细胞联合造血干细胞移植后可减少并发症如移植物抗宿主病的发生^[53]。并且发现胎盘间充质干细胞相对于骨髓间充质干细胞有更好的抑制效果，主要是可能在不同组织中细胞的活化状态不同导致其免疫活性也不相同^[54]。除此之外，有研究发现胎盘间充质干细胞表面共刺激分子如CD40/CD40L、B7/CD28等均不表达^[55]，说明其免疫原性很低，作为一种新的移植细胞在临床上将有很大的应用价值。 2.4.4 分化功能间充质干细胞是来源于发育早期中胚层和外胚层的一类多能干细胞，作为间充质干细胞的来源之一，胎盘间充质干细胞已被证实也同样具有多向分化潜能，如分化为成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、神经细胞、类肝样细胞、心源性细胞、胰岛素分泌细胞、表皮细胞等^[56]。虽然这些主要是通过添加相应的细胞诱导液将胎盘间充质干细胞在体外诱导分化为某些特定类型的细胞，但是足可以说明胎盘间充质干细胞的多向分化潜能。早在2008年，已有研究者模拟子宫内膜微环境将人胎盘间充质干细胞诱导分化为子宫平滑肌细胞^[57]。胎盘间充质干细胞通过细胞趋化作用迁移至某些特定组织，然后分化为相应细胞参与组织修复过程，但这些仍需要大量的动物及临床实验研究的证实。

参考文献

[1] Liu XY, Chen J, Zhou Q, et al. In vitro tissue engineering of lamellar cornea using human amniotic epithelial cells and rabbit cornea stroma. Int J Ophthalmol. 2013;6(4):425-429.
[2] Mungadi IA.Mungadi IA. ioengineering tissue for organ repair, regeneration, and renewal. J Surg Tech Case Rep. 2012; 4(2):77-78.
[3] Tang H, Wu B, Qin X, et al. Tissue engineering rib with the incorporation of biodegradable polymer cage and BMSCs/ decalcified bone: an experimental study in a canine model. J Cardiothorac Surg. 2013;8:133.
[4] Brooke G, Rossetti T, Pelekanos R, et al. Manufacturing of human placenta-derived mesenchymal stem cells for clinical trials. Br J Haematol. 2009b;144(4):571-579.
[5] Tran TC, Kimura K, Nagano M, et al. Identification of human placenta-derived mesenchymal stem cells involved in re-endothelialization. J Cell Physiol. 2011n;226(1):224-235.
[6] Semenov OV, Koestenbauer S, Riegel M, et al. Multipotent mesenchymal stem cells from human placenta: critical parameters for isolation and maintenance of stemness after isolation. Am J Obstet Gynecol. 2010b;202(2):193.e1-193. e13.
[7] 裴雪涛.成体干细胞分化的可塑性及其在组织工程中的应用[J]..中国修复重建外科杂志,2004,18(2):81.
[8] 陆琰,陈丽,张洹,人足月胎盘间充质干细胞的分离纯化及其特征[J].暨南大学学报:自然科学与医学版,2008,29(4):370-374.
[9] 袁文佶,黄颖芝,高璎,等.人胎盘间充质样干细胞的分离、培养及其生物学特性分析[J].浙江大学学报:理学版,2011,38(3):315- 320.
[10] 洪艳,霍思维,陆瑶,等.人胎盘不同组织分离间充质干细胞的生物学特性[J].中国组织工程研究,2014,18(19):3082-3087.
[11] 苗宗宁,徐秋岚,吕国忠,等.间充质干细胞在人胎盘组织中的染色定位及整体灌注分离培养[J].中国组织工程研究与临床康复, 2009,13(36):7133-7137.
[12] Fujimoto KL, Miki T, Liu LJ, et al. Naive rat amnion-derived cell transplantation improved left ventricular function and reduced myocardial scar of postinfarcted heart. Cell Transplant. 2009;18(4):477-486.
