有氧运动对心肌梗死患者内皮祖细胞动员和功能的影响

doi:10.12307/2025.096

中国组织工程研究 ›› 2025, Vol. 29 ›› Issue (23): 4947-4955.doi: 10.12307/2025.096

• 干细胞培养与分化 stem cell culture and differentiation • 上一篇下一篇

有氧运动对心肌梗死患者内皮祖细胞动员和功能的影响

赵鹏1，王聪聪2，王晨宇3

1郑州澍青医学高等专科学校，河南省郑州市 450064；2中国人民武装警察部队后勤学院卫生勤务系，天津市 300309；3郑州航空工业管理学院，河南省郑州市 450015

收稿日期:2024-03-06 接受日期:2024-05-21 出版日期:2025-08-18 发布日期:2024-09-29
通讯作者: 王晨宇，博士，教授，郑州航空工业管理学院，河南省郑州市 450015
作者简介:赵鹏，女，1986年生，河南省新乡市人，汉族，硕士，讲师，主要从事运动与健康促进方面的研究。
基金资助:
河南省科技攻关项目(232102321125)，课题名称：运动预适应对急性心肌梗塞大鼠模型间充质干细胞短期治疗效果的影响及机制研究，项目负责人：王晨宇

Effect of aerobic exercise on mobilization and function of endothelial progenitor cells in patients with myocardial infarction

Zhao Peng1, Wang Congcong2, Wang Chenyu3

1Zhengzhou Shuqing Medical College, Zhengzhou 450064, Henan Province, China; 2Department of Health Service, Logistics University of Chinese People’s Armed Police Forces, Tianjin 300309, China; 3Zhengzhou University of Aeronautics, Zhengzhou 450015, Henan Province, China

Received:2024-03-06 Accepted:2024-05-21 Online:2025-08-18 Published:2024-09-29
Contact: Wang Chenyu, MD, Professor, Zhengzhou University of Aeronautics, Zhengzhou 450015, Henan Province, China
About author:Zhao Peng, Master, Lecturer, Zhengzhou Shuqing Medical College, Zhengzhou 450064, Henan Province, China
Supported by:
Science and Technology Research Project of Henan Province, No. 232102321125 (to WCY)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：

内皮祖细胞：是血管内皮细胞的前体细胞，亦称为成血管细胞，在生理或病理因素刺激下可从骨髓动员到外周血参与损伤血管的修复。研究显示，内皮祖细胞在心脑血管疾病、外周血管疾病、肿瘤血管形成及创伤愈合等方面均发挥重要作用，并为缺血性疾病的研究和治疗提供了新思路。
心肌梗死：是由于冠状动脉急性阻塞导致相应心肌区域供血不足，使心肌坏死并影响生命的疾病。心肌梗死主要由冠状动脉粥样硬化、心律失常、呼吸衰竭等各种原因导致的血液供应不足、心肌缺氧和心肌过度耗氧等多因素所致。

摘要
背景：运动康复是心肌梗死患者非药物治疗的重要手段，能够改善心肌灌注和心血管功能，其机制可能与血管内皮细胞介导的血管新生与修复有关，而内皮祖细胞是血管内皮细胞的前体细胞。
目的：探讨12周有氧运动对心肌梗死患者内皮祖细胞动员和功能的影响。
方法：①选择2022年1-10月在郑州大学第一附属医院接受经皮冠状动脉介入治疗后的急性心肌梗死患者66例，按照随机数字表法分为运动组(n=33)和对照组(n=33)，对照组患者接受常规心脏康复治疗12周，运动组患者接受常规心脏康复+12周有氧运动干预。干预前及干预结束后72 h，检测患者心肺适能、纽约心脏协会分级、左心室射血分数、血清肌钙蛋白Ⅰ和脑钠肽水平及外周血内皮祖细胞数量。②干预前及干预结束后72 h，从两组患者外周血中分离提取内皮组细胞，检测内皮组细胞的增殖、黏附和迁移能力。

