抗骨质疏松药物应用的依据：骨生化代谢标志物及骨组织病理学

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.28.005

中国组织工程研究 ›› 2013, Vol. 17 ›› Issue (28): 5126-5132.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.28.005

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抗骨质疏松药物应用的依据：骨生化代谢标志物及骨组织病理学

俞华威，王兆杰，胡小军，赵俊延，齐新文

遵义医学院第五附属(珠海)医院骨科，广东省珠海市 519100

出版日期:2013-07-09 发布日期:2013-07-09
通讯作者: 王兆杰，博士，主任医师，教授，硕士生导师，遵义医学院第五附属(珠海)医院骨科，广东省珠海市 519100
作者简介:俞华威，男，1972年生，广东省台山市人，汉族，1994年广东医学院毕业，副主任医师，主要从事骨与关节损伤的修复及重建。 huangnianfang@163.com
基金资助:
珠海市卫生局医学科研课题立项资助 (2011080)

Basis of anti-osteoporosis drug application: Bone biochemical metabolic markers and bone histopathology

Yu Hua-wei, Wang Zhao-jie, Hu Xiao-jun, Zhao Jun-yan, Qi Xin-wen

Department of Orthopedics, the Fifth Affiliated (Zhuhai) Hospital of Zunyi Medical University, Zhuhai 519100, Guangdong Province, China

Online:2013-07-09 Published:2013-07-09
Contact: Wang Zhao-jie, M.D., Professor, Master’s supervisor, Department of Orthopedics, the Fifth Affiliated (Zhuhai) Hospital of Zunyi Medical University, Zhuhai 519100, Guangdong Province, China
About author:Yu Hua-wei, Associate chief physician, Department of Orthopedics, the Fifth Affiliated (Zhuhai) Hospital of Zunyi Medical University, Zhuhai 519100, Guangdong Province, China huangnianfang@163.com
Supported by:
Key Medical Research of Zhuhai Health Bureau, No. 2011080*

摘要/Abstract

摘要：

背景：目前国际上公认双能X射线吸收测定法为诊断骨质疏松症的金标准，但常由于测量部位异位骨化、骨质增生等因素使得测量结果存在误差。

目的：探讨骨代谢标志物在老年骨质疏松骨折诊疗中的临床意义以及它与骨密度和骨组织形态病理学改变的相关性。

方法：选取50例需行手术治疗的老年骨质疏松骨折患者，行骨生化4项检测，其中抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRACP 5b)检测值明显增高患者25例(标记为抗酒石酸酸性磷酸酶5b升高组)，骨碱性磷酸酶(BAP)检测值明显升高患者25例(标记为骨碱性磷酸酶升高组)。术中抽取两组各8例患者骨折断端部分骨组织，苏木精-伊红染色普通光镜检查和扫描电镜检查病理学改变。术后，抗酒石酸酸性磷酸酶5b升高组患者使用鲑鱼降钙素抗骨质疏松治疗，骨碱性磷酸酶升高组患者使用骨肽注射液抗骨质疏松治疗，6个月后再次检测骨密度和骨生化4项。

结果与结论：两组患者术前骨密度和骨生化4项检查结果相比较差异无显著性意义(P > 0.05)。抗酒石酸酸性磷酸酶5b升高组患者骨折断端骨组织病理检查示成骨细胞减少、破骨细胞增多；骨碱性磷酸酶升高组患者骨折断端骨组织病理检查示成骨细胞减少；两组骨小梁/骨面积比值均降低，且抗酒石酸酸性磷酸酶5b升高组较骨碱性磷酸酶升高组降低程度差异有显著性意义(P < 0.05)。扫描电镜检查示两组破骨细胞都较正常组活跃，抗酒石酸酸性磷酸酶5b升高组骨小梁较骨碱性磷酸酶升高组稀松明显，吸收空泡增大。两组于术后使用抗骨质疏松药物治疗，两组治疗前与治疗后骨密度和骨生化4项检测结果差异有显著性意义(P < 0.05)。结果显示：①骨代谢标志物检测能明确患者骨组织是以成骨细胞功能和数量减低还是以破骨细胞功能和数量增加为主，以便指导临床针对性使用抗骨质疏松药物。②骨折断端骨组织形态病理学检查能更好地反映患者骨组织内成骨细胞、破骨细胞和骨小梁等状况。骨质疏松患者针对性使用抗骨质疏松药物治疗能提高疗效、降低相关并发症。

关键词: 组织构建, 骨组织构建, 骨质疏松症, 骨折, 骨密度, 骨代谢, 成骨细胞, 破骨细胞, 生化标志物, 老年, 病理学检查

Abstract:

BACKGROUND:Now, dual-energy X-ray absorptiometry is internationally recognized as gold standard for the diagnosis of osteoporosis, but the errors can be found in the measurement results due to the heterotopic ossification and bone hyperplasia exists in the measurement part.

