微重力导致骨质疏松的机制

doi:10.12307/2025.260

中国组织工程研究 ›› 2025, Vol. 29 ›› Issue (10): 2132-2140.doi: 10.12307/2025.260

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微重力导致骨质疏松的机制

向德剑1，梁晓远1，王胜红1，陈长顺1，田聪1，闫振兴1，耿彬2，3，4，夏亚一2，3，4

1兰州大学第二临床医学院，甘肃省兰州市 730000；2兰州大学第二医院骨科，甘肃省兰州市 730000；3甘肃省骨科临床研究中心，甘肃省兰州市 730000；4甘肃省智能骨科行业技术中心，甘肃省兰州市 730000

收稿日期:2023-12-01 接受日期:2024-03-05 出版日期:2025-04-08 发布日期:2024-08-23
通讯作者: 夏亚一，博士，教授，主任医师，博士生导师，兰州大学第二医院骨科，甘肃省兰州市 730000；甘肃省骨科临床研究中心，甘肃省兰州市 730000；甘肃省智能骨科行业技术中心，甘肃省兰州市 730000 并列通讯作者：耿彬，博士，副教授，副主任医师，硕士生导师，兰州大学第二医院骨科，甘肃省兰州市 730000；甘肃省骨科临床研究中心，甘肃省兰州市 730000；甘肃省智能骨科行业技术中心，甘肃省兰州市 730000
作者简介:向德剑，男，1995年生，四川省广元市人，汉族，兰州大学在读硕士，主要从事关节外科、运动医学和骨质疏松等研究。
基金资助:
国家自然科学基金项目(81960403)，项目负责人：耿彬；国家自然科学基金项目(82060405，82360436)，项目负责人：夏亚一；甘肃省自然科学基金项目(22JR5RA943)，项目负责人：耿彬；兰州大学第二医院“萃英科技创新”计划(CY2021-MS-A07)，
项目负责人：耿彬

Mechanisms by which microgravity causes osteoporosis

Xiang Dejian1, Liang Xiaoyuan1, Wang Shenghong1, Chen Changshun1, Tian Cong1, Yan Zhenxing1, Geng Bin2, 3, 4, Xia Yayi2, 3, 4

1The Second Clinical Medical College, Lanzhou University, Lanzhou 730000, Gansu Province, China; 2Department of Orthopedics, The Second Hospital of Lanzhou University, Lanzhou 730000, Gansu Province, China; 3Gansu Provincial Orthopedic Clinical Research Center, Lanzhou 730000, Gansu Province, China; 4Gansu Intelligent Orthopedics Industry Technology Center, Lanzhou 730000, Gansu Province, China

Received:2023-12-01 Accepted:2024-03-05 Online:2025-04-08 Published:2024-08-23
Contact: GCorresponding author: Xia Yayi, MD, Professor, Chief physician, Doctoral supervisor, Department of Orthopedics, The Second Hospital of Lanzhou University, Lanzhou 730000, Gansu Province, China; Gansu Provincial Orthopedic Clinical Research Center, Lanzhou 730000, Gansu Province, China; Gansu Intelligent Orthopedics Industry Technology Center, Lanzhou 730000, Gansu Province, China Co-corresponding author: Geng Bin, MD, Associate professor, Associate chief physician, Master’s supervisor, Department of Orthopedics, The Second Hospital of Lanzhou University, Lanzhou 730000, Gansu Province, China; Gansu Provincial Orthopedic Clinical Research Center, Lanzhou 730000, Gansu Province, China; Gansu Intelligent Orthopedics Industry Technology Center, Lanzhou 730000, Gansu Province, China
About author:Xiang Dejian, Master candidate, The Second Clinical Medical College, Lanzhou University, Lanzhou 730000, Gansu Province, China
Supported by:
National Natural Science Foundation of China, No. 81960403 (to GB); National Natural Science Foundation of China, Nos. 82060405, 82360436 (to XYY); Natural Science Foundation of Gansu Province, No. 22JR5RA943 (to GB); Cuiying Scientific and Technological Innovation Program of Lanzhou University Second Hospital, No. CY2021-MS-A07 (to GB)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
微重力：微重力是在太空中或者模拟环境下，个体受到非常小或者接近零的重力效应。在微重力环境下，物体受到的重力加速度远小于1G。
骨质疏松：是由于骨形成和骨吸收失衡导致的骨质流失和骨微结构改变的临床综合征。骨量的流失和骨密度的降低导致患者的骨骼强度和稳定性降低，进而骨折风险增大。

