[1]	陈 晓, 郭 智, 陈丽娜, 刘玄勇, 张弋慧智, 李旭绵, 王月乔, 韦丽娅, 谢 晶, 蔺 莉. 自体外周血造血干细胞动员采集的影响因素[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(19): 2958-2962.
[2]	曹琳琳, 丁凯阳, 宋 浩, 吴国林, 胡茂贵, 范丹丹, 周晨阳, 王翠翠, 封媛媛. 自体造血干细胞移植治疗恶性淋巴瘤的疗效及影响因素[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(13): 1993-1998.
[3]	张旭晗, 王 丽, 汤宝林, 皖 湘, 姚 雯, 宋闿迪, 孙自敏. 预处理不含抗胸腺细胞球蛋白非血缘脐血移植治疗急性髓系白血病和急性淋巴细胞白血病306例随访评价[J]. 中国组织工程研究, 2020, 24(31): 4986-4993.
[4]	张素平, 孙 玲, 万鼎铭, 曹伟杰, 李 丽, 刘长凤, 刘玉峰, 王 叨, 郭 荣, 姜中兴, 谢新生. 非血缘外周血造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血的有效性[J]. 中国组织工程研究, 2020, 24(31): 4994-5001.
[5]	冯嘉昆, 刘 伟, 李正发, 赵晓晨, 李增政, 杨同华, 赵仁彬, 胡 芃, 裴 强, 关 心. 半夏提取物调节Bax、Bcl-2、Caspase-3蛋白表达诱导白血病细胞凋亡[J]. 中国组织工程研究, 2020, 24(31): 5023-5029.
[6]	魏元凤, 黄东平. 造血干细胞移植治疗再生障碍性贫血的现状[J]. 中国组织工程研究, 2020, 24(19): 3093-3100.
[7]	张 玲, 孙燕玲, 王晓珍, 龙 冰, 刘加军. 脐带间充质干细胞治疗难治性慢性移植物抗宿主病[J]. 中国组织工程研究, 2020, 24(13): 2034-2038.
[8]	钟艳平, 邹红岩, 全湛柔, 邓志辉, 洪文旭. 一例白血病患者及家系HLA-B基因全长序列及18个点突变分析[J]. 中国组织工程研究, 2020, 24(1): 77-82.
[9]	王一飞，宋 阳，关永格，许春燕. 基于HOXA10调控网络探讨骨髓间充质干细胞移植治疗大鼠薄型子宫内膜[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(9): 1397-1402.
[10]	薛 慧，冯术青，胡永超，刘志彬，李晓宇，高 峰. 异基因造血干细胞移植后巨细胞病毒感染的分层治疗[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(5): 756-760.
[11]	陈小玲，邓慧兰，鹿全意，洪秀理，胡嘉升. 异基因造血干细胞移植后纯红细胞再生障碍性贫血2例并文献复习[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(5): 761-766.
[12]	王 臻，张学军，陈玉清，张 磊，朱尊民，李玉龙，黄洲风，连 成，时明月，张鸿声，王福旭，温树鹏，杨 靖，郑美琼，孙 恺. 异基因嵌合抗原受体T细胞治疗异基因造血干细胞移植后复发慢性粒细胞白血病急淋变：2例报告及文献复习[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(33): 5263-5268.
[13]	郭 智，任 骅，吉 勇，陈丽萍，陈丽娜，刘玄勇，郑珊珊，刘晓东，陈惠仁. 造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血：血小板生成素促血小板植入的有效性和安全性[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(33): 5269-5274.
[14]	党 辉，张淑香，关徐涛，万姜维，石 琳. 解毒化瘀中药对急性淋巴细胞白血病模型小鼠的改善作用[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(27): 4392-4396.
[15]	徐若豪，李 超，吴 萍，李敏明，邓程新，耿素霞，赖沛龙，陆泽生，翁建宇，杜 欣. 慢性粒单核细胞白血病患者骨髓成纤维集落形成单位功能及意义[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(21): 3398-3403.

