重组人骨形态发生蛋白2复合骨在腰椎融合中的效果

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.25.005

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (25): 3957-3961.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.25.005

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重组人骨形态发生蛋白2复合骨在腰椎融合中的效果

王展¹，张军¹，王登峰¹，邵宇雄¹，魏巍¹，朱养均¹，王卫²

1西安交通大学附属红会医院创伤骨科，陕西省西安市 710054；
2西安交通大学第二附属医院，陕西省西安市 710004

出版日期:2015-06-18 发布日期:2015-06-18
通讯作者: 朱养均，主任医师，西安交通大学附属红会医院创伤骨科，陕西省西安市 710054
作者简介:王展，男，陕西省西安市人，1970年生，硕士，副主任医师，主要从事创伤骨科、骨愈合、骨感染、畸形矫治研究。
基金资助:
陕西省科技攻关基金资助项目(2011K12-72)

Recombinant human bone morphogenetic protein 2 composite bone in the lumbar spine fusion

Wang Zhan¹, Zhang Jun¹, Wang Deng-feng¹, Shao Yu-xiong¹, Wei Wei¹, Zhu Yang-jun¹, Wang Wei²

1Department of Traumatic Orthopedics, Xi’an Honghui Hospital of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710054, Shaanxi Province, China;
2Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710004, Shaanxi Province, China

Online:2015-06-18 Published:2015-06-18
Contact: Zhu Yang-jun, Chief physician, Department of Traumatic Orthopedics, Xi’an Honghui Hospital of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710054, Shaanxi Province, China
About author:Wang Zhan, Master, Associate chief physician, Department of Traumatic Orthopedics, Xi’an Honghui Hospital of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710054, Shaanxi Province, China
Supported by:
the Science and Technology Tackle Key Program of Shaanxi Province, No. 2011K12-72

摘要/Abstract

摘要：

背景：诸多研究已证实重组人骨形态发生蛋白2在骨形成及骨折愈合中发挥十分重要的作用，但单纯予以重组人骨形态发生蛋白2植入容易出现扩散和降解，无法对新骨形成予以持续性的影响。
目的：观察重组人骨形态发生蛋白2复合骨在兔腰椎中的融合效果。
方法：取30只新西兰大白兔，构建后路腰椎横突间植骨融合模型，随机均分为3组，分别在L5-6横突间植入自体髂骨、同种异体骨及重组人骨形态发生蛋白2复合骨(重组人骨形态发生蛋白2与同种异体骨复合物)，植入后6周，进行大体观察、X射线检查及组织学观察。
结果与结论：重组人骨形态发生蛋白2复合骨组融合率、新生骨组织在总面积中所占百分比高于自体髂骨组、同种异体骨组(P < 0.05)；重组人骨形态发生蛋白2复合骨组、自体髂骨组拉伸强度大于同种异体骨组(P < 0.05)，前两组拉伸强度无差异。X射线显示3组植骨区均可见骨痂形成；组织学显示，自体髂骨组移植物已消失，形成大量软骨，有少量骨小梁，并有一定编织骨形成；同种异体骨组有较多的纤维组织包裹材料，有骨岛形成，有数量较少的骨小梁及软骨形成；重组人骨形态发生蛋白2复合骨组存在大量骨小梁和少量软骨，形成编织骨且有皮质骨形成。表明重组人骨形态发生蛋白2复合骨在兔腰椎中可以获得良好的融合效果。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 生物材料, 骨生物材料, 重组人骨形态发生蛋白2腰椎融合, 自体骨, 异体骨, 动物模型, 骨移植

Abstract:

