工程化间充质干细胞来源外泌体在靶向递送抗肿瘤药物中的应用与问题

doi:10.12307/2025.092

中国组织工程研究 ›› 2025, Vol. 29 ›› Issue (23): 4975-4983.doi: 10.12307/2025.092

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工程化间充质干细胞来源外泌体在靶向递送抗肿瘤药物中的应用与问题

王双敏1，汪显耀1，2，3，何志旭2，3，4

遵义医科大学，1免疫学教研室，3组织损伤修复与再生医学省部共建协同创新中心，贵州省遵义市 563000；遵义医科大学附属医院，2贵州省细胞工程重点实验室，4 儿科，贵州省遵义市 563000

收稿日期:2024-03-13 接受日期:2024-05-24 出版日期:2025-08-18 发布日期:2024-09-30
通讯作者: 何志旭，主任医师，教授，博士生导师，遵义医科大学附属医院，贵州省细胞工程重点实验室，儿科，贵州省遵义市 563000；遵义医科大学组织损伤修复与再生医学省部共建协同创新中心，贵州省遵义市 563000
作者简介:王双敏，女，1999年生，四川省眉山市人，汉族，遵义医科大学基础医学院在读硕士，主要从事免疫肿瘤学研究。
基金资助:
国家自然科学基金资助项目(32270848)，项目负责人：何志旭；国家自然科学基金资助项目(82360044)，项目负责人：汪显耀；贵州省科技计划项目(黔科合基础-ZK[2022]一般607)，项目负责人：汪显耀

Application and problems in targeted delivery of antitumor drugs by exosomes derived from engineered mesenchymal stem cells

Wang Shuangmin1, Wang Xianyao1, 2, 3, He Zhixu2, 3, 4

1Department of Immunology, Zunyi Medical University, Zunyi 563000, Guizhou Province, China; 2Key Cell Engineering Laboratory, Affiliated Hospital of Zunyi Medical University, Zunyi 563000, Guizhou Province, China; 3Ministry of Tissue Damage Repair and Regenerative Medicine Jointly Established a Collaborative Innovation Center, Zunyi Medical University, Zunyi 563000, Guizhou Province, China; 4Department of Pediatrics, Affiliated Hospital of Zunyi Medical University, Zunyi 563000, Guizhou Province, China

Received:2024-03-13 Accepted:2024-05-24 Online:2025-08-18 Published:2024-09-30
Contact: He Zhixu, Chief physician, Professor, Doctoral supervisor, Key Cell Engineering Laboratory, Affiliated Hospital of Zunyi Medical University, Zunyi 563000, Guizhou Province, China; Ministry of Tissue Damage Repair and Regenerative Medicine Jointly Established a Collaborative Innovation Center, Zunyi Medical University, Zunyi 563000, Guizhou Province, China; Department of Pediatrics, Affiliated Hospital of Zunyi Medical University, Zunyi 563000, Guizhou Province, China
About author:Wang Shuangmin, Master candidate, Department of Immunology, Zunyi Medical University, Zunyi 563000, Guizhou Province, China
Supported by:
National Natural Science Foundation of China, No. 32270848 (to HZX); National Natural Science Foundation of China, No. 82360044 (to WXY); Guizhou Provincial Science and Technology Plan Project, No. ZK[2022]607 (to WXY)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：

间充质干细胞：是一类可自我更新和多向分化的成体干细胞，主要存在于人体的结缔组织中，如骨髓、脐带、脂肪等。目前已被用于临床试验治疗多种疾病，并且在组织工程和再生领域中具有广泛的应用前景。
外泌体：是一种含有蛋白质、核酸和脂质等多种成分的细胞外囊泡，广泛存在于生物体液中，具有参与细胞间信息传递、免疫反应和组织修复等功能，还可作为载体靶向肿瘤递送，提高治疗效果。