OBJECTIVE: To investigate the clinical significance of bone metabolic markers in the diagnosis and treatment of elderly patients with osteoporotic fractures, and to research its correlation with the changes of pathologicalhistology and bone mineral density.

METHODS:Four bone biochemical markers in 50 elderly patients with osteoporosic fractures were measured preoperatively. According to the results, 25 patients had significantly increased tartrate-resistant acid phosphatase 5b (considered as the increased tartrate-resistant acid phosphatase 5b group), and 25 patients had increased bone alkaline phosphatase (considered as the increased bone alkaline phosphatase group). During operation, the bone tissues of eight patients in each group were treated with hematoxylin-eosin staining and electron microscopy scanning in order to detect the pathological changes. After operation, the patients in the increased tartrate-resistant acid phosphatase 5b group received salmon calcitonin anti-osteoporosis treatment, and the patients in the increased bone alkaline phosphatase group received the anti-osteoporosis treatment of bone peptide injection. The bone mineral density and the four bone biochemical markers were detected again at 6 months after treatment.

RESULTS AND CONCLUSION: There were no significant differences in the preoperative bone mineral density and four biomechanical markers between two groups (P > 0.05). The pathological examination results of bone tissue on the fracture site showed that the number of osteoblasts was reduced and the number of oeteoclasts was increased in the increased tartrate-resistant acid phosphatase 5b group; while in the increased bone alkaline phosphatase group, the pathological examination results showed the number of osteoblasts was reduced; the trabecular bone/bone area ratio was decreased in two groups, and there was a significant difference in the decrease degree between two groups (P < 0.05). The electron microscope scanning showed that the osteoclasts of two groups were more active than that of the normal group. The sloppy of trabecular bone in the increased tartrate-resistant acid phosphatase 5b group was more obvious than that in the increased bone alkaline phosphatase group, and the absorption vacuoles were increased. There were significant differences in the bone mineral density and four biomechanical markers between two groups before and after anti-osteoporosis treatment (P < 0.05). The detection of bone metabolic markers could help us to make it clearly that the main function of osteoblast reduce or osteoclast increase in bone tissue of patients, and guide us to use anti-osteoporosis drugs in target. Pathological histology examination can better reflect the condition of osteoblasts, osteoclasts and trabecular bone in bone tissue on the fracture site. Target application of anti-osteoporosis drugs in the osteoporosis patients can effectively improve the efficacy and reduce the relative complications.

Key words: tissue construction, bone tissue construction, osteoporosis, fracture, bone mineral density, bone metabolism, osteoblasts, osteoclasts, biochemical markers, old, pathological examination

中图分类号:

R318

俞华威，王兆杰，胡小军，赵俊延，齐新文. 抗骨质疏松药物应用的依据：骨生化代谢标志物及骨组织病理学[J]. 中国组织工程研究, 2013, 17(28): 5126-5132.

Yu Hua-wei, Wang Zhao-jie, Hu Xiao-jun, Zhao Jun-yan, Qi Xin-wen. Basis of anti-osteoporosis drug application: Bone biochemical metabolic markers and bone histopathology[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2013, 17(28): 5126-5132.