BACKGROUND: Many studies have confirmed that recombinant human bone morphogenetic protein 2 plays a very important role in bone formation and fracture healing, but recombinant human bone morphogenetic protein 2 alone implanted is prone to diffusion and degradation, which is unable to play a persistent role in new bone formation.
OBJECTIVE: To explore the effect of recombinant human bone morphogenetic protein 2 composite bone in the rabbit lumbar fusion.
METHODS: Thirty New Zealand white rabbits were selected to make posterior lumbar intertransverse fusion models, and then were randomly divided into three groups, in which, L5-6 intertransverse implantation of autologous iliac bone, allogeneic bone and recombinant human bone morphogenetic protein 2 composite bone
(recombinant human bone morphogenetic protein 2 and allogeneic bone complex) was done respectively. At 6 weeks after implantation, gross observation, X-ray examination and histological observation were performed.
RESULTS AND CONCLUSION: Fusion rate and percentage of new bone area were higher in the composite bone group than the autologous iliac bone and allogeneic bone groups (P < 0.05); the tensile strength was lower in the allogeneic bone group than the other two groups (P < 0.05), but there was no difference between these two groups except the allogeneic bone group. X-ray films showed callus formation in the implanted region of the three groups. In the autologous iliac bone group, a large amount of cartilage tissues formed along with a small amount of bone trabeculae and a certain amount of woven bones. In the allogeneic bone group, the implant was covered with a large amount of fibrous tissues, bone island was seen and there was also a small amount of bone trabeculae and cartilage tissues. In the composite bone group, a great amount of bone trabeculae and cartilage tissues were visible to form woven bone and cortical bone. These findings indicate that the recombinant human bone morphogenetic protein 2 composite bone can obtain good effect in the rabbit lumbar fusion.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Bone Morphogenetic Proteins, Bone Transplantation, Spinal Fusion

中图分类号:

R318

王展，张军，王登峰，邵宇雄，魏巍，朱养均，王卫. 重组人骨形态发生蛋白2复合骨在腰椎融合中的效果[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(25): 3957-3961.

Wang Zhan, Zhang Jun, Wang Deng-feng, Shao Yu-xiong, Wei Wei, Zhu Yang-jun, Wang Wei. Recombinant human bone morphogenetic protein 2 composite bone in the lumbar spine fusion [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(25): 3957-3961.

图/表（结果） 2

2.1 实验动物数量分析 30只兔均进入结果分析，无脱失。
2.2 各组大体情况观察 3组经大体观察即可发现骨痂均仅存在于植骨区域，而在植骨区域以外则未观察到成骨现象。自体髂骨组骨痂形状为棱形，存在大量网状松质骨，以及少量的皮质骨形成，骨痂表面出现软组织相连的情况，质地较硬，并存在部分残留皮质骨条。同种异体骨组骨痂形状大多为圆形，骨移植材料明显被吸收，在骨痂表面存在大量软组织粘连现象，表面不光滑，且存在大量残留的皮质骨条。重组人骨形态发生蛋白2复合骨组骨痂质硬，呈板状，表面可见较多皮质形成，平整且呈蜂窝状，未出现明显的软组织粘连及皮质骨条残留现象。
2.3 各组影像学检查结果前位X射线片显示3组植骨区均可见骨痂形成，其中自体髂骨组骨痂较大，外侧可观察到残留部分皮质骨条，内侧可观察到处于均一状态的连续网状骨小梁形成；同种异体骨组骨痂质地呈不均匀状态，可观察到较多的残留皮质骨条；重组人骨形态发生蛋白2复合骨组可观察到质地均匀一致的骨痂，未见明显残留皮质骨，可观察到明显的连续骨小梁形成，外缘存在皮质骨形成(图1)。
2.4 各组手工测试结果经测试，3组标本均未出现明显的侧向活动。自体髂骨组和同种异体骨组融合率均为40%，重组人骨形态发生蛋白2复合骨组融合率为90%，经比较重组人骨形态发生蛋白2复合骨组的融合率显著高于其他两组(P < 0.05)，其他两组间比较差异无显著性意义(P > 0.05)。

2.5 各组生物力学测试结果经生物力学测试，同种异体骨组和自体髂骨组断端位于中下端，且断端呈粗糙状态；重组人骨形态发生蛋白2复合骨组断端位于中部，断面平整。经统计和比较，重组人骨形态发生蛋白2复合骨组和自体髂骨组拉伸强度均显著大于同种异体骨组(P < 0.05)，但前两组间比较差异无显著性意义(P > 0.05)，见表1。

