医用聚乙二醇小檗碱肩关节注射修复肩峰下撞击综合征：6个月随访

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.12.016

摘要/Abstract

摘要：

背景：医用聚乙二醇小檗碱是一种抗组织粘连生物材料，具有抗炎作用，可预防瘢痕组织形成，减轻局部炎症反应。
目的：根据医用聚乙二醇小檗碱的作用机制及特点，观察其肩关节注射修复肩峰下撞击综合征的临床疗效。
方法：纳入40例Ⅰ、Ⅱ期肩峰下撞击综合征患者，根据自愿的原则进入生物材料治疗组(n=20)和保守治疗组(n=20)。保守治疗组进行复方倍他米松混合盐酸利多卡因肩峰下间隙封闭治疗1次后，口服塞来昔布200 mg/次，2次/d，药物治疗1周；生物材料治疗组采用3 mL医用聚乙二醇小檗碱肩关节注射治疗1次。门诊随访两组目测类比评分、肩关节活动度及美国肩肘外科学会肩关节评分。
结果与结论：两组治疗后的目测类比评分、肩关节活动度及美国肩肘外科学会肩关节评分均较治疗前明显改善(P < 0.05)，并且生物材料治疗组修复后2周、4周、3个月、6个月的目测类比评分、肩关节活动度及美国肩肘外科学会肩关节评分均较保守治疗组改善更明显(P < 0.001)。说明医用聚乙二醇小檗碱肩关节腔内注射修复肩峰下撞击综合征可有效缓解肩部疼痛，提高肩关节活动度，促进肩关节功能恢复。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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关键词: 生物材料, 材料相容性, 医用聚乙二醇小檗碱, 肩峰下撞击综合征, 肩关节功能, 临床疗效, 保守治疗

Abstract:

BACKGROUND: Medical polyethylene glycol berberine is a biomaterial against tissue adhesion, with anti-inflammatory effects, which can prevent scar formation and reduce local inflammation.
OBJECTIVE: To observe the clinical efficacy of medical polyethylene glycol berberine via shoulder joint injections on subacromial impingement syndrome.
METHODS: Forty patients with subacromial impingement syndrome I, II were voluntarily divided into two groups: biomaterial group (n=20), single intra-articular injection of 3 mL medical polyethylene glycol berberine; conservative treatment group (n=20), single subacromial space closed treatment of betamethasone combined with lidocaine hydrochloride followed by oral administration of celecoxib 200 mg once, twice a day, totally for 1 week. Patients were followed up clinically for visual analog scale scores, range of motion of the shoulder and the American Shoulder and Elbow Surgeons scores.
RESULTS AND CONCLUSION: Both of two groups had a great improvement in visual analog scale scores, range of motion of the shoulder and the American Shoulder and Elbow Surgeons scores after treatment(P < 0.05), and these scores were improved more significantly in the biomaterial group than the conservative treatment group at 2 weeks, 4 weeks, 3 months, 6 months after treatment (P < 0.001). These findings indicate that the intra-articular injection of medical polyethylene glycol berberine for subacromial impingement syndrome can effectively alleviate shoulder pain, improve shoulder mobility, and promote functional recovery of the shoulder.

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Key words: Polyethylene Glycols, Berberine, Shoulder Impingement Syndrome

中图分类号:

R318

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图/表（结果） 8

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引言

1972年Neer通过尸体解剖及临床病例分析提出了最早的肩峰下撞击综合征的改变，并认为其会造成慢性肩部疼痛，占骨科门诊以肩关节疼痛为主诉患者总数的44%- 65%^[1-3]。在发生肩关节撞击综合征时，主要病因是肩峰下间隙内结构和喙肩弓之间反复摩擦、撞击而引起的一种慢性肩部疼痛综合征。在肩关节进行外展运动时，肩袖组织撞击喙肩韧带、肩锁关节及肩峰前方1/3，主要的应力集中区位于冈上肌附着的肱骨大结节处。肱骨大结节发育异常或骨折畸形愈合、骨赘形成及组织变性、肌腱与滑膜增厚都会使得肩峰下间隙变窄，造成肩袖磨损或撕裂^[4-5]。

肩峰下撞击综合征根据病情变化可以分为3个阶段：Ⅰ期为肩峰下滑膜及肩袖组织的出血和水肿改变；Ⅱ期病变发展为纤维化和肌腱炎病理改变；Ⅲ期出现不可逆性改变，主要表现为肩袖撕裂，二头肌腱破裂及骨赘增多，骨性关节炎形成期^[6-9]。对于进入本研究的患者，常规采用肩关节MRI检查，对有肩袖损伤者建议其采取肩关节镜下手术治疗，不进入门诊治疗。