结果与结论：①干预结束后72 h，运动组患者的纽约心脏协会分级、血清肌钙蛋白Ⅰ和脑钠肽水平均低于干预前、对照组(P < 0.05)，峰值摄氧量、最大功率、递增负荷试验完成时间、峰值运动时左心室射血分数高于干预前、对照组(P < 0.05)，平均心率和平均主观疲劳感觉评分低于干预前、对照组(P < 0.05)，外周血内皮组细胞数量多于干预前、对照组(P < 0.05)；②干预结束后72 h，运动组患者外周血内皮祖细胞的增殖、黏附与迁移能力均高于干预前、对照组(P < 0.05)；③结果表明，规律有氧运动能够促进内皮祖细胞动员并增强其增殖、黏附和迁移能力，进而改善心肌梗死患者临床病情、心功能和心肺适能。

https://orcid.org/0009-0004-1114-6758 (赵鹏)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: 心肌梗死, 有氧运动, 内皮祖细胞, 血管生成, 心功能, 心肺适能

Abstract: BACKGROUND: Exercise rehabilitation is an important means of non-drug treatment for patients with myocardial infarction. It can improve myocardial perfusion and cardiovascular function. The mechanism may be related to angiogenesis and repair mediated by vascular endothelial cells, while endothelial progenitor cells are the precursors of vascular endothelial cells.
OBJECTIVE: To explore the impact of 12-week aerobic exercise on mobilization and function of endothelial progenitor cells in patients with myocardial infarction.
METHODS: (1) A total of 66 patients with acute myocardial infarction who received percutaneous coronary intervention in First Affiliated Hospital of Zhengzhou University from January to October 2022 were selected and divided into exercise group (n=33) and control group (n=33) according to random number table method. Patients in the control group received conventional cardiac rehabilitation treatment for 12 weeks. Patients in the exercise group received conventional cardiac rehabilitation + 12 weeks of aerobic exercise intervention. Cardiopulmonary fitness, New York Heart Association classification, left ventricular ejection fraction, serum troponin I, brain natriuretic peptide levels, and peripheral blood endothelial progenitor cells were measured before and 72 hours after intervention. (2) Endothelial cells were isolated from peripheral blood of the two groups of patients before intervention and 72 hours after intervention, and the proliferation, adhesion, and migration ability of endothelial cells were detected.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) At 72 hours after the intervention, New York Heart Association classification, serum troponin I and serum brain natriuretic peptide decreased (P < 0.05); peak oxygen uptake, maximum power, completion time of incremental load test, and left ventricular ejection fraction at peak exercise increased (P < 0.05); average heart rate and average subjective fatigue sensation score decreased (P < 0.05); peripheral blood endothelial cell count increased (P < 0.05) in the exercise group compared with those before intervention and the control group. (2) At 72 hours after intervention, the cell proliferation, adhesion, and migration ability of peripheral blood endothelial cells in the exercise group were higher than those before intervention and control group (P < 0.05). (3) Regular aerobic exercise can promote mobilization of endothelial progenitor cells and enhance ability of proliferation, adhesion, and migration, thereby improving clinical condition, cardiac function, and cardiopulmonary fitness of patients with myocardial infarction.

Key words: myocardial infarction, aerobic exercise, endothelial progenitor cell, angiogenesis, cardiac function, cardiorespiratory fitness

中图分类号:

赵鹏, 王聪聪, 王晨宇. 有氧运动对心肌梗死患者内皮祖细胞动员和功能的影响[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(23): 4947-4955.

Zhao Peng, Wang Congcong, Wang Chenyu. Effect of aerobic exercise on mobilization and function of endothelial progenitor cells in patients with myocardial infarction[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2025, 29(23): 4947-4955.

图/表（结果） 5

2.1 参与者数量分析 纳入的66例患者中共60例完成全部试验，失访6例，最终进入结果分析60例。
2.2 试验分组流程 见图1。

2.3 入组时两组患者一般特征比较 入组时两组患者一般特征比较见表1所示。两组患者一般测量学、血液动力学、心血管危险因素、服用药物等参数组间比较均无显著性意义(P > 0.05)，组间具有可比性。

