牛磺酸铜干预感染愈合创面血管内皮生长因子A的表达

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.21.021

中国组织工程研究

• 生物材料基础实验 basic experiments of biomaterials • 上一篇下一篇

牛磺酸铜干预感染愈合创面血管内皮生长因子A的表达

王寿宇，田曦亮，吕德成

大连医科大学附属第一医院骨科, 辽宁省大连市 116011

收稿日期:2012-09-22 修回日期:2012-10-16 出版日期:2013-05-21 发布日期:2013-05-21
通讯作者: 吕德成，教授，主任医师，大连医科大学附属第一院骨科，辽宁省大连市 116011 lvdecheng88@sina.com
作者简介:王寿宇☆，男，1976年生，辽宁省阜新市人，汉族，2008年大连医科大学毕业，博士，副教授，主要从事创面修复的基础与临床研究。 wangshouyu666.student @sina.com
基金资助:
国家自然科学基金项目(面上项目)资助(30901950)

Copper-taurine regulates vascular endothelial growth factor A expression during infected wound healing process in rats

Wang Shou-yu, Tian Xi-liang, Lü De-cheng

Department of Orthopedics, the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University, Dalian 116011, Liaoning Province, China

Received:2012-09-22 Revised:2012-10-16 Online:2013-05-21 Published:2013-05-21
Contact: Wang Shou-yu☆, M.D., Associate professor, Department of Orthopedics, the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University, Dalian 116011, Liaoning Province, China. wangshouyu666.student@sina.com
About author:Lü De-cheng, Professor, Chief physician, Department of Orthopedics, the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University, Dalian 116011, Liaoning Province, China lvdecheng88@sina.com
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 30901950

摘要/Abstract

摘要：

背景：铜具有广谱杀菌及耐药性强的特点，而且铜作为人体必需微量元素在创面愈合过程中发挥着重要作用。作者前期的实验得到了利于生物体吸收的牛磺酸铜有机化合物。
目的：检测牛磺酸铜的抗菌活性及其对感染创面愈合过程中血管内皮生长因子A表达的影响。
方法：①通过MTT比色法检测牛磺酸铜对金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度。②72只SD大鼠随机分为牛磺酸铜组与生理盐水组两组，于每只大鼠背部制作1个直径1.5 cm的圆形金黄色葡萄球菌感染创面。牛磺酸铜组创面应用最低抑菌浓度的牛磺酸铜溶液1 mL，生理盐水组创面应用生理盐水1 mL，隔日用药1次，直到创面完全愈合。
结果与结论：①经测定牛磺酸铜对金黄色葡萄球菌的最低抗菌浓度为4 g/L。②用药后第7，10天，牛磺酸铜组创面愈合率明显高于生理盐水组(P < 0.05)；至第21天，两组创面都完全愈合。③组织学观察显示：用药后第7天，牛磺酸铜组肉芽组织更成熟；用药后第14天，牛磺酸铜组胶原纤维排列整齐，瘢痕窄，胶原内可见再生的毛囊和皮脂腺。④免疫组织化学检测创面血管内皮生长因子A的表达变化显示：牛磺酸铜组血管内皮生长因子A在用药后第3天表达明显高于生理盐水组(P < 0.01)，第7，10天，牛磺酸铜组血管内皮生长因子A表达量下降，但仍高于生理盐水组(P < 0.05)。其余时间点表达未见明显差异(P > 0.05)。证实感染创面外用牛磺酸铜药液可以发挥有效的杀菌作用，提高创面愈合率，促进大鼠感染创面血管内皮生长因子A的表达，从而提高创面的愈合质量。