医用聚乙二醇小檗碱是一种术中使用的抗组织粘连生物材料，主要成分是聚乙二醇400和盐酸小檗碱。聚乙二醇具有突出的物理、化学性能和生物活性，具有亲水性，在水和有机溶剂中均能溶解，无毒、无抗原性和免疫原性。这种特性决定聚乙二醇能够与多种生物制剂混合制备成良好的生物材料，将聚乙二醇的-OH端与多种化合物反应可完成材料属性的改变。学者们合成了聚乙二醇和聚乳酸的嵌段共聚物，可以改变亲水/疏水及软/硬链段比率，提高合成材料的亲水性、黏附性，制备成微球、微胶囊、微颗粒、凝胶被广泛作为药物或生长因子缓释载体^[10-12]。盐酸小檗碱是中药黄连中提取的物质，味苦、色黄，具有抗炎和抗组织渗出作用。将聚乙二醇与盐酸小檗碱复合可以液态的方式预防瘢痕组织形成，阻断炎性渗出的纤维蛋白，同时减轻局部炎症反应。医用聚乙二醇小檗碱目前主要用于手术前后创伤部位组织液渗出，防止组织粘连，目前该材料在临床已在普外、妇产、骨科手术中被广泛应用，临床使用总体反馈较好，具有良好的生物相容性和抗炎性，可长效发挥作用直至组织修复重建完成。

根据这一作用机制和生物材料特点，将医用聚乙二醇小檗碱应用于肩峰下撞击综合征早、中期治疗患者，采用关节腔内注射的方式使用，从理论上能实现较好的治疗效果。

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材料方法

设计：临床对比观察研究。

时间及地点：于2014年1至6月在解放军南京军区南京总医院骨科门诊完成。

对象：纳入门诊就诊通过肩关节MRI诊断为肩峰下撞击综合征Ⅰ、Ⅱ期患者40例，其中男23例，女17例。向患者介绍病情及采用治疗的方法，根据自愿的原则进入保守治疗组和生物材料治疗组，每组各20例。

诊断标准：参考Nikolaus等提出的诊断标准，当满足以下5项标准中3项即可诊断为肩峰下撞击综合征：①肩峰前外侧缘压痛。②上肢外展时痛弧征阳性。③与被动活动相比，肩关节主动活动时疼痛明显。④Neer撞击试验阳性。⑤肩峰骨赘，肩袖部分撕裂或全层撕裂。

纳入标准：①符合以上诊断标准者。②按Neer分期属于Ⅰ、Ⅱ期者。③年龄在25-65岁之间者。④知情同意，具有良好的依从性，可以完成6个月左右的随访者。

排除标准：①按Neer分期属于Ⅲ期者。②妊娠或哺乳期妇女。③有治疗药物过敏者。④未按照规定用药，康复及治疗过程中不配合，无法完成随访者。

材料：聚乙二醇小檗碱液，商品名为粘连平，由黑龙江燎原科技有限公司生产，国食药监械(准)字2004第3660749号(更)，3 mL/支，主要成分之一聚乙二醇在体内经组织吸收入血，在144 h内由肾脏以完整的形式经尿液排出体外。在体内循环过程中聚乙二醇小檗碱液既不降解与代谢，也不形成体内蓄积和吸收，对人体无不良反应，具有多能性、易存性、可排性、长效性、无敏性及廉价性。

方法：

基础治疗：两组患者均采用颈腕吊带或三角巾制动1周，期间每天全范围活动肩关节数次，避免出现关节粘连。初始治疗2周内应避免引起肩部撞击的动作，譬如提取重物等。治疗2周后开始进行适当、积极、循序渐进的功能锻炼，通过肌肉的等张、等长收缩力量练习保持肩部肌肉力量的正常平衡。

分组干预：基础治疗治疗后2周进行。生物材料治疗组采用3 mL医用聚乙二醇小檗碱肩关节注射治疗1次。保守治疗组采用先灵葆雅有限公司生产的复方倍他米松混合盐酸利多卡因肩峰下间隙封闭治疗1次，剂量1 mL，然后口服辉瑞制药公司的塞来昔布200 mg/次，2次/d，药物治疗1周。

随访方法：治疗后2周、4周、3个月、半年进行门诊随访，记录各项观察指标数据。

主要观察指标：目测类比评分(即患者在0-10之间量化疼痛的感觉，0代表无痛，10代表最痛)、肩关节外展(上举)活动度、美国肩肘关节外科协会提倡的American Shoulder&Elbew Surgeons’Score(ASES)评分。ASES评分包括自我评估和临床医师检查评估量部分，自我评分采用目测类比及不稳定评分，共计20分。临床医师检查评估包括活动、肌力、运动范围、体征，每项20分，总分共计100分。分值越高代表肩关节功能恢复越好。