2.4 患者运动依从性和安全性评价 共60例患者完成全部试验，失访6例，其中对照组4例(12%)、运动组2例(6%)，失访原因包括日程冲突(n=1)、自行车座椅问题(n=1)、既往医疗问题(n=2)、个人原因(n=1)以及无故失联(n=1)，均与康复训练无关。12周运动干预过程中，运动组训练计划次数为1 395次，完成率为93.7%。
运动组患者运动中及运动后仅出现肌肉酸痛、气喘、咳嗽等症状，所有不良症状均较轻微，可继续进行运动或在停止运动经休息后完全缓解，无严重不良反应事件或心血管相关事件发生。 2.5 干预前后两组患者临床病情比较 见表2。干预前，两组患者的纽约心脏协会分级、血清肌钙蛋白Ⅰ和血清脑钠肽水平比较差异无显著性意义(P > 0.05)；干预结束后72 h，运动组患者纽约心脏协会分级、血清肌钙蛋白Ⅰ和血清脑钠肽水平低于干预前(P < 0.05)，对照组各指标检测值与干预前比较差异均无显著性意义(P > 0.05)，运动组患者纽约心脏协会分级、血清肌钙蛋白Ⅰ和血清脑钠肽水平均低于对照组(P < 0.05)。
2.6 干预前后两组患者心肺适能和心功能比较 见表3。
干预前，两组患者的心肺适能和心功能各指标比较差异均无显著性意义(P > 0.05)。干预后结束后72 h，运动组患者的峰值摄氧量、最大功率、递增负荷试验完成时间、峰值运动时左心室射血分数均高于干预前(P < 0.05)，平均心率和平均主观疲劳感觉评分均低于干预前(P < 0.05)，对照组各指标检测值与干预前比较差异均无显著性意义(P > 0.05)，运动组患者的峰值摄氧量、最大功率、递增负荷试验完成时间、峰值运动时左心室射血分数均高于对照组(P < 0.05)，平均心率和平均主观疲劳感觉评分均低于对照组(P < 0.05)。

2.7 干预前后两组患者外周血内皮祖细胞计数比较 干预前，两组患者外周血内皮祖细胞计数比较差异无显著性意义(P > 0.05)。干预结束后72 h，运动组患者外周血内皮祖细胞计数高于干预前(P < 0.05)，对照组患者外周血内皮祖细胞计数与干预前比较差异无显著性意义(P > 0.05)，运动组患者外周血内皮祖细胞计数高于对照组(P < 0.05)，见图2。
2.8 内皮祖细胞鉴定 倒置显微镜观察显示，培养第7天的细胞呈鹅卵石状，为内皮细胞样形态，见图3A。用Dil标记的乙酰化低密度脂蛋白与FITC标记的荆豆凝集素1对细胞染色后，通过激光共聚焦显微镜鉴定发现，Dil标记的乙酰化低密度脂蛋白阳性细胞呈现红色荧光，FITC标记的荆豆凝集素1阳性细胞呈现绿色荧光，双阳性细胞呈现黄色荧光，即正在分化的内皮祖细胞，见图3B。

2.9 干预前后两组患者外周血内皮祖细胞功能比较 干预前，两组患者外周血内皮祖细胞的增殖、黏附和迁移能力比较差异均无显著性意义(P > 0.05)。干预结束后72 h，运动组患者外周血内皮祖细胞的增殖、黏附和迁移能力均高于干预前(P < 0.05)，对照组患者外周血内皮祖细胞的增殖、黏附和迁移能力与干预前比较差异无显著性意义(P > 0.05)，运动组患者外周血内皮祖细胞的增殖、黏附和迁移能力均高于对照组(P < 0.05)，见图4。