关键词: 生物材料, 生物材料基础实验, 牛磺酸, 铜, 抗菌, 创面愈合, 血管内皮生长因子A, 金黄色葡萄球菌, 感染, 内皮细胞, 成纤维细胞, 瘢痕, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Copper has a broad spectrum bactericidal characterization and plays an important role in wound healing. Authors’ previous study has obtained copper-taurine organic compound which provides a better bioavailability to the human body.
OBJECTIVE: To detect the antibacterial activity of copper-taurine and study its effect on vascular endothelial growth factor A expression during infected wound healing.
METHODS: (1) 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide assay was used to examine the minimum inhibitory concentration of copper-taurine against Staphylococcus aureus. (2) Seventy-two Sprague-Dawley rats were randomly divided into copper-taurine and normal saline groups. A 1.5-cm Staphylococcus aureus infected wound was made on the back of rats. Copper-taurine group was topically treated with copper-taurine liquor 1 mL per wound, and normal saline group treated with normal saline 1 mL per wound.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) The minimum inhibitory concentration of the copper-taurine against Staphylococcus aureus was 4 g/L. (2) On days 7 and 10, the percent wound contraction of the copper-taurine group was higher than that of the normal saline group (P < 0.05). Wounds in two groups healed until day 21. (3) Histological observation: On days 7 and 10, in the copper-taurine group, the granulation was matured showing capillary vertically oriented, robust fusiform fibrocytes and moderate well-arranged collagen. (4) Immunohistochemical examination of vascular endothelial growth factor A expression: On day 3, the expression of vascular endothelial growth factor A was significantly higher in the copper-taurine group compared with the normal saline group (P < 0.01). On days 7 and 10, the copper-taurine group still expressed higher vascular endothelial growth factor A than the normal saline group (P < 0.05). There was no difference at other time points (P > 0.05). In conclusion, topically applied copper-taurine on rat infected cutaneous wound can reduce the quantity of microbe, improve vascular endothelial growth factor A expression during wound healing, thus improving the quality of wound healing.
Key Words: biomaterials; basic experiments of biomaterials; taurine; copper; antibacterial; wound healing; vascular endothelial growth factor A; Staphylococcus aureus; infection; endothelial cells; fibroblasts; scar; National Natural Science Foundation of China

Key words: biomaterials, basic experiments of biomaterials, taurine, copper, antibacterial, wound healing, vascular endothelial growth factor A, Staphylococcus aureus, infection, endothelial cells, fibroblasts, scar, National Natural Science Foundation of China

中图分类号:

R318

王寿宇，田曦亮，吕德成. 牛磺酸铜干预感染愈合创面血管内皮生长因子A的表达[J]. 中国组织工程研究, doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.21.021.

Wang Shou-yu, Tian Xi-liang, Lü De-cheng. Copper-taurine regulates vascular endothelial growth factor A expression during infected wound healing process in rats[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.21.021.

图/表（结果） 10

2.1 MTT法测定牛磺酸铜体外对金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度(MIC) 阴性对照组A值为0.70±0.033，不同浓度牛磺酸铜组结果见表1。

2.2 两组大鼠创面痂下菌量表2显示的是不同时间点两组大鼠创面每克痂下组织的细菌含量。可见用药后第3天，生理盐水组创面细菌大量繁殖，数量明显高于牛磺酸铜组，差异有非常显著性意义(P < 0.01)。用药后第7-10天，生理盐水组创面细菌数量有所下降，但仍高于牛磺酸铜组(P < 0.05)。用药后第14-21天，两组创面基本被瘢痕组织覆盖，细菌数量都明显下降，相差无显著性意义(P > 0.05)。

2.3 两组大鼠创面愈合率的比较见表3。牛磺酸铜组创面愈合要好于生理盐水组：用药后第7天和第10天，牛磺酸铜组创面愈合率分别为(66.67±4.06)%和(86.68±2.25)%，明显高于生理盐水组(56.08±3.33)%和(78.33±1.67)%(P < 0.05)。其他时间点两组创面愈合率比较差异无显著性意义(P > 0.05)。牛磺酸铜组创面的平均愈合时间为(13.3±0.8) d，低于生理盐水组的(16.6± 2.2) d，但两组比较差异无显著性意义(P > 0.05)。