图/表（结果） 6

2.1 抗骨质疏松治疗前骨生化4项和骨密度 2.1.1 两组患者治疗前骨生化4项检查结果经统计学分析，TRACP 5b升高组患者TRACP 5b平均值高于BAP升高组患者(P < 0.05)，TRACP 5b升高组患者BAP平均值低于BAP升高组患者(P < 0.05)；而骨钙素N端中分子片段(N-MID OC)和25-羟维生素D (25-OH-VD)检查结果差异无显著性意义(P > 0.05)，见表1。 2.1.2 两组患者治疗前骨密度检查结果经统计学分析，两组腰椎、股骨颈Word三角骨密度及T值比较差异无显著性意义(P > 0.05)，见表2。

2.2 抗骨质疏松治疗后骨生化4项和骨密度 2.2.1 两组患者抗骨质疏松治疗6个月后骨生化4项检查结果两组患者在抗骨质疏松治疗前、后TRACP 5b与BAP检测值差异均有显著性意义(P < 0.05)，而骨钙素N端中分子片段(N-MID OC)和25-羟维生素D (25-OH-VD)检测值差异无显著性意义(P > 0.05)。这表明两组患者在进行针对性抗骨质疏松治疗后TRACP 5b与BAP在患者体内含量明显降低，而骨钙素N端中分子片段(N-MID OC)和25-羟维生素D(25-OH-VD)两组数值在治疗前、后改变不明显，见表3，4。 2.2.2 两组患者抗骨质疏松治疗6个月后骨密度检查结果两组患者在抗骨质疏松治疗前、后腰椎和股骨颈Word三角骨密度差异有显著性意义(P < 0.05)，治疗前、后T值检查结果差异有显著性意义(P < 0.05)，证明患者抗骨质疏松治疗效果良好，见表5。

2.3 病理学检查结果 2.3.1 苏木精-伊红染色普通光镜观察图1为TRACP 5b升高组患者骨组织病理切片苏木精-伊红染色普通光镜下检查放大100倍、200倍和400倍的图像，图像中显示：患者成骨细胞减少、破骨细胞增多，见脂肪细胞大量增生；骨小梁稀疏变细，结构紊乱，间隙增大，出现断裂骨小梁间纤维组织增多，骨髓纤维化。

图2为BAP升高组患者骨组织病理切片苏木精-伊红染色普通光镜下检查放大100倍、200倍和400倍的图像，图像中显示：成骨细胞减少，未见有破骨细胞增多，骨小梁稀疏变细较TRACP 5b升高组为轻，纤维组织稍增生，结构无明显紊乱，间隙稍增大，无明显断裂，未见明显骨髓纤维化。依据遵义医学院珠海校区中心实验室Mivnt图像分析系统，分别对病理切片苏木精-伊红染色普通光镜下放大100倍后进行图像采集分析：TRACP 5b升高组骨小梁/骨面积比值为0.284 52±0.024 87；BAP升高组骨小梁/骨面积比值0.343 26±0.034 08，经统计学分析，TRACP 5b升高组患者骨小梁/骨面积比值与BAP升高组骨小梁/骨面积比值差异有显著性意义(P < 0.05)，表明TRACP 5b升高组骨小梁破坏较BAP升高组更明显。

2.3.2 扫描电镜观察结果见图3，4。

图3为TRACP 5b升高组患者在行骨折断端部分骨组织病理切片后电镜下观察放大65倍、200倍、350倍和1 000倍的图像。图像中可见骨小梁稀疏、多处断裂塌陷，骨小梁表面骨细胞较少，骨陷窝形态不规则，见较多空骨陷窝，髓腔不规则，网状纤维不规则排列，内有大量脂肪细胞堆积。图4为BAP升高组患者在行骨折断端部分骨组织病理切片后电镜下观察放大65倍、250倍、350倍和1 000倍的图像。图像中可见骨小梁结构规整致密，骨陷窝较丰富，骨细胞多，髓腔规则，骨小梁数目多，小梁壁厚且均匀，间隙较小，结构完整，骨小梁走向清晰，排列紧密。

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引言

材料方法

设计：前瞻性研究。

时间及地点：病例来自2010年9月至2012年6月遵义医学院第五附属(珠海)医院骨科。

对象：选取收治的100例老年骨质疏松骨折患者。其中男48例，女52例；年龄65-82岁，平均年龄73.4岁。包括脊柱骨折30例，髋部骨折44例，桡骨远端骨折20例，其他部位骨折6例。根据免疫组化方法定量检测抗酒石酸酸性磷酸酶5b(tartrate-resistant acid phosphatase 5b, TRACP 5b)和骨碱性磷酸酶(bone alkaline phosphatase, BAP)水平，取TRACP 5b和BAP测量结果增高最明显者(TRACP 5b>4.46 U/L，BAP>21.7 μg/L)各25例，分为TRACP 5b升高组及BAP升高组。