2.6 各组组织学检查结果经组织学检查发现，自体髂骨组移植物已消失，大量软骨形成，且出现少量骨小梁，并可观察到有一定编织骨的形成；同种异体骨组可观察到数量较多的纤维组织对异体骨材料进行包裹，且出现骨岛形成，存在数量较少的骨小梁及软骨形成；重组人骨形态发生蛋白2复合骨组存在大量骨小梁和少量软骨，形成编织骨，且可观察到有皮质骨形成(图2)。
2.7 各组组织切片定量分析结果在融合块中，重组人骨形态发生蛋白2复合骨组、同种异体骨组与自体髂骨组新生骨组织所占总面积的百分比分别为(54±8)%，(40±7)%，(52±3)%，重组人骨形态发生蛋白2复合骨组新生骨组织所占总面积的百分比显著高于其他两组(P < 0.05)，同种异体骨组与自体髂骨组间比较差异无显著性意义(P > 0.05)。

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引言

腰椎融合术中需要对患者进行骨移植^[1]。移植过程中需要用到大量骨移植材料，理想的植骨材料是自体骨，由于自体骨不存在排异反应，术后创伤反应也会更小，只有在没有自体骨来源的情况下才会选择异体骨。在具体的植骨融合过程中，往往会出现骨量不足的情况，此时便需要利用患者部分自体髂骨予以补充，以达到满意的植骨融合效果。但采用这一方式显然会对患者造成新的损伤，且在骨来源方面存在较大限制。以往大多使用患者自体骨或异体骨，但均存在一定的不足之处，由于创伤比较大和可采集数量有限，患者配合意愿不高^[2-3]。为此，临床积极寻找安全、有效骨移植材料至关重要^[4]。骨形态发生蛋白是一种生长因子，具有诱导骨和软骨生长的作用。重组人骨形态发生蛋白2在骨形成及骨折愈合中发挥出十分重要的作用，但单纯予以重组人骨形态发生蛋白2植入无法获得满意的效果，需要利用一定的载体来保证其良好的成骨能力^[5-6]。异体骨经脱脂和脱蛋白等处理和低温冻干之后是一种理想的载体，在与重组人骨形态发生蛋白2复合后可获得相应的复合骨^[7]。异体骨采源广泛，具有天然骨结构及良好的骨传导性。将异体骨经清洗、脱脂、部分脱蛋白及表面脱钙处理，并低温冻干后，其抗原性明显降低。表面脱钙可使异体骨保持一定的承重能力且易吸收，经此处理的异体骨骨强度有所降低，但其天然立体空间结构未遭破坏，基本成分得以保留，孔隙率及孔径与宿主骨相似，具有更好的骨传导性，将其作为载体与重组人骨形态发生蛋白2混悬液在负压下复合，复合之后，细微的重组人骨形态发生蛋白2颗粒均匀覆盖于腔隙壁表面，并与残留的胶原蛋白结合，增加其附着性，在融合过程中随载体的吸收而逐渐释放，具有良好的组织相容性、骨传导及骨诱导活性。本次实验中，即通过构建动物模型的方式，探讨自体骨及重组人骨形态发生蛋白2复合骨在兔腰椎中的融合效果。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

材料方法

设计：随机对照动物实验。
时间及地点：于2015年3至4月在西安交通大学附属红会医院动物实验中心完成。
材料：
实验动物：新西兰大白兔30只，雌雄各半，体质量3.0-4.0 kg，由吉林大学基础医学院实验动物中心提供，动物饲养合格证号：0006007，饲养环境和健康状况良好。将30只兔随机均分为3组，分别为自体髂骨组和同种异体骨组及重组人骨形态发生蛋白2复合骨组。
本次研究相关内容和方法均经本院伦理部门审核并批准，实验设计方案、使用动物品种品系规格、处死动物的方法、项目进行中设计动物福利和伦理问题等均符合要求。