异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)已成为治疗多种血液病及非血液系统疾病的主要手段之一。找到合适的造血干细胞供者是成功进行造血干细胞移植的前提。Allo-HSCT的首选供者是HLA配型全合的同胞兄弟姐妹，次选非血缘配型全合供者、人类脐带血造血干细胞及亲属HLA单倍体供者。美国的统计资料显示只有不超过40%的患者可以找到HLA相合的同胞供者。国内单生子女在新一代中，亲缘供者不足10%。非血缘供者在完善的骨髓库中获得30%HLA相合的非血缘供者。而且非血缘供者的查询过程耗时长，使得许多急性患者无法在最适宜的时机接受移植。脐带血来源的造血干细胞虽然可以立刻得到，但其中有限的单个核细胞数量限制了它的利用^[1-2]。从遗传学角度讲，几乎所有患者均有HLA部分相合的亲属供者，包括父母、子女、同胞和表亲。如果能够跨越人分主要组织相容抗原的限制，用人类主要组织相容抗原半相合的亲属作为造血干细胞移植的供体，就可以彻底解决干细胞的来源问题，让更多患者受益。但这一领域20余年来的实践却面临诸多问题。

在缺乏HLA配型全合的同胞供者时，亲缘间半相合造血干细胞移植成为治疗白血病的重要选择之一。与HLA完全相合造血干细胞移植相比，HLA半相合移植造血缓慢，免疫重建延迟、GVHD严重，移植失败率较高，在移植后长时间存在致死性感染的危险。为了克服上述HLA半相合造血干细胞移植的缺陷，提高移植的成功率，目前采取的主要措施包括增加预处理的强度、大剂量T细胞回输、强烈的免疫抑制及提高CD34⁺细胞数量等^[4]。 为了克服HLA屏障，国外采用免疫毒素或单克隆抗体去除T细胞或CD34⁺细胞单选的方式来达到降低GVHD的目的。近年来国外通过使用抗胸腺细胞球蛋白、氟达拉滨、甲强龙和全身照射使人类主要组织相容性抗原单位型骨髓移植排斥率由40%降到0~5%，South Carolina大学报告预处理用胸腺细胞球蛋白210例移植患者植入率是97%，在预防移植抗宿主反应方面，选择性去除引起移植物抗宿主反应的T细胞，移植后使重度移植物抗宿主反应发生由70%降至10%~20%，临床经验支持选择去除T细胞有利于单倍体移植成功^[5]。通过增强预处理方法减少受者移植物的排斥反应，可提高造血干细胞的植入率。Lamparelli等^[6]报道：应用(环磷酰胺)150 mg/kg、抗胸腺细胞球蛋白1.5 mg/kg、塞替哌15 mg/kg预处理的一个HLA位点不合的17例患者全部获得植入，7例两个位点不合的患者有6例植入。 亲属单倍体移植目前国外多采用体外去除T细胞或CD34⁺细胞单选的移植方式，植入率80%~90%。感染后复发死亡率高^[7]。单倍体造血干细胞移植物中T细胞被去除后急慢性GVHD的发生率以及移植相关死亡率显著下降，但植入失败率却明显上升。IBMTR发现，两三个位点不移植去T后植入失败率为42%^[8]。 总之，全部和部分去T技术在安全和有效上差别大，并不足以安全地克服HLA屏障。 由于严重的GVHD、植入物被排斥和较高的复发率，HLA单倍体相合HSCT的效果不够理想。急性GVHD是Allo-HSCT中最严重的并发症之一。GVHD的发生与HLA不合，移植后GVHD的预防措施不当等因素有关。随着HLA不合位点的增加，急性GVHD的发生率和严重程度增加。近年国外学者采用clinMacs等设备进行CD34⁺细胞阳性选择可直接去除供者的T细胞，因此去T淋巴细胞虽然降低了GVHD的风险，但使得排斥风险增加，免疫重建延迟，导致移植物抗白血病作用减弱，从而增加复发率，最终并未提高白血病的无病生存率。 国内纪树奎等^[9]报告对128例人类组织相容抗原半相合移植，用全身照射10 Gy剂量，加用抗胸腺细胞球蛋白和阿糖胞苷预处理，127例植入，1例未植入。这是国内首次报告不去T单倍体造血干细胞移植免疫重建明显快于去T单倍体造血干细胞移植，降低移植后感染。陆道培^[10]：未使用照射；预处理中用阿糖胞苷及抗胸腺细胞球蛋白等，植入率达100%，方法独特，不去T细胞，又能控制重症移植物抗宿主反应。北京大学血液病研究所应用非体外去T细胞、粒细胞集落刺激因子动员的外周血造血干细胞的亲属HLA单倍体Allo-HSCT获得了与HLA配型全合同胞移植接近的临床结果^[11]。 高蕾等^[12]报道35例恶性血液病患者进行HLA单倍相合的亲缘供者HSCT。采用延长、强化联合免疫抑制促进植入、抗胸腺细胞球蛋白加强预防GVHD、粒细胞集落刺激因子动员的骨髓移植加外周血干细胞混合移植。所有患者均重建供者造血。