[13] Manuelpillai U, Tchongue J, Lourensz D, et al. Transplantation of human amnion epithelial cells reduces hepatic fibrosis in immunocompetent CCl?-treated mice. Cell Transplant. 2010;19(9):1157-1168.
[14] Moodley Y, Ilancheran S, Samuel C, et al. Human amnion epithelial cell transplantation abrogates lung fibrosis and augments repair. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182(5): 643-651.
[15] Sabapathy V, Ravi S, Srivastava V, et al. Long-term cultured human term placenta-derived mesenchymal stem cells of maternal origin displays plasticity. Stem Cells Int. 2012;2012: 174328.
[16] Li X, Bai J, Ji X, et al. Comprehensive characterization of four different populations of human mesenchymal stem cells as regards their immune properties, proliferation and differentiation. Int J Mol Med. 2014;34(3):695-704.
[17] Vidane AS, Souza AF, Sampaio RV, et al. Cat amniotic membrane multipotent cells are nontumorigenic and are safe for use in cell transplantation. Stem Cells Cloning. 2014;7: 71-78.
[18] Dominici M, Le Blanc K, Mueller I, et al. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy. 2006;8(4):315-317.
[19] 杜莉莉,金玉楠,李昆,等.胎盘来源的间充质干细胞体外分离培养及向软骨细胞分化的研究[J].解剖学进展,2008,14(1):83-86.
[20] Ziadlou R, Shahhoseini M, Safari F, et al. Comparative analysis of neural differentiation potential in human mesenchymal stem cells derived from chorion and adult bone marrow. Cell Tissue Res. 2015 May 30. [Epub ahead of print]
[21] Kim KS, Kim HS, Park JM, et al. Long-term immunomodulatory effect of amniotic stem cells in an Alzheimer's disease model. Neurobiol Aging. 2013;34(10): 2408-2420.
[22] 黄海燕,刘成成,祝爱珍,等.小鼠胎盘间充质干细胞移植对造血系统自然衰老的影响[J].中国组织工程研究与临床康复,2011, 15(19):3481-3484.
[23] 赵基栋,苗宗宁,钱寒光,等. 人胎盘间充质干细胞促进血管生成[J].中国组织工程研究,2013,17(23):4216-4223.
[24] Zhang B, Adesanya TM, Zhang L, et al. Delivery of placenta-derived mesenchymal stem cells ameliorates ischemia induced limb injury by immunomodulation. Cell Physiol Biochem. 2014;34(6):1998-2006.
[25] Yin T, He S, Su C, et al. Genetically modified human placenta?derived mesenchymal stem cells with FGF?2 and PDGF?BB enhance neovascularization in a model of hindlimb ischemia. Mol Med Rep. 2015 Jul 20. [Epub ahead of print]
[26] Cargnoni A, Gibelli L, Tosini A, et al. Transplantation of allogeneic and xenogeneic placenta-derived cells reduces bleomycin-induced lung fibrosis. Cell Transplant. 2009;18(4): 405-422.
[27] Lee HJ, Jung J, Cho KJ, et al. Comparison of in vitro hepatogenic differentiation potential between various placenta-derived stem cells and other adult stem cells as an alternative source of functional hepatocytes. Differentiation. 2012;84(3):223-231.
[28] Jones GN, Moschidou D, Abdulrazzak H, et al. Potential of human fetal chorionic stem cells for the treatment of osteogenesis imperfecta. Stem Cells Dev. 2014;23(3): 262-276.
[29] Heldman AW, DiFede DL, Fishman JE, et al. Transendocardial mesenchymal stem cells and mononuclear bone marrow cells for ischemic cardiomyopathy: the TAC-HFT randomized trial. JAMA. 2014;311(1):62-73.
[30] Zhang Z, Fu J, Xu X, et al. Safety and immunological responses to human mesenchymal stem cell therapy in difficult-to-treat HIV-1-infected patients. AIDS. 2013;27(8):1283-1293.
[31] 周旋,余卫,陈玲珍,等.自体骨髓间充质干细胞移植治疗2型糖尿病的临床研究[J].当代医学,2013,19(17):20-21.