摘要
背景：间充质干细胞来源外泌体具有免疫原性低且肿瘤归巢能力强等优点，在靶向递送药物方面备受关注。但外泌体在到达靶细胞前易被体内循环迅速清除，此外，由于外泌体表面性质和摄取机制复杂，其靶向性并不十分明显，需要一定的工程化策略提高递送效率。
目的：通过综述间充质干细胞来源外泌体工程化修饰的不同策略，了解提高外泌体递送效率的相关机制、临床前应用和面临的问题，为进一步临床应用提供理论依据。
方法：检索中国知网、维普、万方、PubMed数据库从建库至2024年的相关文献，检索词为“间充质干细胞，外泌体，工程化外泌体，靶向递送，抗肿瘤药物”和“mesenchymal stem cells，exosomes，engineered exosomes，targeted delivery，antineoplastic agents”，筛选工程化间充质干细胞来源外泌体靶向递送抗肿瘤药物的文献，共计纳入85篇文献进行综述分析。
结果与结论：①间充质干细胞来源外泌体的工程化修饰复杂多样，可通过显著增强外泌体对器官或组织靶向能力，增加血液循环中停留时间，以及降低外泌体中促肿瘤分子的表达，以此达到提高外泌体递送效率的效果；②间充质干细胞外泌体在目前的抗肿瘤治疗研究中递送传统和新型药物具有巨大前景；③当前仍然存在一些安全问题不能将其转化在临床中，未来的研究将进一步改进和深入研究递送机制，有望开发出更为高效和安全的治疗策略。

https://orcid.org/0009-0002-1673-9240 (王双敏)；https://orcid.org/0000-0002-8263-129X (何志旭)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: 间充质干细胞, 外泌体, 工程化外泌体, 靶向递送, 抗肿瘤药

Abstract: BACKGROUND: Mesenchymal stem cell-derived exosomes inherit the advantages of low immunogenicity and strong tumor homing ability, garnering significant attention in targeted drug delivery. However, exosomes are prone to rapid clearance from the circulation before reaching target cells. Additionally, due to the complex surface properties and uptake mechanisms of exosomes, their targeting specificity is not distinctly apparent, necessitating engineered strategies to enhance delivery efficiency.
OBJECTIVE: To elucidate mechanisms for enhancing the delivery efficiency of exosomes, preclinical applications, and challenges encountered by reviewing various approaches to engineering modifications of exosomes derived from mesenchymal stem cells so as to provide a theoretical basis for further clinical applications.
METHODS: Relevant literature from the establishment of databases to 2024 was retrieved from databases including CNKI, VIP, WanFang, and PubMed. The search terms used were “mesenchymal stem cells, exosomes, engineered exosomes, targeted delivery, antineoplastic agents” in both English and Chinese. Literature focusing on engineered mesenchymal stem cell-derived exosomes for targeted delivery of antitumor drugs was screened, resulting in the inclusion of 85 articles for review and analysis.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) The engineering modification of mesenchymal stem cell-derived exosomes is complex and diverse. The delivery efficiency of exosomes can be improved by significantly enhancing their targeting ability to organs or tissues, increasing their residence time in the blood circulation, and reducing the expression of tumor-promoting molecules in exosomes. (2) Current examples of mesenchymal stem cell-derived exosome delivery of traditional and novel drugs demonstrate their tremendous potential. (3) There are still some safety issues that preclude their clinical translation. Future research will further improve and delve into the delivery mechanisms, with the hope of developing more efficient and safe therapeutic strategies.

Key words: mesenchymal stem cell, exosome, engineered exosome, targeted delivery, antineoplastic agent

中图分类号:

王双敏, 汪显耀, 何志旭. 工程化间充质干细胞来源外泌体在靶向递送抗肿瘤药物中的应用与问题[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(23): 4975-4983.

Wang Shuangmin, Wang Xianyao, He Zhixu. Application and problems in targeted delivery of antitumor drugs by exosomes derived from engineered mesenchymal stem cells[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2025, 29(23): 4975-4983.