纳入标准： ①患者年龄>65岁。②经双能骨密度仪检测(DEXA)诊断为骨质疏松老年患者。③骨代谢标志物检测，TRACP 5b、BAP测量结果明显增高者。④骨折后行手术治疗者。⑤签署治疗知情同意书者。

排除标准： 合并糖尿病、肿瘤及其他影响骨质状况疾病的患者。

分组标准： ①TRACP 5b BAP测量结果增高最明显者定义为TRACP 5b升高组(TRACP 5b>4.46 U/L，男7例，女18例，年龄65-80岁)。②BAP测量结果增高最明显者定义为BAP升高组(BAP>21.7 μg/L，男19例，女6例，年龄66-78岁)。

方法：

抗骨质疏松治疗：TRACP 5b升高组患者术后使用鲑鱼降钙素50 U肌注，1次/d，治疗1个月后(停2周，治疗2周)，再进行5个疗程抗骨质疏松治疗，共180 d。BAP升高组患者术后使用骨肽注射液50 mg静脉输液， 1次/d，治疗1个月后(停2周，治疗2周)，再进行5个疗程抗骨质疏松治疗，共180 d。

骨密度的测定：患者入院后以及患者术后抗骨质疏松治疗6个月后，行双能X射线骨密度仪测定患者腰椎和股骨颈Word三角骨密度。

骨生化4项检查：患者入院后以及术后抗骨质疏松治疗6个月后行抽血化验，检测患者骨生化4项，通常抽取早晨空腹血做检查，采用免疫组化方法进行定量检测。

病理学检查：两组各8例患者在术中取骨折断端部分骨组织脱钙后做病理切片，经苏木精-伊红染色普通光镜检查和扫描电镜检查，观察其组织形态病理学改变。用遵义医学院珠海校区中心实验室Mivnt图像分析系统计算各患者骨小梁/骨面积比值，观察骨组织中破骨细胞、成骨细胞、骨小梁等情况。

统计学分析：采用SPSS 16.0统计软件分析系统进行统计学分析。数据以x(_)±s表示，计量资料比较采用单因素方差分析、独立样本t 检验和配对t 检验。P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