[32] Ili? N, Atkinson K. Manufacturing and use of human placenta-derived mesenchymal stromal cells for phase I clinical trials: establishment and evaluation of a protocol. Vojnosanit Pregl. 2014;71(7):651-659.
[33] Bhonde RR, Sheshadri P, Sharma S, et al. Making surrogate β-cells from mesenchymal stromal cells: perspectives and future endeavors. Int J Biochem Cell Biol. 2014;46:90-102.
[34] Choi JH, Jung J, Na KH, et al. Effect of mesenchymal stem cells and extracts derived from the placenta on trophoblast invasion and immune responses. Stem Cells Dev. 2014;23(2): 132-145.
[35] Chambers DC, Enever D, Ilic N, et al. A phase 1b study of placenta-derived mesenchymal stromal cells in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Respirology. 2014;19(7):1013- 1018.
[36] Ventura C, Cantoni S, Bianchi F, et al. Hyaluronan mixed esters of butyric and retinoic Acid drive cardiac and endothelial fate in term placenta human mesenchymal stem cells and enhance cardiac repair in infarcted rat hearts. J Biol Chem. 2007;282(19):14243-14252.
[37] Li G, Zhang XA, Wang H, et al. Erratum to: Comparative Proteomic Analysis of Mesenchymal Stem Cells Derived from Human Bone Marrow, Umbilical Cord and Placenta: Implication in the Migration. Adv Exp Med Biol. 2012;720:E1.
[38] Studeny M, Marini FC, Dembinski JL, et al. Mesenchymal stem cells: potential precursors for tumor stroma and targeted-delivery vehicles for anticancer agents. J Natl Cancer Inst. 2004;96(21):1593-1603.
[39] 裴雪涛.干细胞生物学[M].北京:科学出版社,2004.
[40] Mosca JD, Hendricks JK, Buyaner D, et al. Mesenchymal stem cells as vehicles for gene delivery. Clin Orthop Relat Res. 2000;(379 Suppl):S71-90.
[41] Askari AT, Unzek S, Popovic ZB, et al. Effect of stromal-cell-derived factor 1 on stem-cell homing and tissue regeneration in ischaemic cardiomyopathy. Lancet. 2003; 362(9385):697-703.
[42] Chen J, Shehadah A, Pal A, et al. Neuroprotective effect of human placenta-derived cell treatment of stroke in rats. Cell Transplant. 2013;22(5):871-879.
[43] Zhang Y, Li C, Jiang X, et al. Human placenta-derived mesenchymal progenitor cells support culture expansion of long-term culture-initiating cells from cord blood CD34+ cells. Exp Hematol. 2004;32(7):657-664.
[44] 李长东.人胎盘间充质干细胞的分离鉴定及其对脐血造血干/祖细胞体外扩增的支持作用[D].吉林:吉林大学,2004.
[45] Le Blanc K, Tammik L, Sundberg B, et al. Mesenchymal stem cells inhibit and stimulate mixed lymphocyte cultures and mitogenic responses independently of the major histocompatibility complex. Scand J Immunol. 2003;57(1): 11-20.
[46] Tse WT, Pendleton JD, Beyer WM, et al. Suppression of allogeneic T-cell proliferation by human marrow stromal cells: implications in transplantation. Transplantation. 2003;75(3): 389-397.
[47] Rutella S, Danese S, Leone G. Tolerogenic dendritic cells: cytokine modulation comes of age. Blood. 2006;108(5): 1435-1440.
[48] Corcione A, Benvenuto F, Ferretti E, et al. Human mesenchymal stem cells modulate B-cell functions. Blood. 2006;107(1):367-372.
[49] Mao F, Xu WR, Qian H, et al. Immunosuppressive effects of mesenchymal stem cells in collagen-induced mouse arthritis. Inflamm Res. 2010;59(3):219-225.