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引言

心肌梗死是在冠状动脉病变基础上，冠状动脉血流急剧减少或中断使相应的心肌出现严重而持久的急性缺血，最终导致心肌缺血性坏死。急性心肌梗死是最为危重的心血管疾病，发病率、致残率、死亡率、复发率高，严重影响患者生存质量并造成沉重的经济负担[1]。心肌梗死后心脏发生重塑，包括心肌肥大、心肌纤维化及细胞凋亡[2]。由于毛细血管生长速度滞后于心肌肥大，加之细胞间质大量胶原沉积，因此毛细血管密度下降、心肌血流灌注减少，进一步加重心肌损伤并加速心脏重塑[2]。据报道，微循环障碍是心血管事件的独立危险因素，改善微循环、增加心肌血流灌注是治疗心肌梗死后心脏重塑的重要途径[3]。血管内皮损伤和/或功能紊乱是冠状动脉病变触发的始动因素以及发生发展的关键环节，因此，维持血管内皮完整性、促进内皮损伤修复是防治心血管疾病的关键靶点[4]。
传统观点认为，血管内皮损伤后由邻近的内皮细胞快速增殖和迁移完成内皮层修复[5]。但随后的报道指出，成熟内皮细胞由于高度分化特性以及有限的增殖和迁移能力，其内皮损伤修复功能明显受限[6]。自从血管内皮细胞前体细胞——内皮祖细胞被发现后，越来越多的证据证实，内皮祖细胞在促进内皮损伤修复中起关键作用[7]。在生理或病理因素刺激下，内皮祖细胞从骨髓动员至外周血，通过迁移和黏附等方式归巢到达血管损伤局部，分化、增殖形成内皮细胞与新生血管，促进内皮损伤修复，因此内皮祖细胞介导的血管修复是维持血管稳态的重要内源性修复机制[8]。动物模型实验发现，组织缺血能够动员内皮祖细胞进入外周血并促进新生血管形成[9]。临床研究证实，急性心肌梗死患者外周血中内皮祖细胞显著增加，并且能够分化为心肌细胞、内皮细胞和平滑肌细胞[10]。然而，VASA等[11]报道，冠状动脉疾病患者内皮祖细胞数量减少，这可能与多种心血管风险因素如年龄、性别、吸烟、糖尿病、高血压等有关，并且内皮祖细胞数量下降程度与心血管风险因素数量呈正相关。进一步的研究发现，内皮祖细胞数量减少导致血管内皮损伤修复功能减弱，更为重要的是，内皮祖细胞数量减少是心肌梗死患者预后的独立危险因素，内皮祖细胞水平能够预测心血管事件及心血管死亡率[12]。因此，增加心肌梗死患者循环内皮祖细胞数量并恢复血管损伤修复功能，维持内皮生理修复和病理损伤之间的平衡，是降低患者死亡率以及改善预后的策略之一[12]。
运动疗法是心肌梗死患者重要的康复治疗手段，能够降低高血压、糖尿病和肥胖等心血管危险因素，降低再梗死和心血管死亡等不良事件的发生率、复发率及住院率，提高患者生活质量[13]。研究表明，规律运动可改善心肌梗死患者冠状动脉狭窄、增加心肌血流灌注并增强心血管功能[14]，其机制与促进血管生成、纠正内皮功能障碍以及改善促炎/抗炎、氧化/抗氧化稳态平衡有关[15]，这一过程可能是经由内皮祖细胞介导的。研究发现，急性运动引起的心肌缺血可动员内皮祖细胞并上调血管内皮生长因子表达[16]，推测内皮祖细胞从骨髓向外周血动员增加，一方面有利于受损冠状血管修复，另一方面促进心肌内血管新生[10]，然而长期康复训练对内皮祖细胞的作用尚未明确，因此，此次研究旨在探讨12周有氧运动对心肌梗死患者临床病情、心脏表现、心肺适能以及内皮祖细胞动员和功能的影响，为优化康复处方提供理论依据和干预靶点。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

材料方法

1.1 设计 随机对照单盲试验，体外细胞实验，统计学分析使用配对t检验、卡方检验、独立样本t检验。
1.2 时间及地点 试验于2022年1月至2023年9月在郑州大学体育学院运动健康实验室完成。
1.3 对象 选择2022年1-10月在郑州大学第一附属医院接受经皮冠状动脉介入治疗后的急性心肌梗死患者66例。采用随机数字表法将66例患者分为运动组和对照组，每组33例，对照组给予常规心脏康复护理，运动组在对照组基础上进行12周有氧运动干预，两组患者干预期间按照医生的处方常规服用治疗药物，不得随意更换药物的种类和剂量(每天进行记录)。
受试者均了解试验目的、流程及可能风险并签署知情同意书。研究已获得郑州航空工业管理学院伦理委员会批准，批准号为ZUA-2023-04-11。评估采用单盲法，评估者不知试验分组及干预情况。
纳入标准：年龄18-60岁；出院后临床稳定至少4周；纽约心脏协会分级为Ⅰ-Ⅲ级；运动康复危险分层为低危的患者[17]；无规律运动习惯(每周< 3次，每次< 20 min)；左心室射血分数> 40%。
排除标准：严重瓣膜心脏病和慢性肺部疾病；无法控制的心律失常；安装起搏器者；肾功能衰竭者；贫血；肌肉骨骼疾病影响运动功能以及其他运动禁忌者；有吸烟饮酒等不良生活习惯者。
样本量估算：假设运动组外周血内皮祖细胞计数较对照组提高20%，此次研究设计为双侧检验，α水平为0.05，β水平为0.9，利用下列公式计算样本量为n=27。考虑试验过程中的脱落与释放，故将样本量扩至每组n=33。