背景：在微重力环境中骨吸收和骨形成的失衡，导致航天员出现严重的骨质流失。现有研究表明，微重力环境下的骨质流失是由多种细胞、组织和系统共同作用的结果。
目的：综述微重力对不同的细胞、组织或系统产生不同的生物学效应，总结微重力导致骨质疏松发生的机制。
方法：在PubMed、Web of Science和Cochrane图书馆数据库检索2000-2023年的相关文献，纳入标准为与微重力导致骨质疏松相关的组织工程研究和基础研究的所有文章，最终对85篇文献进行综述。
结果与结论：①在微重力环境下，骨髓间充质干细胞更倾向于向成脂细胞分化，减少向成骨细胞分化，而微重力环境中的造血干细胞则更倾向于分化为破骨细胞，减少向红系分化；同时，微重力抑制成骨细胞增殖和分化、促进成骨细胞凋亡、改变细胞形态及降低成骨细胞矿化能力，显著增加破骨细胞数量和活性并且阻碍成骨细胞向骨细胞分化，促进骨细胞的凋亡。②在微重力环境下，人体会出现骨骼肌萎缩、微血管重塑、骨微循环障碍及内分泌紊乱等组织或系统的变化，这些变化会导致骨骼微环境下机械应力卸载，血液灌注不足以及钙循环紊乱等，对骨质疏松的发生产生了重要的影响。③目前，微重力导致骨质疏松的机制较为复杂，通过更深入的研究这些生理机制对于确保航天员在长期太空任务中的健康至关重要，并为预防和治疗骨质疏松症提供了理论依据。
https://orcid.org/0000-0001-6580-7700(向德剑)；https://orcid.org/0000-0002-6758-4130(夏亚一)；https://orcid.org/0000-0002-1505-3645(耿彬)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

关键词: 微重力, 成骨细胞, 骨形成, 破骨细胞, 骨吸收, 骨质流失, 机械卸载, 骨稳态, 增殖分化, 细胞凋亡

Abstract: BACKGROUND: The imbalance between bone resorption and bone formation in microgravity environments leads to significant bone loss in astronauts. Current research indicates that bone loss under microgravity conditions is the result of the combined effects of various cells, tissues, and systems.
OBJECTIVE: To review different biological effects of microgravity on various cells, tissues, or systems, and summarize the mechanisms by which microgravity leads to the development of osteoporosis.
METHODS: Databases such as PubMed, Web of Science, and the Cochrane Database were searched for relevant literature from 2000 to 2023. The inclusion criteria were all articles related to tissue engineering studies and basic research on osteoporosis caused by microgravity. Ultimately, 85 articles were included for review.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) In microgravity environment, bone marrow mesenchymal stem cells tend to differentiate more into adipocytes rather than osteoblasts, and hematopoietic stem cells in this environment are more inclined to differentiate into osteoclasts, reducing differentiation into the erythroid lineage. At the same time, microgravity inhibits the proliferation and differentiation of osteoblasts, promotes apoptosis of osteoblasts, alters cell morphology, and reduces the mineralization capacity of osteoblasts. Microgravity significantly increases the number and activity of osteoclasts. Microgravity also hinders the differentiation of osteoblasts into osteocytes and promotes the apoptosis of osteocytes. (2) In a microgravity environment, the body experiences changes such as skeletal muscle atrophy, microvascular remodeling, bone microcirculation disorders, and endocrine disruption. These changes lead to mechanical unloading in the bone microenvironment, insufficient blood perfusion, and calcium cycle disorders, which significantly impact the development of osteoporosis. (3) At present, the mechanism by which microgravity causes osteoporosis is relatively complex. A deeper study of these physiological mechanisms is crucial to ensuring the health of astronauts during long-term space missions, and provides a theoretical basis for the prevention and treatment of osteoporosis.

Key words: microgravity, osteoblast, bone formation, osteoclast, bone resorption, bone loss, mechanical unloading, bone homeostasis, proliferation and differentiation, apoptosis

中图分类号:

向德剑, 梁晓远, 王胜红, 陈长顺, 田聪, 闫振兴, 耿彬, 夏亚一. 微重力导致骨质疏松的机制[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(10): 2132-2140.

Xiang Dejian, Liang Xiaoyuan, Wang Shenghong, Chen Changshun, Tian Cong, Yan Zhenxing, Geng Bin, Xia Yayi . Mechanisms by which microgravity causes osteoporosis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2025, 29(10): 2132-2140.