统计学分析：采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。计量资料采用x(_)±s表示，计数资料采用例数(n)表示。计量资料组间的比较采用两样本t 检验，或重复测量设计的方差分析及单个时间点的比较采用两样本t 检验。计数资料组间的比较采用χ²检验。以P < 0.05为差异有显著性意义。

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讨论

肩峰下撞击综合征主要生物力学因素是过度肩部应用或创伤后，肩部肌腱炎、滑囊炎，甚至损伤肩袖的组成成分进而造成骨关节面损伤、骨软骨挫伤甚至骨赘形成，肩峰下区域间隙空间占位、狭窄，导致喙肩弓的摩擦与撞击^[13-17]。其疼痛的临床表现是肩部局限性疼痛或者放射至上臂外侧乃至肘关节部位的牵涉痛，其疼痛机制有点类似腰椎间盘突出症，由于出口区域的软组织性或骨性狭窄，炎性组织的增生肥厚和不断撞击导致肩袖上的感觉神经在炎性因子刺激和机械刺激的双重作用下产生类似神经痛的症状^[18-19]。对于Neer分期属于Ⅰ、Ⅱ期变化的患者，可以考虑采用保守治疗，其药物作用的机制是通过口服非类固醇类镇痛药物控制炎性因子引起的疼痛，减轻炎性反应。局部注射的复方倍他米松具有较强的抗炎、抗风湿、抗过敏作用，而且高溶解性的倍他米松被很快吸收，迅速起效，低溶解性的二丙酸倍他米松可缓慢吸收。药代动力学特点决定了其可以长时间控制症状，与利多卡因混合后可迅速持久起到抗炎和消除水肿作用，所以对于大多数门诊肩峰下撞击综合征患者，其治疗理论上是有效的。但应该避免激素反复局部注射引起的肩袖肌腱及周围组织萎缩，并且不适合用于糖尿病患者。对于Neer分期属于Ⅲ期的患者，学者们的意见是采用关节镜下手术处理。主要的手术方式是肩峰下减压，由Ellman最早提出，包括进行喙肩韧带切除、肩峰下增生的滑膜清除及肩峰成形等方式。目前常规采用的是后侧及外侧入路完成肩峰成形，打磨的厚度约为5.0 mm，注意避免过度打磨后造成肩峰骨折。可以用射频刀分离三角肌内筋膜，充分暴露前侧和外侧肩峰下缘，对存在的骨性狭窄部分进行充分的打磨成形。但是针对绝大多数门诊就诊的肩峰下撞击综合征，采用关节镜手术的方式显然显得不适宜。对于早期肩峰下撞击综合征患者，主要是针对炎性刺激增生所致的病因进行有效处理。

在本研究中提出采用医用聚乙二醇小檗碱肩关节腔内注射的方法来治疗早、中期肩峰下撞击综合征患者，从随访获得数据分析得到了较好的治疗效果，要略优于传统保守治疗方法。采用肩关节腔内生物材料注射的方法，可以使医用聚乙二醇小檗碱直接作用于局部，以液态方式包裹局部肌腱、关节面等组织，全方位包裹可以阻挡局部炎性渗出的蛋白，阻断纤维蛋白网状结构形成，阻断局部炎性增生过程；并且由于该材料使用了中成药物小檗碱，可以在局部发挥其抗炎效果，减轻局部组织炎症反应的级联效果，减轻炎性过程，最大限度地避免了瘢痕和粘连的形成，预防后期反复刺激造成的骨关节结构改变、滑膜增生等不良预后^[20-22]；药物直接作用于靶向位置，减轻了口服药物的全身不良反应及局部激素使用的并发症，患者治疗的依从性较好^[23]。

肩峰下撞击综合征的治疗要根据患者具体个体的病情来制定，对于Neer分期属于Ⅰ、Ⅱ期变化患者采用保守治疗是主要的，保守治疗无效，病情发展到Ⅲ期可以考虑采用肩关节镜下手术治疗^[24]。早、中期患者的治疗选择中，除了传统的口服非类固醇类药物+局部激素封闭的联合应用外，关节腔内生物材料使用为治疗提供了一个可以选择的思路和方式^[25]。从本组研究获得的结果分析，采用医用聚乙二醇小檗碱肩关节腔内注射可以有效缓解肩部疼痛，提高肩关节活动度，并且ASES评分数据较好。从半年左右的随访结果分析，保守治疗和生物材料应用都能获得较好的疗效并能长期维持，但生物材料关节腔内注射治疗方法仍需要后期大样本的入组和长期随访、记录不良事件等研究来分析其能否作为最有效的治疗方式之一。无论哪种治疗方式，基础治疗中的制动休息、渐进性功能训练都不能忽视，对患者的健康教育和治疗依从性的获得直接决定着总体治疗满意程度。

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