18例(51.4%)发生急性GVHD，12例(34.3%)发生慢性GVHD，均为局限性，23例患者存活，总存活率为69.7%，2年无病存活率为62.9%，12例患者死亡。 陆道培等^[5]比较了135例单倍型相合和158例HLA完全相合同胞供体移植的疗效，单倍型相合移植预处理方案加用抗胸腺细胞球蛋白，所有患者都获得完全植入，两组Ⅱ~Ⅳ度急性GVHD发生率分别为40%和32%(P=0.13)，慢性GVHD发生率分别为64%和71%(P=0.40)，2年无白血病生存率和总生存率分别为64%和71% (P=0.40)，71%和72%(P=0.72)，差异无显著性意义。 吴秉毅等^[13]报道亲属间HLA单倍体相合造血干细胞移植治疗30例难治，复发白血病30例中24例完全供者植入，3例供、受者部分嵌合，经淋巴细胞输注转为完全供者型，急性GVHD发生率为48.1%，其中Ⅲ~Ⅳ度为22.2%，急性GVHD发生率为25.9%，白血病缓解率为90%，随访3~60个月，7例复发，14例生存，其中10例无病生存。提示亲属间半相合造血干细胞移植可能会伴有较强的GVL，有利于白血病的长期完全缓解。亲属间半相合造血干细胞移植是治疗难治，复发白血病的有效方法之一。 作者科室完成的4例亲属间半相合的造血干细胞移植，均获得完全供者植入，中位植入时间17.25 d，较Aversa等^[14]报告的去T配型不合移植结果接近。GVHD的发病情况：4例患者GVHD Ⅳ级(肠道)1例，出现急性GVHD Ⅰ级(皮肤Ⅱ级)1例。为了克服上述HLA半相合造血干细胞移植的缺陷，提高移植成功率，试验采取的主要措施：首先，加大预处理强度。为了达到增强预处理强度而不增加药物毒性的目的，采用主要毒副作用不重叠的多药联合方案。在原改良BU/CY(马利兰/环磷酰胺)方案基础上适当加大阿糖胞苷剂量，避免过强的不良反应，同时利于植入。预处理后白细胞在O期持续2~14 d。 强有力的免疫抑制剂是保证供者干细胞植入，减轻GVHD的另一重要因素。试验采用静脉用抗胸腺细胞球蛋白体内去除T细胞克隆，抗胸腺细胞球蛋白具有较长半衰期，用药后30 d，体内仍能检测到抗胸腺细胞球蛋白的存在。因此，抗胸腺细胞球蛋白可长时间有效抑制T细胞活性。移植前予抗胸腺细胞球蛋白可抑制或清除受者淋巴细胞外，还可以在体内抑制T淋巴细胞反应，对预防早期重度急性GVHD有积极作用。 抗胸腺细胞球蛋白与预处理联合使用，可促进供者干细胞迅速植入，达到迅速供者造血重建。除了采用抗胸腺细胞球蛋白外，试验以经典环孢素A和短程甲氨蝶呤为基础，加用霉酚酸酯序贯免疫抑制。环孢素A和霉酚酸酯提前-7 d使用。霉酚酸酯能高度选择性阻断T和B淋巴细胞多嘌呤核苷酸的合成从而抑制T和B淋巴细胞的增殖。如在移植前给予环孢素A和抗胸腺细胞球蛋白，不仅可以抑制或清除受者淋巴细胞以防排斥，同时还可以作用于输入的供者淋巴细胞预防急性GVHD。此外，移植于9 d开始应用霉酚酸酯以加强免疫抑制。Bornhauser等^[15]报道霉酚酸酯可安全有效地预防急性GVHD。不去除移植物中T淋巴细胞，而是采用多种免疫抑制剂联合方案，预防GVHD是切实可行的。 黄河等^[16]国内首次报道霉酚酸酯联合环孢素A+短程甲氨蝶呤作为非血缘Allo-BMT中急性GVHD预防方案，取得良好疗效。Basara等^[17]认为霉酚酸酯可安全有效地用于HLA配型不合BMT的急性GVHD预防方案中。移植前使用环孢素A还可以减少预处理造成的细胞因子的释放，从而减少移植相关死亡率。 试验采用粒细胞集落刺激因子动员供者干细胞，强化、延长的免疫抑制促进植入及预防GVHD，使用抗胸腺细胞球蛋白，及外周血干细胞移植。获得较好的造血重建，未发生移植排斥，较低的重度急性GVHD的发生率。证明试验采用的治疗方案是一种比较安全，有效的移植方案。亲缘间半相合造血干细胞移植可作为血液病治疗方法。该方法克服了供者来源的限制，可使大多数患者获得治疗机会，为无HLA完全相合供者的白血病患者开辟了一条新的治疗途径。 总之，HLA半相合造血干细胞移植已经成为治疗血液系统恶性疾病的有效手段，与干细胞来源相比，供者来源更加广泛，几乎能为100%的患者找到供者，这从根本上解决供者来源的问题，随着半相合造血干细胞移植技术的不断进步，必将有更多患者从中受益。HLA半相合造血干细胞移植成本低，建立庞大的公共骨髓库需要大量资金，需要时间积累完善。由于亲情关系存在，供者的依从性会更好，当移植失败需要再次捐献造血干细胞时更容易操作。

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