图/表（结果） 3

2.1 微重力对成骨细胞的影响成骨细胞源自骨膜和骨髓的间充质干细胞，是构建骨骼的主要细胞类型。在成骨细胞的分化和成熟过程中，成骨细胞会沉积细胞外基质，推动骨基质的矿化过程。成骨细胞被其产生的矿化细胞外基质所包围时，将经历终末分化，最终分化成为骨细胞。成骨细胞具有感知重力变化并适应这些变化的能力。在微重力条件下，载荷环境的改变会引起成骨细胞增殖、成熟和活性的变化，从而影响新骨形成的过程[3-4]。研究表明，微重力暴露也会导致成骨细胞在基因表达、细胞形态和矿化能力等多方面的改变。在模拟微重力条件下，观察到成骨细胞内AKT的磷酸化水平降低[5]，与成骨分化相关的基因，如碱性磷酸酶、Runt相关转录因子2(Runt-related transcription factor，RUNX2)、骨钙素、Ⅰ型胶原蛋白alpha 1链(collagen type I alpha 1，COL1A1)以及编码骨形态发生蛋白2 (bone morphogenetic protein-2，BMP-2)和各种整合素的基因，均呈现显著下调[6]，这表明微重力环境显著影响并下调了与成骨细胞分化和骨形成相关的基因。另外，多项研究已明确指出，模拟微重力对成骨细胞的分化功能具有抑制效应[3，7]。除了关键成骨基因的下调外，HU等[8]观察到暴露于模拟微重力的细胞呈现出矿化减少，这表明微重力暴露导致骨密度总体下降，部分原因是微重力条件下成骨细胞数量和分化减少，导致骨形成和骨吸收失衡[9]。另有研究表明机械加载环境的改变导致细胞骨架的改变，Ras同系物家族成员A(Ras homolog gene family，member A，RhoA)通过上调Rho相关蛋白激酶(Rho-associated kinase，ROCK)和促使肌动蛋白纤维形成来调节细胞骨架的排列[10]。
骨细胞之间通过缝隙连接传递力学信号[11]。作为跨膜通道，缝隙连接允许分子质量小于1 kD的信号分子通过以在细胞之间进行相互交流[12]。间隙连接蛋白43(connexin 43，Cx43)是骨组织中最主要的间隙连接蛋白。细胞间隙连接通讯(gap junction intercellular
communication，GJIC)有助于成骨细胞和骨细胞在骨中进行机械传导。部分研究证明，力学信号可以调节骨细胞间的Cx43水平和GJIC[13]。骨细胞网络通过GJIC对不同的细胞外信号敏感[14]。最近的研究发现，Cx43在成骨细胞中同时影响Wnt依赖和非Wnt依赖的β-catenin激活[11]。在小鼠中，缺乏Cx43的骨骼对后肢卸载诱导的骨丢失不敏感[15]。这些研究表明，Cx43的缺失可能对微重力诱导的骨丢失产生保护作用，因此Cx43有望成为预防微重力导致骨丢失的新型对抗靶点。Nabavi等[16]研究人员将从CD1小鼠分离的原代成骨细胞在微重力环境中暴露5 d，发现微重力暴露下的成骨细胞的细胞核更大，形状更为不规则，这可能预示着失巢凋亡的发生。这种机械刺激引起的细胞凋亡可能解释了在微重力环境中观察到的骨形成减少。在一项后肢卸载的实验中，组织学定量观察发现成骨细胞凋亡增加，成骨细胞总数减少[17]。除了微重力暴露期间导致成骨细胞凋亡增加外，后肢卸载处理28 d后观察到小鼠的胫骨骨矿化表面的减少表明成骨细胞活性降低[18]。这些数据表明微重力破坏了成骨细胞的生物学功能，这可能是导致骨丢失的部分原因。
微重力通过多种途径影响成骨细胞分化、功能和凋亡，进而减少骨形成。通过研究微重力对成骨细胞的影响，能够深入理解骨质疏松的发病机制，并为预防和治疗提供新的思路和策略，这对于维护骨骼健康、提高生活质量以及解决太空探索中的健康问题都具有重要价值。
2.2 微重力对破骨细胞的影响与骨细胞和成骨细胞不同，破骨细胞源自造血干细胞[19]。微重力暴露显著地调节了破骨细胞的数量、活性、基因表达和功能。在正常的生理条件下，破骨细胞通过分泌特定的因子来吸收骨并抑制成骨细胞的生成。当暴露于机械卸载的条件下，这种效应被加强，导致破骨细胞的活性和整体骨吸收能力增加，同时抑制骨形成[16，19]。与正常重力环境下的对照组相比，破骨细胞在微重力环境下表现出更高的吸收活性[20-21]。在牛骨切片上培养的成熟破骨细胞在太空飞行1周后形成的吸收坑数量相对增加[16，22]，这一过程伴随着骨吸收相关基因的显著上调[22]。破骨细胞在微重力诱导的骨质流失中发挥关键作用，参与的基因，如整合素β3、组织蛋白酶K及基质金属蛋白酶9在微重力条件下显著上调[20，23]。目前的文献一致认为模拟微重力促进破骨细胞生成和破骨细胞功能[24-25]，这一过程可能受到成骨细胞和骨细胞分泌的骨保护素和核转录因子κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor-κB Ligand，RANKL)的影响。RANKL是一种促进破骨细胞生成的因子，结合破骨细胞表面的核转录因子κB受体(receptor activator for nuclear factor-κ，RANK)进行分化和成熟，而骨保护素通过结合RANKL，起到负调节因子的作用[8]。在微重力条件下，成骨细胞减少骨保护素的产生，增加RANKL/骨保护素比率，从而加强破骨细胞生成[26]。后肢卸载处理28 d后小鼠中RANKL刺激的破骨细胞生成增加，尤其是在后肢和椎骨部位，最终导致脊柱骨密度和强度的降低[27-28]。自噬体的产生增强了破骨细胞的分化，而旋转壁容器处理则增强了自噬基因的表达，从而促进破骨细胞的分化[29]。旋转壁容器培养的破骨细胞相较于正常重力对照组表现出细胞因子、生长因子、蛋白酶、信号蛋白和转录因子的上调，证明了模拟微重力对破骨细胞生成的积极作用[30]。