骨质疏松症是一种以骨量低下，骨微结构破坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病^[7]。骨质疏松患者骨强度会出现下降^[8]，骨量减少等特点^[9]，其患病人数也随老龄人口的增多而增多。目前公认的诊断骨质疏松金标准为双能X射线骨密度仪，也是临床上用来评价骨质疏松治疗效果的客观指标，现在普遍运用于临床，并收到良好效果^[10-11]。但有报道认为双能X射线骨密度仪在检查时把患者检查部位的骨膜、钙化区以及其他能够影响到骨密度的物质都与所要检查的骨质一起算成患者检查部位的骨密度，并以比值形式表示出来，这就在很大程度上难于真实、准确、及时地反映患者的骨质状况^[12]。近年来兴起的骨代谢标志物检查，能及时且很好地反应患者体内骨组织的状况，并指导合理治疗^[13]。 3.1 骨代谢标志物在骨质疏松诊疗中的作用 骨骼形态学上的改变往往需要很长时间才能被觉察到^[14]，而骨代谢标志物能够较快速且灵敏地反应骨吸收和骨重建状态，动态地反映体内骨重建的状况^[15-22]，在监测药物疗效、评价骨质量、预防骨质疏松、鉴别和诊断代谢性骨病等方面有着非常重要的临床意义^[23]。血液中的TRACP 5b主要由于骨吸收中破骨细胞释放^[24]，本研究中，TRACP 5b升高组在行抗骨质疏松治疗前，通过行病理学检查示：患者骨组织中成骨细胞减少、破骨细胞增多，骨小梁稀疏变细，结构紊乱，间隙增大，出现断裂骨小梁间纤维组织增多，骨髓纤维化骨小梁稀疏、多处断裂塌陷，骨小梁表面骨细胞较少，骨陷窝形态不规则，见较多空骨陷窝，髓腔不规则，网状纤维不规则排列，内有大量脂肪细胞堆积。证实了TRACP 5b升高组患者骨质疏松骨组织病理变化以破骨细胞增多，骨吸收增多为主，这与肖恩等^[25-26]体外实验得出的结果一致：TRACP 5b水平可反映破骨细胞活性。 BAP升高组中，见成骨细胞减少，未见有破骨细胞明显增多，骨小梁数目多，骨小梁走向清晰，排列紧密，骨小梁稀疏变细较TRACP 5b升高组轻。纤维组织稍增生，结构无明显紊乱，间隙稍增大，无明显断裂，未见明显骨髓纤维化。证明BAP升高组中，患者骨质疏松骨组织病理变化以成骨细胞减少为主。生理状况下，BAP在成骨细胞质中合成并储存。发生骨质疏松时静止的成骨细胞转变为活跃的成骨细胞，大量的BAP释放进入血液，使BAP血液浓度增高。这种BAP的升高，是由于骨吸收亢进而出现的代偿性骨形成增加所致。高骨吸收率伴随着高骨量丢失率，而高骨量丢失率又使骨形成代偿性增加，导致血BAP水平增加^[27]。 TRACP 5b升高组进过针对性抗骨质疏松治疗6个月(鲑鱼降钙素)后行骨生化4项检查结果示作为骨吸收的特异性骨代谢指标TRACP 5b较治疗前有了明显降低，骨密度值升高，说明治疗后，患者破骨细胞的生成或破骨细胞活性减少，骨吸收降低。而BAP升高组中进过针对性抗骨质疏松治疗6个月(鲑鱼降钙素)后行骨生化4项检查结果示作为骨生成的特异性骨代谢指标BAP较治疗前有了明显降低，骨密度值升高，患者成骨细胞生成增加，骨形成明显增高。通过治疗前后两组骨密度值比较证明了患者经针对性的抗骨质疏松治疗药物后，患者骨密度较治疗前均改善明显，而两组中TRACP 5b及BAP均降低，这表明骨密度与TRACP 5b及BAP负相关^[28-30]，在一定程度上TRACP 5b及BAP可预测骨密度的改变。因此骨代谢标志物能够很好地反映患者体内骨形成、骨吸收及骨矿化的情况，为骨质疏松的诊断和进行相关治疗研究奠定了基础。 3.2 老年骨质疏松骨折患者的药物治疗 目前，临床上常用于抗骨质疏松治疗的药物有骨吸收抑制剂、骨形成促进剂和骨矿化药物以及应用中医药进行治疗等^[31]。骨质疏松治疗药物中大部分是骨吸收抑制剂^[32-34]，通过减少破骨细胞的生成或减少破骨细胞活性来抑制骨的吸收，防止骨量过多丢失；骨形成促进剂能刺激成骨细胞的活性，使新生骨组织及时矿化成骨，能降低骨脆性，增加骨密度及骨量^[35-36]；骨矿化药物主要为钙剂、维生素D及其衍生物等，是防治骨质疏松症的基础用药。实验中所用的抗骨质疏松治疗药物为以下两种：①鲑鱼降钙素：它可有效减缓骨折患者因制动引起的急性骨量丢失，并预防其他部位骨折的发生，同时可以缓解患者骨痛等症状，是作为临床抗骨质疏松治疗的首选药物^[37-38]。②骨肽注射液：它含有γ-干扰素、表皮生长因子、骨生长因子和有机钙、磷、无机盐、微量元素等，能促进成骨细胞分化增殖，是临床上常用的促骨形成类的药物^[39]。由于TRACP 5b和BAP分别反应的是骨吸收和骨形成的两个重要指标，因此针对这两种检测结果选用以上两种药物进行抗骨质疏松治疗。本实验中，通过对TRACP 5b和BAP含量的测定，针对性的使用鲑鱼降钙素及骨肽注射液，结果证实，在行抗骨质疏松治疗6个月后，经双能X射线骨密度仪检查和骨生化4项检查，两组在行针对性的抗骨质疏松治疗后，均取得了满意的效果。骨代谢标志物检测能够较早且准确、真实地反应患者体内骨代谢的情况，能够准确地诊断患者患有骨质疏松，并能根据检测结果及早进行针对性抗骨质疏松药物治疗，为患者早日康复及提高生活质量提供了十分有价值的参考，因此在临床上值得推广^[40]。由于该检查为有创检查，需要抽取患者血液，且费用高，耗时较长，部分患者不大愿意接受该项检测方法，在临床上推广仍有一定的困难，还需要做大量的工作。

抗骨质疏松药物应用的依据：骨生化代谢标志物及骨组织病理学

Basis of anti-osteoporosis drug application: Bone biochemical metabolic markers and bone histopathology

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