图/表（结果） 7

2.1 工程化MSC-EXO的发展史 见图3。

2.2 MSC-EXO的特点
2.2.1 外泌体的简介 外泌体是一种含有蛋白质、核酸和脂质等多种成分的细胞外囊泡，广泛存在于生物体液中，具有参与细胞间信息传递、免疫反应和组织修复等功能，还可作为载体靶向肿瘤递送，提高治疗效果[5]。外泌体的形成始于质膜内陷形成内体囊泡[6]，通过多种复杂的机制调节mRNA和蛋白质等物质在内体积聚，形成多泡体[7]。多泡体可与溶酶体融合并被降解，也可通过与质膜融合释放外泌体[8]。外泌体通过直接膜融合、膜内陷形成内体包裹后再与膜融合、膜向外突出吞噬以及受体-配体等结合方式被靶细胞摄取[9]。目前有多种方法分离外泌体[10]，主要包括超速离心法、基于分子质量的可大规模使用的超滤法、尺寸排阻色谱法、聚合物沉淀法、高纯度的免疫分离法、高效的基于微流控的技术、高亲和力的基于膜的隔离方法等[11]。这些方法的优缺点如表1所示，不同的分离方法会影响外泌体的纯度、数量和理化性质。因此，优化外泌体分离和纯化技术十分有必要。

2.2.2 MSC-EXO的递送优势 间充质干细胞作为最具潜力的药物递送的活细胞载体，已在许多递送药物靶向治疗方面取得了巨大进展。然而间充质干细胞治疗仍具有许多安全性问题，如潜在的致瘤性、免疫排斥、细胞聚集促进栓塞和感染传播等[12]，间充质干细胞在患者体内的活力、效力、转化难以监测和维持[13]。而外泌体作为一种旁分泌递质，不仅具有与间充质干细胞相似的作用，而且具有比间充质干细胞更稳定的膜结构、更低的免疫原性、更小的尺寸和更好的耐受性[14-15]。此外，外泌体含有跨膜和膜锚定蛋白，可增强内吞作用，从而促进药物的递送[16]，这种“无细胞疗法”克服了间充质干细胞的不足，为靶向递送药物治疗带来新希望。外泌体发生过程以及被靶细胞摄取如图4所示。
2.3 工程化MSC-EXO 外泌体靶向递送效率易受亲代细胞和靶细胞的影响[17]。此外，由于免疫系统的防御机制、肝脏及肾脏的过滤作用，外泌体可能会在到达目标组织前被迅速清除，同时外泌体的组成和释放机制复杂且生物分布和运输受到多种因素影响，其组织特异性并不明显。与天然外泌体相比，工程化外泌体通过生物工程技术，以更精确的方式修饰外泌体或供体细胞，使其具有较长的循环半衰期和更强的靶向能力，并减少药物全身分布和不良反应，从而增强治疗效果[18]。目前，可通过装载工程提高外泌体的药物装载率和通过表面工程加强靶向特异性，从而提高外泌体的递送效率和治疗效果。
2.3.1 外泌体装载的工程化技术 为了实现高效率的药物靶向输送，开发有效的外泌体装载策略至关重要。装载工程主要是通过直接和间接法对外泌体进行修饰[2]。直接修饰是通过物理或化学方法改变外泌体的组成或结构，以增强外泌体与药物的结合能力[19]。物理方法(超声处理、电穿孔、挤压、冻融、pH 梯度等)通常是利用外力对膜的瞬时破坏，将药物加载进外泌体中[20]。电穿孔技术利用电场在外泌体膜上形成临时亲水孔使药物进入外泌体，是较常用的方法。GOMARI等[21]使用电穿孔技术成功地将阿霉素加载到MSC-EXO 中，通过分光光度计测量负载效率较高。与冻融方法相比，挤压方法装载率更高，可使药物在一定参数下反复挤出后均匀加载到外泌体中[22]。尽管物理方法可在一定程度上提高负载率，但会损害外泌体的完整性，影响外泌体的功能。而化学方法利用转染试剂或透化剂(如皂苷)发生化学反应来促进药物进入外泌体，不会破坏膜结构[23]。PARADA等[24]利用点击化学反应，成功将药物和质粒加载到外泌体中。此外，疏水性药物可通过与外泌体共孵育，附着在膜表面，是最简单的装载方式，也可保留外泌体的最大活性，但装载效率受多种因素影响，且药物毒性也可影响外泌体功能[25]。
间接修饰则是在外泌体分泌前，通过基因工程技术修饰亲本细胞产生含有特定结构的外泌体，可与药物更好地结合。利用细胞转染，使亲本细胞过表达治疗性药物，随后将其封装到外泌体中[2]。LOU 等[26]成功将miR-122转染到脂肪组织来源间充质干细胞中，采用PCR法检测miR-122在外泌体中的表达水平升高。LI等[27]构建CD9-HuR融合蛋白，将miR-155选择性装载到外泌体中，该方法不破坏RNA结构，装载效率显著提高，有望成为体内基因递送临床试验的新策略。此外，也可直接将药物与亲本细胞一起孵育，从而产生含药物的外泌体。如将褪黑素与间充质干细胞孵育，可产生含有褪黑激素的外泌体[28]。这种方法相对简单，但操作耗时且装载效率低。
2.3.2 外泌体的表面工程技术 外泌体内部的装载工程是实现高效率靶向递送的首要策略，而表面修饰则是提高外泌体靶向递送效率的主要方法。表面工程的主要目标是赋予外泌体靶向特异性并增加外泌体的血液循环时间，还可通过降低外泌体中促肿瘤分子的表达来进一步提高外泌体的递送效率。修饰方法主要见图5。