目前，在地面和太空实验中都可观察到微重力刺激对破骨细胞生成和破骨细胞活性的积极影响，这打破了成骨和破骨之间的平衡，引发了溶骨性破坏。破骨细胞在骨代谢过程中发挥着不可替代的功能，对于维持骨环境的稳态至关重要。因此，研究破骨细胞在骨质疏松的形成这一关键节点具有重要意义。深入了解破骨细胞的生物学机制，有助于为临床上治疗相关的骨代谢疾病提供有力的治疗策略。
2.3 微重力对间充质干细胞的影响骨髓间充质干细胞是存在于成年人骨髓中的一类多能干细胞，它们具备能够朝多个方向分化的潜能。微重力所引起骨髓间充质干细胞的功能紊乱会影响骨形成[31]。微重力暴露导致骨髓间充质干细胞更倾向于向成脂谱系细胞分化，而不是向成骨或成肌谱系细胞分化[5]。在微重力暴露后，培养于促进骨形成的条件下的细胞无法有效促进成骨分化，因为与骨形成相关的基因，如碱性磷酸酶、Ⅰ型胶原蛋白α1链、Runt相关转录因子2和骨连接蛋白的表达均下降[32-33]。同时，成脂相关基因，如过氧化物酶体增殖物激活受体γ、补体因子D、瘦素和葡萄糖转运蛋白4的表达上调[5]。这减弱了它们维持骨骼健康的能力和对力学环境变化的反应和适应能力。骨髓间充质干细胞对成脂谱系的分化增加也降低了骨和骨骼肌组织的再生和损伤恢复的能力。此外，微重力可以降低骨髓间充质干细胞的数量和功能[34]。这些效应类似于衰老的影响，因此，研究微重力暴露的效应有助于理解衰老的效应。模拟微重力降低了骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化的趋势，对骨形成和骨密度维持产生了负面影响[32]。模拟微重力还减少了骨髓间充质干细胞的细胞增殖，改变了细胞核大小，降低了细胞骨架蛋白的表达[35]。航天员结束航天飞行任务后返回标准重力可以恢复骨量，然而，大多数航天员骨密度恢复时间是飞行任务时间的6倍[36]。这表明微重力骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化的能力具有长期影响。
近年来，对于微重力对骨髓间充质干细胞功能调控研究不断深入，由于干细胞具有多向分化的潜能，如何促进骨髓间充质干细胞在微重力环境中向成骨方向分化，对预防和治疗机械卸载导致的骨质疏松，具有至关重要的意义。
2.4 微重力对骨细胞的影响骨细胞是作为成熟骨组织中数量最丰富的细胞类型，占据骨骼所有细胞数量的90%-95%。骨细胞是骨组织感知和响应力学刺激的细胞学基础[37]。骨细胞定居在矿化骨基质的腔隙中，在那里它们合成有助于骨矿化的蛋白质，如胶原蛋白和糖胺聚糖[38]。研究发现，微重力环境会阻碍成骨细胞分化为骨细胞[38]。同时导致负责分泌基质蛋白的骨细胞高尔基复合体发育不全，造成骨基质矿化减缓[38]。一些研究表明，骨细胞在微重力环境中暴露3 d便会发生细胞凋亡，形成更多的空骨陷窝[38-39]，或者骨陷窝的形状改变[39]。地面试验中，后肢卸载大鼠的骨细胞凋亡与对照组相比增加了66%[40]。骨细胞的死亡与破骨细胞活性的增加有关[41]。在模拟微重力的条件下，骨细胞可以通过分泌硬化蛋白和RANKL来促进破骨细胞介导的骨质流失[42]，表明骨细胞在微重力诱导的骨吸收中发挥关键作用。即使在后肢卸载模型中的同一动物体内，也证明了骨细胞对破骨细胞的机械敏感性的影响。