腰椎融合实验的试剂和仪器：
试剂和仪器	来源
重组人骨形态发生蛋白2	上海瑞齐实业科技有限公司
氯仿-甲醇溶液	扬州中懿化学试剂有限公司
双氧水	宁夏三雅精细化工有限公司
盐酸	天津市天昊化工有限公司
X射线机	成都普健医用设备制造有限公司
数码显微相机	上海同舸医疗器械有限公司
图像分析处理	海纳维盛(北京)科技有限公司
电子拉力机	上海衡翼精密仪器有限公司

实验方法：
制备移植物：①自体骨：实验过程中使用的自体骨均来自实验动物双侧髂骨，大小为约2.0 cm×1.5 cm，并进行处理，获得单面皮质骨条，大小为1 mm×1 mm×15 mm。②同种异体骨：取与本次研究来源和基本情况相同的新西兰大白兔双侧髂骨，并进行处理，获得单面皮质骨条，大小为1 mm×1 mm×15 mm。对骨条进行清洗和脱脂、脱蛋白、脱钙处理，处理结束后冻干，经60Co消毒之后保存待用。③重组人骨形态发生蛋白2复合骨：采用上述方法制作同种异体骨并冻干，制作重组人骨形态发生蛋白2混悬液，放入冻干骨，将20 mL双蒸水与1.5 mg重组人骨形态发生蛋白2混合制成混悬液，放入同种异体冻干骨，并置于0.4 MPa负压条件下进行10 min的复合。复合结束进行低温冻干，密封包装，60Co消毒后保存待用。
构建动物模型：对动物进行常规麻醉后，以L5棘突为中心，于后正中做切口，自体髂骨组显露双侧髂骨之后进行取骨，大小为1.5 cm×2.0 cm。然后显露双侧L5-6横突，部分去除背侧皮质，宽度约为1.5 cm。处理完毕进行彻底止血，3组动物分别在L5，6横突间植入自体髂骨、异体骨条及重组人骨形态发生蛋白2复合骨各0.5 g。移植结束后进行常规切口缝合和包扎等处理，并将动物置于相同的环境下进行喂养。植入后6周处死动物，观察相应的指标。
主要观察指标：①动物大体情况。②手工测试：利用手工方式对融合脊柱节段予以活动，若相邻椎体间未出现相对活动，则视为融合。要求2名骨科医师分别采用盲法进行测定，同时判定融合时为腰椎坚强融合。③影像学检查：拍摄前后位X射线片，了解察3组移植材料的吸收及成骨情况等。④组织形态学检查：每组分别取4个标本、8个融合块进行组织学检查，选取靠近横突的位置，常规处理和染色后利用显微镜进行观察。⑤新生骨情况定量分析：在高倍镜下(×200)于成骨区随机选择2个区域拍摄成像，利用显微镜和数码显微相机及图像分析软件系统等进行定量分析，计算得出3组融合块内新生骨组织在总面积中所占百分比。⑥生物力学测试：3组各选择6个标本(包含L4-5与L5-6)，利用电子拉力机进行测试，记录拉伸强度。
统计学分析：对研究所得数据利用SPSS 18.0软件进行处理，计量资料均以x±s表示，两样本比较采用独立样本t 检验，各组之间的两两比较采用LSD法进行检验。检测P 值，如果经检测P < 0.05，则提示经比较两组数据间存在统计学差异。