2.4 两组大鼠组织病理学观察
用药后第3天：牛磺酸铜组创面有薄层坏死物，创缘较平整，痂下未见细菌集落和脓液，炎性细胞浸润仅限于创面下方。生理盐水组创面有脓性坏死物，其下可见细菌集落和脓肿下组织充血，炎性细胞浸润以中性粒细胞为主，炎性细胞由创面沿皮下组织蔓延。苏木精-伊红染色结果见图1。

用药后第7天：牛磺酸铜组创面明显缩小，表面已有薄层上皮细胞覆盖，其下纤维细胞已趋向成熟，且排列有一定的极向。生理盐水组创面仍有一层较厚脓痂，其下肉芽组织生长旺盛，创缘已向创面向心性收缩，整个创口如火山口状。相比之下，牛磺酸铜组肉芽组织比生理盐水组更成熟，见图2。

用药后第14天：牛磺酸铜组创面已完全被上皮覆盖，其下瘢痕愈合带窄细，两侧有胶原修复，皮肤附属器生长较多。生理盐水组创面已基本被上皮覆盖，但表面仍有痂皮存在，其下瘢痕愈合带清晰，表皮下可见少量皮肤附属器。见图3。

用药后第21天：两组大鼠伤口均已完全愈合。

2.5 不同时间段创面血管内皮生长因子A免疫组织化学染色结果
血管内皮生长因子A表达的面积：见表4。

血管内皮生长因子A表达的平均吸光度：见表5。

血管内皮生长因子A表达的累计吸光度：见表6。

用药后第1、3天，在炎症细胞、内皮细胞和成纤维细胞中可见血管内皮生长因子A表达。第1天，两组表达未见差异；第3天，牛磺酸铜组表达明显高于生理盐水组，差异有显著性意义(P < 0.01)。用药后第7、10天，两组创面的炎性细胞均已吸收，内皮细胞和成纤维细胞中血管内皮生长因子A表达量下降，但牛磺酸铜组表达仍高于生理盐水组，差异有显著性意义(P < 0.05)，见图4，5。

用药后第14天，细胞内血管内皮生长因子A表达继续下降，但牛磺酸铜组仍可见血管内皮生长因子A阳性表达的内皮细胞和成纤维细胞，生理盐水组未见血管内皮生长因子A阳性表达的内皮细胞和成纤维细胞，见图6。

参考文献

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引言

材料方法

设计：随机对照动物实验。
时间及地点：于2011年6至12月在大连医科大学附属第一医院中心实验室完成。
材料：
药物：牛磺酸铜(纯度99.1%)，由大连医科大学药学院提供。该物质由Cu2+、牛磺酸和水杨醛席夫碱络合形成，分子式为[Cu(TSSB)]• 2H2O。牛磺酸铜在空气中为绿色无定形粉末，微溶于水，在水中逐渐溶解后，可缓慢释放出Cu2+和牛磺酸缩水杨醛席夫碱(TSSB)。
实验动物与分组：选取6周龄(200-220 g)的健康雄性SD大鼠72只(SPF级)，由大连医科大学动物实验室提供，许可证号：SCXK (辽) 2011-0002。单笼饲养，自由饮水，室温(25±2) ℃。
主要试剂及仪器：
Main reagents and instruments:

实验方法：
牛磺酸铜对金黄色葡萄球菌最低抑制浓度(MIC)的测定：将牛磺酸铜粉末溶解于10%的二甲基亚砜中，使其母液浓度依次为1.25，2.5，5.00，10.00，20.00，40.00，80.00，160.00 g/L。于96孔板每孔加入浓度为 106 cfu/mL的金黄色葡萄球菌液90 μL，药物孔加入不同浓度的牛磺酸铜药液10 μL，最终每孔的药液浓度分别为0.125，0.25，0.50，1.00，2.00，4.00，8.00， 16.00 g/L。第9孔为阴性对照孔，加入二甲基亚砜10 μL。每个药物浓度组设置4个重复。
培养板放置于28 ℃、体积分数5%CO2培养箱中振荡培养(12 r/min)，24 h后每孔加入10 μL质量浓度为 5 g/L的MTT溶液，继续培养4 h，加入100 μL浓度为10%的二甲基亚砜振荡培养30 min，以终止反应并助其溶解。将显色的菌悬液以2 000 r/min离心15 min，吸取上清液到另一多孔板中。在全自动酶标仪上以570 nm波长测A值并记录结果。按下式计算药物抑制率(%)：