式中，n代表每组样本量，Zα为α水平相应的标准正态变量，Zβ为1-β水平相应的标准正态变量，σ代表估计的标准差，δ为差值，即运动组与对照组平均值的差值。
1.4 方法
1.4.1 运动康复方案 对照组患者给予常规心脏康复，包括营养调整、戒烟、健康教育和心理疏导。运动组患者在对照组的基础上进行12周运动干预，根据《中国经皮冠状动脉介入治疗指南》和《冠心病患者运动治疗中国专家共识》制定门诊运动康复方案[17-18]，整个运动过程在医师参与和心电监护下完成。运动康复方案包括3个阶段：①热身阶段：时间约10 min，包括5 min主要大肌群的拉伸运动和5 min无负荷蹬车。②正式训练阶段：运动形式为蹬车，运动时间、频率和强度逐渐增加。运动时间第1周为20 min/次，第2周为30 min/次，第3-12周为40 min/次。运动频率第1周为2次，第2周为3次，第3-12周为4次。运动强度第1周为40%峰值摄氧量对应的心率，第2周为50%峰值摄氧量对应的心率，第3-12周为60%峰值摄氧量对应的心率，同时结合主观疲劳感觉评分(11-14之间)[17]，对应低至中等运动强度。③冷身阶段：约5 min，包括继续无负荷蹬车2 min和3 min肌肉拉伸。
记录受试者失访以及运动计划完成情况，用实际完成的运动次数占康复处方计划总次数的百分比表示患者的依从性。记录运动期间及运动后24 h内发生的不良事件。不良事件根据病因可分为心血管事件和非心血管事件，按照严重程度可分为轻度(症状稳定，无需临床治疗即可缓解)、中度(症状不稳定，需要进行临床治疗)和重度(持续的症状或体征，需要立即进行紧急治疗)[19]。
1.4.2 运动前后相关检测 干预前及干预结束后72 h，进行以下指标检测。
纽约心脏协会分级：根据心力衰竭患者的体力活动限制程度来划分的，分为4个等级：①Ⅰ级：患者有心脏病，但日常活动量不受限制，不会因体力活动而出现过度疲劳、心悸、气喘或心绞痛等症状；②Ⅱ级：患者体力活动轻度受限，休息时无自觉症状，一般体力活动后会出现过度疲劳、心悸、气喘或心绞痛等症状；③Ⅲ级：患者体力活动明显受限，休息时无症状，但轻微体力活动后即可引起过度疲劳、心悸、气喘或心绞痛等症状；④Ⅳ级：患者体力活动严重受限，不能从事任何体力活动，即使在休息状态下也可能出现心力衰竭症状，任何体力活动后症状都会加重。
心肺适能和心功能测定：患者在功率自行车上利用症状限制性递增负荷运动试验评估心肺适能[17]。受试者先进行5 min准备活动(包括3 min拉伸和2 min无负荷蹬车)，随后每3 min递增25 W，保持50-60 r/min蹬车频率。测试过程中佩戴心电监护(phillips GS20型，荷兰)和气体代谢系统(Cortex II，德国)以监测心电图、血压、心率、摄氧量等参数的变化，利用主观疲劳感觉评分(Borg 0-20)记录每级负荷的疲劳程度(评分高说明疲劳程度高)。出现下列任意一项指征则终止试验[17]：心电图ST段抬高或下移> 1.0 mm；随运动负荷增加收缩压下降> 10 mmHg；收缩压和/或舒张压> 250/115 mmHg；中重度心绞痛；中枢神经系统异常表现如头晕、共济失调；灌注不足表现如紫绀或苍白；心律失常；胸痛；过度疲劳(主观疲劳感觉评分≥17)、气短、喘息；受试者主诉力竭。最后一级负荷对应的摄氧量即为峰值摄氧量，同时记录最大心率、最大功率、最大主观疲劳感觉评分、递增负荷试验完成时间以及平均心率和平均主观疲劳感觉评分。递增负荷运动试验前静息状态下以及试验后即刻，采用彩色多普勒超声诊断仪(VividE95，美国GE公司)测定患者左心室射血分数以评价安静时和峰值运动时的心功能。
血清生化标志物检测：清晨空腹状态下肘正中静脉取血20 mL，其中2 mL经3 000 r/min离心10 min后取血清，使用全自动酶标仪(Multiskan FC，美国ThermoFisher Scientific公司)以酶联免疫吸附法测定肌钙蛋白Ⅰ和脑钠肽水平。其余全血用于内皮祖细胞计数和内皮祖细胞分离培养。