与同一后肢卸载大鼠的负重前肢相比，空载股骨中的硬化蛋白升高，与负载前肢相比，空载后肢的骨细胞数量减少和破骨细胞活性增加一致[43]。骨细胞分泌的硬化蛋白通过拮抗BMP/Wnt信号传导来负向调节成骨细胞介导的骨形成[44]。模拟微重力可以抑制Wnt信号通路并下调细胞周期相关基因，例如骨细胞样细胞中的细胞周期蛋白D1，这可以通过施用抗硬化蛋白[45]抗体来部分恢复。在后肢卸载小鼠模型中，硬化蛋白或RANKL的消减似乎可以保护卸载引起的骨质流失[46]。骨细胞在机械卸载或微重力暴露时促进破骨细胞生成和骨吸收中发挥着至关重要的作用。未来的研究在探索针对骨质流失的治疗干预措施时，可以利用骨细胞影响成骨细胞和破骨细胞的独特能力。然而，尽管骨细胞是骨组织中最丰富的细胞类型，但由于目前的培养条件下它们无法嵌入骨基质中，因此对骨细胞的研究较少。此外，分离培养的骨细胞由于培养环境与体内的骨细胞生长环境相差较大，导致实验结果可能存在一定偏差。因此，需要建立更接近原生的骨细胞培养方案。
2.5 微重力对造血干细胞的影响因为在体外对造血干细胞进行的研究相对较少，关于造血干细胞如何响应微重力的数据有限。已有的研究表明，机械应力加载有助于造血干细胞的分化和成熟，提示在微重力环境中的机械卸载可能会阻止这些效应[47]。实际上，当造血干细胞在微重力中暴露11 d或模拟微重力2 d时，造血干细胞抗原34+(CD34+)细胞的增殖和分化减少[48]。微重力还破坏了这些细胞的迁移潜能和细胞周期进程[49]。微重力条件下，髓系祖细胞数量增加而红系祖细胞数量减少，向巨噬细胞谱系细胞分化增加，造血干细胞向红细胞的分化减少[50]。微重力环境同时降低了红细胞的增殖，这可能对组织氧水平产生负面影响[51]。对航天员和暴露于模拟微重力环境中的动物的研究表明，微重力暴露可能导致一种称为空间贫血的疾病[50]，其特征是红细胞质量和血红蛋白含量的减少。既往的研究发现，在老年男性和女性中发现骨密度与血红蛋白水平呈正相关[52]。一项回顾性队列研究发现，贫血与老年男性骨折风险增加有关，而在老年女性中，贫血的影响虽然较小但仍然非常显著[53]。一项荟萃分析也显示男性贫血患者的骨折风险增加1.51倍，而女性贫血患者的骨折风险增加1.09倍[54]。JORGENSEN等[55]的研究表明，血红蛋白值越低，男性发生非椎体骨折的风险增加1.27倍，女性发生非椎体骨折的风险增加1.08倍。LOOKER [56]的研究表明，在校正年龄和性别后，低血红蛋白与65岁及以上非西班牙裔白人的髋部骨折风险增加有关。此外，航天飞行中骨小梁的丢失也可能影响造血干细胞，因为造血通常发生在骨小梁体积最大的位置[57]。根据先前的文献报道，微重力暴露后骨髓中脂肪细胞的积累和脂肪生成的增加可能对造血干细胞的功能产生负面影响[58]，这可能进一步危害到航天员的身体健康。
基于目前的认识，文章总结了贫血对骨骼的负面影响。微重力环境下导致的贫血和骨小梁丢失导致的造血能力下降，进一步促进了骨质流失，这导致了贫血与骨质流失的恶性循环。推动对骨代谢和血液学领域的基础医学研究，增进对这些疾病背后生物学机制的理解。如何解决微重力环境对造血干细胞和骨的不利影响，关系的航天员的身体健康和整体健康状态，也为研究者们治疗贫血相关的骨质流失提供了思路[58-59]。
通过对现有文献的分析，文章总结了微重力对导致骨质疏松相关的各类细胞的影响，见表1。