[50] Fu YS, Cheng YC, Lin MY, et al. Conversion of human umbilical cord mesenchymal stem cells in Wharton's jelly to dopaminergic neurons in vitro: potential therapeutic application for Parkinsonism. Stem Cells. 2006;24(1): 115-124.
[51] Miao Z, Jin J, Chen L, et al. Isolation of mesenchymal stem cells from human placenta: comparison with human bone marrow mesenchymal stem cells. Cell Biol Int. 2006;30(9): 681-687.
[52] 张红艳,杨乃龙,孙晓娟,等.人胎盘源与人骨髓源间充质干细胞的生物学性状比较.中国组织工程研究与临床康复,2010,14(45): 8386-8389.
[53] Zhang J, Li Y, Chen J, et al. Human bone marrow stromal cell treatment improves neurological functional recovery in EAE mice. Exp Neurol. 2005;195(1):16-26.
[54] Luan X, Li G, Wang G, et al. Human placenta-derived mesenchymal stem cells suppress T cell proliferation and support the culture expansion of cord blood CD34? cells: a comparison with human bone marrow-derived mesenchymal stem cells. Tissue Cell. 2013;45(1):32-38.
[55] 薛群,苗宗宁,曲静,等.胎盘间充质干细胞向神经细胞诱导的实验研究[J].江苏医药杂志,2004,30(11):817-819.
[56] 李丽春,何治,李剑平.胎盘间充质干细胞的体外诱导分化[J].中国组织工程研究,2013,17(6):1116-1121.
[57] 李长东,张为远,苑春莉,等.体外特异微环境诱导人胎盘问充质干细胞分化成子宫平滑肌细胞的研究[J].中华医学杂志,2008, 88(45):3200-3204.

引言

种子细胞是组织工程三大核心内容之一^[1-3]，其前提和基础是获取足够数量的、具有再生能力且不引起免疫排斥反应的细胞，即体外分离、培养获取较多的干细胞。干细胞是一类具有自我更新能力的多向分化潜能细胞，根据其出现时间的不同，可分为胚胎干细胞和成体干细胞，胚胎干细胞因其全能性而较早引起学者关注，但其成瘤性及伦理问题限制其了应用。近年来随着成体干细胞研究的不断深入，发现胚胎、脐血以及骨髓等均存在干细胞。早在1991年有学者首次提出了“间充质干细胞”的概念，认为间充质干细胞是来源于发育早期中胚层和外胚层的一类多能干细胞，引起许多科研人员的兴趣，自此开始对不同部位间充质干细胞进行研究，结果发现这种干细胞与其他大部分成体干细胞不同，可跨胚层分化并具有分化成多种细胞和组织的能力，即具有多向分化潜能，因此，间充质干细胞被公认为最具临床应用前景的成体干细胞之一，为一些疑难疾病的治疗开拓了新的思路。在研究不同来源间充质干细胞过程中也发现一些潜在问题，如脐血间充质干细胞具有一定的免疫原性；羊水来源的间充质干细胞提取困难，对母体有一定的损伤；骨髓间充质干细胞的数量、分化潜能和最长寿命都随年龄的增大而显著降低，这些问题均限制实验人员及临床工作者对其深入研究及临床应用。 2000年的美国血液学年会上，Jaroscak 等报道关于胎盘来源贴壁细胞的初步研究，并证明胎盘中存在间充质干细胞成分；其他研究也显示胎盘中含有丰富的间充质干细胞^[4-6]，并发现胎盘来源的间充质干细胞还可表达某些胚胎干细胞表面标记，如ssEA-4、TRA-1-61、TRA-1-80^[7]，这一结果提示胎盘来源的间充质干细胞可能是非常原始的细胞群，与其他成体干细胞相比，具有更广泛的自我更新和多系分化能力，其取材方便，来源广泛, 只要健康产妇同意后，都能较容易获取胎盘，且其免疫原性低，不涉及伦理问题等优势，引起了学者的广泛关注。本文就胎盘间充质干细胞的生物学特性、动物实验、临床应用及其治疗机制方面研究进展进行综述。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程