外周血内皮祖细胞计数：参照文献[20]，取静脉血，肝素抗凝，3 000 r/min离心10 min，弃血浆，加入Ficoll-Paque淋巴细胞分离液(美国ThermoFisher公司)，2 000 r/min离心30 min(离心半径15 cm)，取中间白膜层细胞，用PBS洗涤后1 500 r/min离心5 min(离心半径15 cm)，弃上清，获取外周血单个核细胞，用PBS重悬并调整细胞浓度为2×107 L-1。参照文献[21]，取100 μL单个核细胞悬液，分别与FITC-CD34、PE-KDR、APC-CD133荧光抗体(美国millopore公司)常温孵育20 min，上流式细胞仪(FACSAria II，美国BD Biosciences公司)检测，使用仪器自带的FlowJo软件进行分析。首先对CD34+细胞进行门控，然后确定CD34+细胞群中共表达CD133和KDR的细胞百分比。
1.4.3 内皮祖细胞的培养和鉴定
内皮祖细胞培养：参照文献[22]，取单个核细胞悬液，接种于包被有人纤维连接蛋白的培养板上，加入M199培养基(美国Sigma公司)后置于37 ℃、体积分数5%CO2细胞培养箱中孵育，3 d后更换新鲜培养基继续培养至第7天，倒置显微镜(MA100N，日本尼康公司)下观察细胞形态。
内皮祖细胞鉴定：参照文献[23]，采用免疫荧光双标法(吞噬实验)对培养的内皮祖细胞进行鉴定。胰蛋白酶消化生长期细胞获取单细胞悬液，与Dil标记的乙酰化低密度脂蛋白溶液(20 μg/mL)于37 ℃孵育4 h，40 g/L多聚甲醛固定细胞15 min，用PBS洗涤后与FITC标记的荆豆凝集素1溶液(10 μg/mL)于37 ℃孵育1 h，激光共聚焦显微镜(BX53，日本奥林巴斯公司)下观察，两种标记物均呈阳性的细胞为内皮祖细胞。
1.4.4 内皮祖细胞功能检测
增殖能力：参照文献[23]，采用MTT法测定内皮祖细胞增殖能力。取内皮祖细胞单细胞悬液100 μL接种至包被有人纤维连接蛋白的96孔培养板中，细胞密度1×105/孔。室温培养24 h后，每孔加入二苯基四氮唑溴盐(5 mg/mL)50 μL继续培养4 h，弃上清，每孔加入二甲基亚砜200 μL，充分振荡后利用全自动酶标仪(Multiskan FC，美国ThermoFisher Scientific公司)于波长490 nm处检测吸光度值。
黏附能力：参照文献[23]，采用黏附实验检测内皮祖细胞黏附能力。将单层人脐静脉内皮细胞(美国Sciencell公司)以2×105/孔的密度平铺在4孔板上，每孔加入CM-Dil预染的内皮祖细胞(细胞密度1×105/孔)100 μL，置于37 ℃孵育3 h。用PBS洗脱未贴壁细胞，40 g/L多聚甲醛固定贴壁细胞，激光共聚焦显微镜下随机取10个视野，计数每个视野下贴壁细胞的平均数。
迁移能力：参照文献[23]，采用改良Boyden小室实验检测内皮祖细胞迁移能力。取内皮祖细胞单细胞悬液100 μL，细胞浓度1×109 L-1，加入500 μL M199培养液；将上述混合液注入改良Boyden小室的上室，取25 μL含血管内皮生长因子(50 μg/L)的M199培养液注入下室，室温孵育24 h。用消毒棉签刮去滤膜上的未移动细胞，甲醇固定后Giemsa染色，倒置显微镜下随机取5个视野，计数每个视野下迁移细胞的平均数。
1.5 主要观察指标 干预前及干预结束后72 h，两组患者的纽约心脏协会分级、心肺适能、左心室射血分数、血清肌钙蛋白Ⅰ和脑钠肽水平、外周血内皮祖细胞数量及内皮祖细胞功能。
1.6 统计学分析 采用SPSS 20.0软件包对数据进行统计学处理和分析。连续型变量数据用“x±s”表示，组内干预前后比较使用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验；等级资料以及构成比用“%”表示，组间比较使用卡方检验。P < 0.05为差异有显著性意义。该文统计学方法已经郑州航空工业管理学院生物统计学专家审核。