讨论

临床治疗各种脊柱疾病时，后路腰椎融合是一种常用的治疗方式[^8-10]。临床治疗过程中可以选择不同的移植材料，其中自体骨移植是一种常用的方式，但取骨量受到较大限制^[11-12]。因此，临床积极寻找理想的骨移植材料至关重要^[13]。采用自体骨移植难以满足大段骨移植的要求，异体骨移植产生的疾病传播和排斥反应令人担忧，骨延长的灾难性并发症使其难以广泛应用。目前临床上也在广泛使用各种以金属、陶瓷或高分子制造的人工骨替代材料，但这些材料在生物相容性、生物活性、生物可降解性及与宿主骨的力学匹配性等方面都有各自的缺点。设计制造新型骨替代材料成为当前的关键。
Burkus^[14]指出，理想的骨移植替代物应具备与自体骨较为接近的生物力学特性，并具备良好的骨诱导性和骨传导性及生物相容性。Kim等^[15]报道在特定部位，为保证骨组织的生成，首先需要满足存在成骨细胞及骨传导基质这一条件，其次在生物力学环境方面具有良好的条件，另外还需要存在相应的骨诱导刺激物。因此，利用骨移植方式，对局部骨形成予以有效促进，以实现相应脊柱的有效连接，是达到良好融合的最佳方式。骨形态发生蛋白是一种生长因子，具有诱导骨和软骨生长的作用，可以发挥出较好促进新骨形成的作用，促进骨愈合，并诱导骨形成。诸多研究已证实重组人骨形态发生蛋白2在骨形成及骨折愈合中发挥出十分重要的作用^[16-21]。但单纯予以重组人骨形态发生蛋白2植入容易出现扩散和降解，无法对新骨形成予以持续性的影响，导致对最终的效果产生一定的影响^[22-24]。因此，需要利用一定的载体来维持重组人骨形态发生蛋白2的作用浓度和维持时间，以保证其良好的成骨能力^[25-26]。异体骨在来源方面不受限制，并具备良好的骨传导性及骨结构等^[27-28]。通过对异体骨进行脱脂和脱蛋白等处理，并予以低温冻干之后，可以显著降低其抗原性，并保证异体骨的承重能力和吸收能力^[29-30]。为此，可以处理过的异体骨为载体，与重组人骨形态发生蛋白2进行负压复合，获得相应的复合骨^[31-33]。在复合骨中，腔隙壁表面均匀分布重组人骨形态发生蛋白2蛋白颗粒，并和残留胶原蛋白发生紧密结合^[34-35]，于是附着性显著提高，而在进入机体之后，随着融合时间的不断推移，便会随着载体的吸收逐渐发生释放，具备良好的骨诱导性和骨传导性及生物相容性^[36-37]。
以往有学者利用胶原与不同剂量的重组人骨形态发生蛋白2复合，并构建动物模型进行研究，结果显示无成骨能力的胶原与重组人骨形态发生蛋白2复合后，植骨区有明显新骨形成，成骨量与重组人骨形态发生蛋白2的所用剂量相关，且融合率优于自体骨组^[38]。还有学者通过研究发现，用锻烧牛骨、α-磷酸三钙生物性骨水泥做为抗压载体与胶原及自体骨比较，前3种载体均与200 μg重组人骨形态发生蛋白2复合，6周后4组间融合率无差别，胶原组拉伸强度及硬度略低^[39]。本次实验过程中也采用构建动物模型的方式，了解不同骨移植材料在腰椎融合中的应用效果。本次实验结果显示，植入后6周，重组人骨形态发生蛋白2复合骨组融合率达到90%，显著高于自体髂骨组的40%及异体骨组的40%，且存在明显的新骨生成。在拉伸强度方面，重组人骨形态发生蛋白2复合骨组和自体髂骨基本相同，经比较不存在统计学差异，但与同种异体骨组比较差异有显著性意义，其强度显著大于同种异体骨组。分析出现这一结果的原因，是因为重组人骨形态发生蛋白2与同种异体骨进行复合之后，进入动物体内，可以显著加快移植物的吸收速度，促进局部成骨，有效提高成骨速度。本次研究结果表明，重组人骨形态发生蛋白2复合骨是一种理想的骨移植材料，可作为一种良好的替代材料，代替以往的自体骨移植。但受到入组样本数量及观察时间等因素的影响，本次研究所得到的相关结果及相应的结论可能存在一定的片面性和不准确。因此，本研究还存在一定的不足之处，还需要在今后的研究中予以进一步完善和分析。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

重组人骨形态发生蛋白2复合骨在腰椎融合中的效果

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