(1)增强器官或组织靶向性的工程化技术：可通过生物修饰方法在供体细胞表面采用基因编辑或转染技术引入特定的靶向分子(如抗体、靶向肽等)，产生含有目标蛋白的外泌体，实现对特定器官或组织的靶向递送[29]。细胞膜上溶酶体相关膜蛋白2B(lysosomal-associated membrane protein 2B，LAMP-2B)可作为跨膜结构与靶向分子融合[30]，如LAMP-2B对靶向蛋白或抗体片段具有较高亲和力，可进行基因融合。白细胞介素3在慢性白血病细胞中高表达，研究发现，将白细胞介素3基因融合到LAMP-2B的N端，可使外泌体靶向白血病细胞的能力显著提高[31]。WANG等[32]开发了在间充质干细胞中表达缺血性心肌靶向肽的外泌体，其特异性定位于缺血性心肌区域，具有保护心脏作用。在某些情况下，靶向肽可能会被降解，为了增强其稳定性，可以在肽-LAMP-2B融合的N 末端添加糖基化基序[33]。此外，跨膜蛋白血小板来源生长因子受体和跨膜蛋白CD63也可与靶向分子融合，发挥特异性靶向功能。
靶向分子也可在外泌体分离后通过化学修饰附着在膜表面，其中点击化学反应可在多种溶剂中进行，反应时间短且共轭反应对外泌体的大小和摄取均没有影响，是一种十分高效的反应[34]。整合素avβ3与一种肽c(RGDy K)具有高亲和力，在缺血后反应性脑血管内皮细胞中表达，有研究通过点击化学将其偶联到间充质干细胞衍生外泌体表面，发现c(RGDy K)肽标记的外泌体对小鼠缺血性脑损伤区域的靶向性比未修饰的外泌体高11倍[35]。LI等[36]将外泌体和羧基Fe3O4超顺磁性纳米颗粒表面涂覆A33抗体进行偶联，得到具有治疗功能且可靶向结直肠癌的特定外泌体。适配体作为一种人工合成的单链核苷酸，对癌细胞具有高亲和力和特异性靶向能力。WU等[37]发现，AS1411适配体修饰的外泌体在胶质母细胞瘤中具有高效的血脑屏障穿透力和癌细胞靶向能力。
此外，利用物理手段(如磁场、超声波等)也可引导外泌体定向到达目标位置。研究发现，含有超顺磁性纳米颗粒的外泌体在外部磁力作用下，对肿瘤的靶向性明显增强并抑制了肿瘤的生长[38]。有研究将磁性纳米粒子涂布在装载多柔比星的外泌体表面，通过外部磁场引导外泌体在肿瘤部位富集，用红外辐射诱发局部高热触发外泌体内装载的药物释放，为肿瘤精准治疗提供了新的思路[39]。同样，也可在来源于肿瘤细胞的外泌体上加载华卟啉钠，利用体外超声设备无创地提高肿瘤靶向性[40]。
(2)延长外泌体血液循环时间工程技术：研究发现，除了直接增强器官或组织靶向性，还可通过改变外泌体的大小、表面电荷和性质等特性来增加其在血液循环中的停留时间。其中聚合物修饰是最常用的一种表面修饰方法，通过将聚合物分子，如聚乙二醇与外泌体表面结合可显著增加外泌体的尺寸和电荷，还可通过形成水合层避免外泌体被清除，从而延长其在体内的循环时间[41]。外泌体还可与脂质体通过疏水作用连接，再通过直接膜融合使外泌体的膜表面性质改变，从而提高外泌体在血液中的半衰期。LI等[42]将外泌体与脂质体融合，再用肿瘤靶向的 cRGD肽修饰，发现该融合体不仅富集于肿瘤组织内，还可避免体内单核吞噬细胞系统的消除。此外，通过模仿肿瘤细胞免疫逃逸的机制，可激活“不要吃我”信号等方式使外泌体逃脱巨噬细胞的清除。如CD47在体内大多数细胞中表达，可与免疫抑制受体SIRPα相互作用保护细胞免受吞噬。YANG等[43]发现，CD47在外泌体中的过表达使其在血液中的半衰期延长了3倍，且在不同剂量和时间下，对小鼠无毒性作用。同样，BELHADJ等[44]也观察到，在外泌体中CD47会减少巨噬细胞的内吞作用以及向肝脏和脾脏的非特异性分布，并增加肿瘤细胞内的积累。
(3)降低外泌体中促肿瘤分子工程技术：相较于通过各种修饰方法提高外泌体靶向递送药物的效率，直接降低外泌体中促肿瘤分子的表达抑制肿瘤进展更能达到治疗效果。外泌体中存在一些促肿瘤分子，如生长因子、趋化因子和miRNA 等，这些分子可促进肿瘤的生长和扩散，降低外泌体的药物递送效率[45]，可利用CRISPR-Cas9等基因编辑技术，通过敲除或降低外泌体中促肿瘤分子的表达，从而降低其促肿瘤作用，提高治疗的安全性[46]。MCANDREWS等[47]将载有CRISPR/Cas9 的外泌体靶向突变体KrasG12D系列胰腺癌细胞中的致癌等位基因，发现其可显著抑制肿瘤生长。DUAN等[48]将与sgRNA结合的Cas9核酸酶递送至肿瘤细胞中，可在目标位置修饰基因，并去除现有基因或进行体内编辑，再选择合适的递送载体释放CRISPR/Cas9用于体内基因治疗。此外，将促肿瘤分子的siRNA 转导入细胞，可实现基因沉默，通过抑制促肿瘤分子的表达，降低其在外泌体中的含量，提高外泌体的药物递送效率。XING等[49]发现，用 siGARP转染的MSC-EXO中GARP表达显著降低，且siGARP-MSC-EXO可通过阻碍白细胞介素6分泌和使JAK1/STAT3通路失活来抑制结肠癌细胞的增殖、迁移和侵袭。此外，将外泌体与其他抗肿瘤药物或治疗手段联合使用，如化疗药物、免疫治疗等，也可减少促肿瘤分子的负面影响。
2.4 MSC-EXO在肿瘤治疗中靶向递送的应用 靶向递送可以提高药物对肿瘤组织的疗效，减少药物的不良反应。目前已对多种抗肿瘤药物通过外泌体的递送进行研究，治疗效果显著。外泌体递送药物至肿瘤细胞示意图，见图6。