讨论

该项前瞻性临床试验发现，12周有氧运动能够降低急性心肌梗死患者纽约心脏协会分级以及血清肌钙蛋白Ⅰ和脑钠肽质量浓度，增加峰值运动时的左心室射血分数以及峰值摄氧量，促进内皮祖细胞从骨髓向外周血动员并改善其增殖、黏附和迁移能力。上述研究提示，规律运动训练通过促进祖细胞动员以及增强其功能改善急性心肌梗死患者的临床病情、心功能和心肺适能。
3.1 运动训练对心肌梗死患者临床病情、心功能和心肺适能的影响 运动训练能够改善心肌梗死患者心脏重塑[14]。在此次研究中，运动组患者的纽约心脏协会分级下降，同时血清肌钙蛋白Ⅰ和脑钠肽水平降低，提示心肌梗死患者临床病情改善。超声心动图检测显示，运动组患者康复训练后递增负荷试验中峰值运动时的左心室射血分数显著增加，这与GIANNUZZI等[24]的研究结果相似。上述研究结果提示，心肌梗死患者经过12周运动康复后虽然安静时的心功能未发生改变，但运动应激时的最大心脏表现提升。
心肺适能是指将氧气从大气中输送至线粒体，以有氧代谢形式供应能量进行身体活动的综合能力，包括心脏、肺脏、血管和血液运输氧以及肌细胞利用氧的能力[25]。2017年，美国心脏协会将心肺适能列为第五大临床生命体征[25]。最大摄氧量(或症状限制性递增负荷运动试验中获取的峰值摄氧量)是衡量心肺适能的金标准[26]，同时也是心血管健康和死亡率的强预测因子。多项大规模流行病学研究指出，最大摄氧量提高1梅脱[即代谢当量，约为3.5 mL/(kg·min)]相当于全因死亡率和心血管相关死亡率降低8%-17%[27-28]。此次研究中，运动组患者峰值摄氧量平均提高14.0%，相当于3.3 mL/(kg·min)(接近1梅脱)，提示患者远期生存率将显著提高；此外，在递增负荷试验过程中，平均心率和平均主观疲劳感觉评分下降，提示施加相同负荷刺激时运动中的心血管生理反应下降且无过度疲劳或不适感，而递增负荷试验完成时间增加则说明运动耐量提高，有利于改善患者生活质量。
心肌梗死后实施运动康复的时机一般在出院后4-6周开始，以减少不良事件发生率[13]。此次研究中的受试者出院后临床稳定至少4周，结果发现康复训练期间以及训练后未发生运动相关的心血管事件，加之较低的总体失访率(2例，6.1%)和较高的训练计划完成率(93.7%)，因此该研究设计的运动康复方案对于心肌梗死患者是可行的，具有较高的安全性和依从性。ZHANG等[14]的研究发现，心肌梗死后急性期进行运动康复可进一步改善心功能和心脏重塑，并且不良心血管事件的发生率并未增加，提示早期运动可获取最大收益。最近一项针对稳定性心力衰竭患者的Meta分析指出，运动训练与心肺症状减轻、体适能提升以及不良心血管事件风险降低密切相关[13]。因此，作为急性心肌梗死患者安全有效的临床干预策略，康复训练能够改善临床病情、心功能和心肺适能，进而提高患者生活质量并降低死亡风险。
3.2 运动训练对心肌梗死患者内皮祖细胞动员和功能的影响 由于血管修复与再生是增加心肌血流灌注的主要途径，而内皮祖细胞又是血管内皮细胞的前体细胞，在血管内皮细胞损伤修复中扮演重要角色，因此推测运动改善心肌梗死后心脏功能可能源于干细胞的修复机制，即骨髓来源的内皮祖细胞动员进入血循环并向受损组织区域归巢，进而诱导新血管形成[10]。内皮祖细胞主要定居在骨髓干细胞池中，通过分子间作用与骨髓基质细胞键合，外周血中数量极少[7]。当某些因素作用于骨髓时，可使循环中内皮祖细胞数量增加，称为内皮祖细胞动员[8]。多种细胞因子、药物、缺血损伤、运动应激等因素均可促进内皮祖细胞动员。在动物模型中，慢性运动能够增加内皮祖细胞计数，抑制新生内膜增生(血管重构)并促进血管新生[29]。人体试验证实，急性运动可提高心力衰竭患者外周血中内皮祖细胞数量[16]，然而长期运动训练的效果尚不得而知。此次研究以急性心肌梗死患者为研究对象，以慢性有氧运动为干预方式，结果发现干预后运动组循环内皮祖细胞数量增加，其上调幅度与其他康复方式如服用4周他汀类药物或血管内皮生长因子基因治疗效果相当[30-31]，提示有氧运动能够促进内皮祖细胞从骨髓向外周血动员。