细菌抑制率>70%则对该药为高度敏感(S)。
细菌抑制率50%-70%则对该药为中度敏感(MS)。
细菌抑制率< 50%则对该药为不敏感(R)。
测得细菌抑制率>70%的最低浓度即为最低抑菌浓度(MIC)[12]。
模型制备及处理：用体积分数10%水合氯醛腹腔注射麻醉大鼠(3 mL/g)。每只大鼠在备皮消毒后于背部相同位置标记一个直径为1.5 cm的圆形区域，用无菌手术刀锐性剥离表皮至深筋膜浅层，形成新鲜创面。在创面覆盖用1.5×1013 L-1 金黄色葡萄球菌菌液1 mL浸渍的边长为2 cm的方形纱布，包扎伤口。1 d后打开创口，见表面附有黄白色脓性分泌物，周围皮温略升高，感染创面模型造模成功。
分组及各组处理：造模后72只大鼠随机分为牛磺酸铜组与生理盐水组两组，每组各36只，单笼饲养。次日开始用药，隔日药物处理1次。牛磺酸铜组大鼠创面将 4 g/L(最低抑菌浓度)的牛磺酸铜药液1 mL(以生理盐水为溶剂)滴在边长为2 cm的方形纱布上，直接敷于创面；生理盐水组大鼠创面用浸有1 mL生理盐水的方形纱布外敷，创面换药后均用纱布包扎。
痂下菌量测定：于用药后第1，3，7，10，14和21天，从牛磺酸铜组和生理盐水组分别随机选取6只大鼠处死，取痂下组织称取100 mg 置于玻璃匀浆器中研碎，用生理盐水稀释10倍后吸取液体10 μL涂布于MH琼脂培养基内，37 ℃孵育24 h，选取金黄色葡萄球菌在显微镜下进行细菌计数。

创面愈合率检测：上述时间点取下的创面组织采用画膜称质量法测量创面面积[14]。根据公式计算两组不同时间段的创面愈合率。

创面愈合时间：创面愈合标准为痂壳小于创面面积5%或愈合面积>95%为完全愈合。以此标准记录各组大鼠创面完全愈合所需的平均时间。
苏木精-伊红染色光镜下观察：用药后7和14 d，分别在取下的两组创面中央部位取0.3 cm×0.5 cm组织块，体积分数10%甲醛固定，制成石蜡切片，苏木精-伊红染色。切片由同一经验丰富病理医师按双盲法进行评价，观察创面中再生上皮、炎症反应、血管生成和胶原形成的情况。
免疫组织化学观察创面组织血管内皮生长因子A的表达：两组每时间点各取5张切片，按试剂盒说明书进行免疫组织化学染色操作，并于显微镜下观察，胞浆呈褐色者为血管内皮生长因子A阳性表达细胞。每张切片在100倍光镜下选取阳性高表达区，在400倍表达区选择5个视野进行统计。所得图像用Image-pro-plus 6.0图像分析软件对阳性表达的面积)、平均吸光度以及累计吸光度进行分析。5个视野分析结果的平均值作为此创面标本的统计学数据。
主要观察指标：①牛磺酸铜体外对金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度。②两组大鼠创面痂下菌量。③两组大鼠创面愈合率的比较。④两组大鼠组织病理学观察结果。⑤不同时间段创面血管内皮生长因子A免疫组织化学染色结果。
统计学分析：采用SPSS 13.0软件进行单因素方差分析，所得实验数据以