2.4.1 递送溶瘤病毒 溶瘤病毒是一种可诱导肿瘤细胞溶解死亡并激活抗肿瘤免疫反应，而对正常细胞无杀伤作用的病毒，是一种很有前途的癌症免疫疗法，然而由于病毒具有免疫原性，全身给药时可被抗体中和，使到达靶细胞积累量减少[50]，导致治疗效果不佳。间充质干细胞由于其自身优势，可通过外泌体直接向肿瘤细胞释放药物[51]，被视为溶瘤病毒的理想载体，不仅可增强病毒在生物体内的稳定性，还可促进病毒的扩散和释放[52]。GAROFALO等[53]通过研究发现，与直接使用溶瘤腺病毒相比，外泌体装载显著增强了溶瘤腺病毒的肿瘤趋向性，治疗效果显著提高。通过进一步研究发现，将溶瘤病毒和紫杉醇同时装载进外泌体中，对肺癌进行联合治疗，与单独包载溶瘤腺病毒、紫杉醇相比，外泌体同时包载两者显著提高了转导率和感染滴度[54]，证明了外泌体装载溶瘤病毒和紫杉醇联合用药能够降低肺癌模型的肿瘤生长。此外，装载溶瘤病毒的间充质干细胞的抗肿瘤功效增强不仅得益于其规避体液免疫归巢的能力，还得益于免疫细胞的浸润和间充质干细胞的分化能力。RINCóN等[55]认为，使用间充质干细胞作为溶瘤腺病毒的载体不仅可将腺病毒靶送至肿瘤，还可募集 T 细胞发挥抗肿瘤免疫。目前关于MSC-EXO递送溶瘤病毒的相关研究较少，多数为其母细胞递送溶瘤病毒的研究，见表2。