LAUFS等[29]的动物实验发现，小鼠经过4周跑台训练后循环祖细胞数量显著增加。研究表明，外周血中内皮祖细胞数量增加可增强受损动脉的修复，有利于冠状动脉侧支循环形成[10]。由于急性运动造成的心肌暂时性缺血可一过性提升祖细胞数量[16]，因此长期运动是反复多次急性运动积累的结果，表现为循环内皮祖细胞数量稳定而持续增加，同时推测运动促进内皮祖细胞动员的机制与缺血损伤类似。细胞实验证实，低氧诱导因子1在缺氧时激活，进而上调血管内皮生长因子和内皮型一氧化氮合酶等低氧相关基因表达量[32]。血管内皮生长因子与内皮祖细胞表面的血管内皮细胞生长因子受体2结合，激活p38丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)[33]、磷脂酰肌醇-3-激酶/丝氨酸苏氨酸蛋白激酶(PI3K/Akt)等途径[34]，内皮型一氧化氮合酶通过酶促反应释放一氧化氮，激活骨髓中的基质金属蛋白酶9[35]。运动均可活化上述低氧基因及相关信号通路[36-38]，进而直接或间接裂解内皮祖细胞与骨髓基质细胞的结合，促进骨髓释放内皮祖细胞。
动物实验证实，运动不仅能够上调内皮祖细胞数量，同时还可影响其功能[29]。内皮祖细胞动员后，通过定向迁移黏附至血管损伤部位，增殖分化为内皮细胞，因此增殖、黏附和迁移能力是内皮祖细胞行使血管修复功能的重要保证[8]。此次研究通过原代培养内皮祖细胞以探究康复训练对其功能的影响，阐明运动调控血管稳态的内皮祖细胞机制，结果发现干预后运动组MTT法测定的490 nm处吸光度值显著升高，说明长期有氧运动增强内皮祖细胞的增殖能力。研究发现，运动上调血管内皮生长因子水平，血管内皮生长因子通过细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)途径促进内皮祖细胞增殖[34]。此外，体外黏附实验和改良Boyden小室实验证实，干预后运动组内皮祖细胞迁移和黏附功能得到改善。心肌损伤后释放的基质细胞衍生因子1与内皮祖细胞表面的趋化生长因子受体4结合，促进内皮祖细胞向缺血或血管损伤处迁移[39]。体内实验证实，肌肉注射基质细胞衍生因子1通过募集内皮祖细胞向缺血组织归巢进而促进血管新生并增加毛细血管密度和血流灌注量[40]，心肌内注射基质细胞衍生因子1能够促进c-kit+细胞(骨髓干细胞标志物)归巢[41]。当内皮祖细胞趋化到内皮损伤部位后，内皮细胞通过黏附分子与内皮祖细胞表面的整合素相互作用，促使内皮祖细胞黏附在内皮细胞上并完成跨内皮细胞迁移[42]。报道指出，运动能够上调心肌基质细胞衍生因子1、趋化生长因子受体4以及黏附分子P-选择素、E-选择素、β2-整合素等的表达量，进而促进内皮祖细胞归巢[43-44]。因此，伴随循环内皮祖细胞数量的改变，其功能亦因运动干预而发生变化，表现为增殖、黏附和迁移能力增强，进而提升血管修复功能，提示内皮祖细胞是运动训练发挥心脏保护效应的重要靶点，推测补充外源性内皮祖细胞联合运动训练可能具有协同效用，这一假设尚需动物实验和临床研究进一步验证。
3.3 结论 规律有氧运动能够促进内皮祖细胞动员并增强其增殖、黏附和迁移能力，进而改善心肌梗死患者临床病情、心功能和心肺适能，提示运动康复是心肌梗死患者临床治疗的重要手段，内皮祖细胞则是运动发挥心脏保护效应的重要靶点。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

有氧运动对心肌梗死患者内皮祖细胞动员和功能的影响

Effect of aerobic exercise on mobilization and function of endothelial progenitor cells in patients with myocardial infarction

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