2.6 微重力对骨骼肌的影响肌肉和骨骼与关节和韧带结构协同作用，为肌肉骨骼功能单位，这些组成部分的形成、维持和重塑之间存在强烈的相互作用。失用等机械卸载问题导致的骨质疏松被认为是现代社会中非常严重的健康问题之一，尽管在年轻人群中，这种影响尚不突出。但是在年轻的受试者中，肌肉和骨骼的机械卸载也会导致肌肉萎缩和骨质流失[60]。肌肉和骨骼的生理相互作用，重点是机械力。在模拟微重力过程中可以观察到肌肉和骨量的持续损失。在超过90 d的长期卧床实验中，6°头低倾斜卧位导致肌纤维横截面积减少了26% [61]；这一过程伴随着骨吸收标记物的增加以及硬化蛋白和肌肉生长抑制素的增加，这种作用在机械应力重新加载后是可逆的[62]。肌肉和骨骼之间细胞因子的相互作用在近年来不断得到证实。例如，一些促进骨形成的因子以及促进骨吸收的因子，如前列腺素E2和RANKL，对肌肉的合成代谢和分解代谢产生作用[63-64]。相反，许多在卸载过程中增加的对肌肉作用的细胞因子，如白细胞介素6和肌肉生长抑制素，通过促进破骨细胞形成和抑制成骨细胞活性对骨骼产生不良影响[65]。这些结果表明，有针对性地干预骨骼肌和骨之间共享的生化途径可能有效改善与机械卸载相关的肌肉骨骼流失。
骨骼和肌肉能够感知机械应变，随之转导生化信号，并通过相互影响彼此的组织结构来平衡肌肉力量和抗骨折能力。当前正在进行的研究活动致力于研究物理学变化转化为生物化学和细胞生物学的分子机制，这有助于研究者们从更高的维度对人体进行更整体的研究。研究肌肉骨骼间的相互作用，对于维护骨骼健康、提高生活质量以及解决太空探索中的健康问题都具有重要价值。
2.7 微重力对血管的影响体内血管在维持氧气、养分和激素传递、清除废物、支持免疫系统、维持体温以及维持酸碱平衡等方面发挥着关键作用。在正常站立状态下，地球上的重力势能推动着血液自上向下分布。在微重力环境中，原有的重力势能驱动的血液流动模式消失，促使血液更多向头部分布，这导致不同部位骨骼的血流量发生变化，尤其是下肢血流减少最为显著。在微重力环境下，下肢血流减少的同时，股骨和胫骨的骨密度显著下降。与下肢骨不同，航天员的颅骨在微重力下血流灌注增加，骨质密度也显著提高[66]。研究还发现，在下肢动脉粥样硬化疾病模型中，血管阻塞是导致骨质流失的主要原因，进一步表明外周血流量和血压的变化可能是调节骨重塑的重要因素[67]。
在正常生理状态下，血管内皮细胞富含一氧化氮合酶，通过生成一氧化氮来调节血管平滑肌张力，从而调控血管的舒张功能[68]。以往的研究发现，一氧化氮介导的骨阻力动脉血管舒张与骨小梁骨量的增加密切相关[69]。PRISBY等[70]的研究表明，在微重力动物模型中，骨骼血管系统中一氧化氮的合成减少，导致内皮依赖性血管舒张功能减弱，这种减少主要是由于血流量减少和血管内剪切力的改变引起的内皮一氧化氮合酶信号通路下调所致[70]。此外，微重力条件下小鼠血管平滑肌细胞对一氧化氮的反应性下降，减少了一氧化氮的利用[71]。微重力环境下骨血管阻力动脉的内皮依赖性血管舒张功能受损，强化了骨血管阻力，限制了微重力下血管充血和血液流动的能力[72]，可能导致了骨量生成减少。正常生理状态下，机械载荷通过调节骨骼血管生成来影响骨骼血管的数量。适度的运动训练能够增加血液流向骨骼区域，促进骨骼内血管的生成[73]。然而，在骨骼失用状态下，血管重塑发生，动脉毛细血管数量减少，导致血流减少，进而降低骨形成[74]。
在太空航行中，航天员通常通过适度的运动来减轻骨质丢失，但受到失重和空间限制，其运动量无法达到地面上的平均水平。因此，长时间无法进行正常运动可能是导致血管数量减少的一个重要原因。VEERIAH等[75]的研究发现，在微重力环境下，成骨细胞可以响应机械载荷，过度分泌血管内皮生长因子，通过成骨细胞与内皮细胞之间的串扰促进血管生成。然而，这种作用对血管生成的程度是有限的，无法对冲微重力环境下下肢皮质骨内血管生成减少的趋势。