2.4.2 递送传统抗肿瘤药物 传统抗肿瘤药物(如姜黄素、紫杉醇、阿霉素等)由于药物溶解度差、半衰期和体内循环时间短以及靶向性低等导致治疗效果欠佳，且还具有耐药性和各种毒副作用等问题。MSC-EXO作为一种天然的递送工具，具有完美的纳米尺寸和稳定的膜结构，可以稳定携带和保护药物，防止其降解和失活[60]。一些研究表明，将药物通过不同方式加载到外泌体中，可表现出更好的抗肿瘤效应，如姜黄素与外泌体直接孵育的抗炎活性是单独给药的3倍以上[61]。紫杉醇通过与间充质干细胞共孵育，递送至靶细胞可介导强烈抗肿瘤反应，为外泌体运载抗肿瘤药物进行体内治疗奠定了基础[62]，GOMARI等[63]发现MSC-EXO递送的阿霉素可显著降低小鼠乳腺癌模型中肿瘤的生长速度。最重要的是，外泌体具有生物相容性，可有效降低化疗药物的毒性和不良反应。在TIAN等[64]研究中，负载阿霉素的外泌体可显著抑制乳腺肿瘤细胞生长，而对小鼠无毒性作用。一些使用小鼠建模的研究和治疗效果见表3。

2.4.3 递送新型抗肿瘤药物 目前，出现许多新型技术治疗肿瘤，其中基因治疗可以通过编辑遗传物质改变患病细胞中的基因，从根本上治疗疾病，具有巨大前景。但由于基因易被降解、不稳定以及难以被靶细胞摄取等，需要载体克服这些弊端。近年来，外泌体以相对安全、易调节的理化性质、可大量生产、成本低且装载能力强等优势，逐渐被应用于基因递送领域[71]。miRNA作为一种非编码RNA，可异常表达而引起疾病的发生，通过外泌体包装递送至靶细胞中可恢复异常基因表达，进而抑制肿瘤生长[72]。siRNA可通过破坏异常基因治疗癌症，FARUQU 等[73]通过研究发现，将siRNA加载到外泌体中，其装载和递送效率提高，治疗癌症效果显著。将半乳糖凝集素9 siRNA通过电穿孔装载进骨髓间充质干细胞来源外泌体，与奥沙利铂联合应用，显著抑制了胰腺癌的肿瘤生长[74]。此外，有研究证实大分子核酸物质mRNA和DNA等也可通过转染或电穿孔方法加载到外泌体中[75-76]，递送至肿瘤细胞抑制其活性并促进凋亡，提高了小鼠存活率。蛋白质、多肽等大分子药物在体内环境中易被降解失活，且由于缺乏天然构象而无法发挥预期的功能[77]。外泌体可以保护蛋白质免受各种酶和免疫系统的侵害。研究发现，过氧化氢酶通过不同装载方式(皂苷孵育、冻融循环、超声处理和挤出)至外泌体中，显着减少了神经炎症，提供了有效的神经保护作用[78]。目前，MSC-EXO负载蛋白应用于抗癌治疗的研究较少，但已有研究发现肿瘤坏死因子相关细胞凋亡诱导配体作为一种抗癌蛋白可装载到MSC-EXO中，诱导肺癌、肾癌、乳腺癌等癌症的细胞凋亡[79]。关于具体的研究和治疗效果见表4。