表示。P < 0.05为差异有显著性意义，P < 0.01为差异有非常显著性意义。

讨论

铜用于抗菌消毒有不到50年的历史，但很少出现细菌耐药表现，可能与铜能破坏许多微生物机体代谢的关键因子有关^[16]。一些铜的抗菌机制包括铜促使细菌蛋白质变性以及对细菌群落活性的抑制，质膜穿透作用，膜脂质过氧化作用等也相继被提出^[17]。与微生物对铜高度敏感相比，人类皮肤对铜并不敏感而且铜引起的皮肤有害反应也罕见报道^[18]。铜在创面愈合过程中的多个方面发挥重要作用，包括内皮生长因子的诱导、血管发生以及细胞外蛋白的表达和稳定，他们共同促进创面愈合[19]。

血管内皮生长因子A是能刺激血管发生的最普遍的、有效的以及持续表达的信号。研究表明，血管内皮生长因子A 的表达对铜敏感，在体外和体内模型中Cu2+都能促进血管生成。免疫组织化学方法检检测表明Cu2+处理过的创面边缘有明显的血管内皮生长因子表达[9]。金属硫蛋白在创面愈合过程中的细胞增殖和基质重塑等环节发挥重要作用，而这些环节需要的大量的锌、铜依赖酶所调节。研究表明，Cu2+还可以促进创面局部金属硫蛋白的表达，而且在有丝分裂活跃的区域蛋白表达更活跃[20]。创面基底层角蛋白细胞分泌的结合素有利于细胞外基质的沉积和胶原的生成，在创面愈合的组织塑形阶段发挥重要作用，研究表明铜能促进结合素的表达，从而有利于创面修复[21]。

实验中所用的牛磺酸铜有以下优点：① 用药物溶液浸润的敷料局部外敷于创面，全身反应小。② 该药物为有机化合物，有较好的脂溶性有利于人体吸收，吸收后分解出从Cu2+能更有效的发挥铜的抗菌和促进创面愈合的作用。③ 牛磺酸铜复合在创面敷料后释放出的Cu2+能有效降低创面和敷料的污染。④ 由敷料中缓慢释放出的Cu2+能直接进入创面局部发挥抗炎、抗氧化并诱导血管再生的作用，从而更有效地促进创面修复。

实验中通过多孔板-MTT比色法检测牛磺酸铜对金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度(MIC)为4 g/L。MTT法的基本原理是活细胞中的琥珀酸脱氢酶可以将淡黄色的MTT还原成蓝紫色的甲臜化合物，通过酶标仪依甲臜的颜色深浅可测定出相应的吸光度值(A值)，由于生成甲臜的量与反应的活细胞数量成正比，因此A值的大小可以反映出活细胞的数量以及活性程度，从而间接反映药物对细胞的抑制作用[22]。MTT法具有操作简单、方便，结果可靠、客观以及重复性好等优点，同时比色测定可以半自动化和定量化，受人的主观因素影响小，从而能有效的减少误差[23]。MTT法测定抑菌活性相对于其他传统方法如药剂扩散法、比浊度法等具有明显优势[24]。

动物实验显示感染创面局部应用最低抑菌浓度的牛磺酸铜药液(4 g/L)可以有效的杀伤创面局部的细菌以及加速缩小创口面积，免于外界微生物影响创面愈合的进程。并且能有效促进创面局部血管再生，加速创面愈合。这些表现可能是由于牛磺酸铜药液中缓慢释放出的Cu2+可以有效地维持创面局部适量的Cu2+浓度，满足上皮更迅速地修复创面所需的适量Cu2+，避免了因Cu2+过量造成的对上皮细胞的毒性，同时还可持久地发挥Cu2+抗菌的效用。总结以上几实验个结果表明，牛磺酸铜促进感染创面愈合的机制与其抗菌和促进创面血管再生有关。

牛磺酸铜干预感染愈合创面血管内皮生长因子A的表达

Copper-taurine regulates vascular endothelial growth factor A expression during infected wound healing process in rats

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