在微重力作用下，骨血管重塑是导致骨质丢失的一个关键因素。这包括骨血管网络结构的改变和动脉的内皮依赖性血管舒张功能受损，这些变化增加了骨血管阻力，限制了再充血和血液流动的能力。此外，缺乏运动和太空辐射也是导致血管重塑的重要原因。在经历血管重塑后，骨骼长时间处于缺血状态，这可能导致骨细胞凋亡和成骨细胞活性下降。此过程还可能在一定程度上刺激破骨细胞的活性，通过骨吸收导致骨量的丢失，使下肢骨骼无法维持正常的稳态。
2.8 微重力对骨微循环的影响骨的微循环包括骨的微血管网络和骨陷窝-小管系统，骨膜动脉通过分支毛细血管对骨组织进行供血，并与骨营养动脉通过穿骨质的毛细血管相互偶联，组成了骨的微血管网络。骨细胞位于矿化骨基质的陷窝中，其胞体具有很多细长的树突结构，这些树突结构则位于小管内，骨细胞通过树突结构构成细胞网络，其外部的细胞陷窝和突出的小管相互连接，形成了骨陷窝-小管系统，骨陷窝-小管系统内充满了骨间质液。骨的微血管网络是骨陷窝-小管系统内间质液的来源，微循环通过压力梯度驱动骨间质液灌注，以维持骨组织细胞周围的营养和代谢微环境[76]。当骨髓腔内的骨微循环灌注不足时，会导致骨形成能力下降和骨量减少[77]。
骨的营养动脉通过在骨的微血管循环中保持间质液压力以及液体流动来调节骨髓内压[76]。当骨间质液流动时，骨细胞表面的流体剪切力激活了感受机械负载的骨细胞，进而激活了骨的合成代谢反应[76]。
在微重力环境中，骨血管的血流量减少和体液的重新分布，导致骨营养动脉的充盈不足，血流动力减弱，增加了血管阻力，影响了骨微循环的正常生理状态。骨细胞分布在骨陷窝-小管系统内，是骨组织的重要力学感受器。骨细胞通过感受骨间质液的流体剪切应力，将力学刺激转化到Notch和Wnt/β-catenin等信号通路，通过对成骨细胞及破骨细胞的调控来调整骨重塑过程[78]。血管重塑后的间质液流动变化可能会降低骨细胞感受到的流体剪切力，这种变化可能改变骨细胞的下游信号通路传导，进而打破骨稳态的平衡状态。导致新骨形成减少，同时增加骨骼的吸收过程[79]。此外，微血管灌注不足导致骨间质液流动减少，降低了骨细胞吸收氧气和养分、排除废物的能力，同时引起骨细胞凋亡并导致成骨细胞的活性降低，增加破骨细胞的吸收活性。这一过程导致骨稳态失衡，从而导致骨吸收和骨量丢失。
微重力环境下由于骨血管重塑和舒张功能受限，导致骨间质液灌注不足，进而影响了骨细胞周围的组织液流体剪切力，导致骨细胞通过感受流体剪切应力调节骨的重建过程失衡。同时，骨间质液灌注不足导致物质交换受阻，引起了骨细胞凋亡，破骨细胞活性增加。改善微重力导致的血管重塑，改善骨的微循环，增强骨陷窝-小管系统内的流体剪切应力，是对抗微重力环境导致骨质疏松的重要方法。
2.9 微重力对内分泌系统的影响在正常生理条件下，体内的钙磷代谢由甲状旁腺主细胞分泌的甲状旁腺激素进行调节。甲状旁腺激素的影响涉及骨转换、肾脏稳态以及通过刺激活性维生素D产生的肠道Ca2+吸收。当在失重状态下，身体的低负载增加了骨吸收，使得大量的钙从骨骼中释放出来[80]。骨组织过度释放钙会抑制甲状旁腺激素和循环1，25-二羟基维生素 D，从而导致肠道钙吸收减少，从而导致肌肉萎缩和骨质疏松症的发生[81]。YANG等[82]研究者通过后肢卸载小鼠模型研究发现机械卸载通过增强成骨细胞和骨细胞中的糖皮质激素信号传导而导致皮质骨丢失。接受后肢卸载治疗的雄性小鼠不仅导致全身糖皮质激素水平增加，而且同时导致胫骨骨量减少。相比之下，成骨细胞和骨细胞中糖皮质激素信号的破坏完全阻止了后肢卸载诱导的皮质骨中的骨丢失，但不能阻止松质骨中的骨丢失。因此，后肢卸载诱导的糖皮质激素水平升高似乎会以特定部位的方式导致骨质流失[82]。文章总结了微重力通过不同的组织和系统产生不同作用诱导骨质疏松，见表2。

微重力和地面卸载模型会引发一系列系统性效应，见图3。这些效应直接影响肌肉骨骼系统，这些全身性变化给航天和机械卸载带来了对骨骼和肌肉的不利健康后果。

参考文献

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引言

材料方法

讨论

3.1 既往他人在该领域研究的贡献和存在的问题骨骼是一个复杂的组织系统，在整个生命过程中不断重塑，以适应其机械负荷环境。这个持续活跃的过程维持骨骼结构、机械强度和功能，以响应人们每天经历的机械负荷。在正常的生理负荷下，骨重塑通过成骨细胞和破骨细胞来维持体内平衡。暴露在微重力下会破坏这种稳态平衡，在持续的微重力暴露期间，每月可导致多达1%的骨量损失。随着航天事业的迅速发展和对太空的深入探索，研究者们对于微重力环境导致的骨量减少有了更深入的了解。利用动物和细胞模型，航天科学家们揭示了微重力条件下骨质流失的分子机制。进行太空实验是研究微重力对骨量影响最直接且与生理状态最相关的方法[83-85]，见表3。
然而，由于太空任务次数有限、样本量较小、繁重的太空任务以及高昂的研究成本等限制，研究人员更倾向于使用地面上的微重力模拟实验来研究骨量流失问题。尽管地面模拟实验无法完全准确地模拟太空中人体的变化，它们仍然提供了有用的参考数据。 3.2 作者综述区别于他人他篇的特点既往的综述着重描述了微重力对成骨细胞和破骨细胞的影响，针对成骨细胞和破骨细胞在微重力环境中的细胞信号，分化与凋亡着重进行综述。而忽略了其他系统对骨质流失的影响，该综述综合了微重力环境对各类骨细胞的影响，同时将微重力环境对肌肉、血管及骨的微循环等组织和系统的影响进行综述，更全面地理解了微重力导致骨质疏松的机制和进程。 3.3 综述的局限性文章纳入的参考文献的年限跨越较大、动物模型不统一，且因太空任务次数有限及研究成本高昂等限制，目前实验多为模拟微重力研究，虽能在一定程度模拟微重力环境，但不能做到对微重力环境的完全模拟，另外对分子机制研究虽然较多，但是目前对于如何预防微重力导致骨质疏松仍然是一个难点，还需深入探究。 3.4 综述的重要意义研究微重力环境导致骨质疏松的机制对于维护航天员的长期健康极为关键。在太空中，骨质的流失速度更快，这增加了骨折的风险，并可能影响航天员在太空中执行任务的能力。因此，理解并解决这一问题对于保障太空任务的安全性和成功至关重要。此外，微重力环境为理解骨质疏松的生物学机制提供了一个独特的视角，这对于改善地球上日益增加的老年人口的骨健康具有重要的意义。通过深入研究微重力对骨骼影响，科学家们能够开发新的治疗方法和药物，这些治疗方案对地球上的患者也可能有所帮助。微重力环境为研究人类生理学，特别是骨骼代谢过程，提供了一个独特的实验环境。随着人类对火星等太空目的地的探索，理解并应对微重力对人体的影响，确保航天员在长期的太空探险中保持健康至关重要。
3.5 课题专家组对未来的建议尽管现在对微重力诱导骨质疏松的机制进行了大量的研究，获得了大量可信的研究结果，但是目前还没有找到能够有效抵抗骨质流失的药理学方法。因此，仍需要大量的工作来进一步阐明微重力在细胞和系统水平上对骨质流失的机制研究，制定预防或抵消失重引起的生理变化的策略。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

微重力导致骨质疏松的机制

Mechanisms by which microgravity causes osteoporosis

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