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引言

材料方法

讨论

3.1 既往他人在该领域研究的贡献和存在的问题 既往研究表明，间充质干细胞在肿瘤治疗领域中表现出巨大的潜力，但具有潜在的安全问题。而MSC-EXO具有更低的免疫原性，因此可作为更合适的载体递送抗肿瘤药物至靶细胞，以较安全的方式治疗肿瘤。将外泌体进行工程化修饰，通过多种方法使外泌体靶向特异性提高，加强递送效率。此外，还可通过提高外泌体的装载效率，进一步提高治疗效果。但要将工程化MSC-EXO应用于肿瘤临床治疗，仍有一些问题需要解决。①大规模生产、分离和纯化外泌体：尽管间充质干细胞是目前生产外泌体效率较高的细胞，但制备纯度较高的外泌体仍具有挑战性，此外，外泌体的质量、纯度及其储存条件可能会影响修饰效率。应整合出标准化、便捷化、严格控制的生产和纯化方法。②外泌体具有异质性：外泌体的功能与间充质干细胞的来源、修饰方式和癌症类型有关，不同类型的MSC-EXO对同一肿瘤有不同的影响，不同方式处理的外泌体对肿瘤细胞的影响也不同，且外泌体对不同肿瘤的治疗效果也不同，因此选择合适的间充质干细胞来源和处理方式是提高治疗效果的关键。③外泌体的体内命运和靶向机制尚不十分清楚：外泌体在体内的运输和分布受到多种因素的影响，包括循环中的其他成分、受体表达水平和不同的给药途径等。因此，需要更深入地研究外泌体的生物学特性、分布和运输方式之间的关系以更好地预测和控制其行为。④外泌体的长期稳定性和安全性评估仍不足：虽然已有一些研究证明了工程化外泌体的治疗潜力，但仍需要更多的临床试验来验证其安全性和有效性。
3.2 作者综述区别于他人他篇的特点 该篇综述较全面总结了间充质干细胞及其外泌体作为载体递送药物的优势，并通过表面工程分别从增强外泌体对器官或组织靶向能力、增加血液循环中停留的时间、降低外泌体中促肿瘤分子的表达来提高外泌体递送效率，使读者更容易了解外泌体工程化修饰的不同方法。此外，还提出目前关于MSC-EXO作为载体递送传统抗肿瘤药物和新型抗肿瘤药物的研究进展。
该综述也探讨了目前研究所面临的问题与挑战，提出将实验转化为临床所需要解决的问题，通过全面、系统地整理和总结关于工程化MSC-EXO递送抗肿瘤药物的进展，可帮助读者更详细地了解该领域的发展历程、研究现状和未来趋势等，并了解这种治疗方法的局限性，同时也为以后的研究和临床应用提供了一定的指导。此外，通过搜集大量文献，对不同的研究结果进行汇总，具有一定的指导性和参考性，同时对未来发展趋势进行预测和建议。作者提出，采用MSC-EXO进行工程化治疗能够显著增强肿瘤靶向性，进而提升治疗效果。在肿瘤治疗领域中，MSC-EXO的安全性无疑是临床前应用的重要考量因素。虽然通过人工修饰MSC-EXO，可明显降低外泌体对肿瘤的促进作用，但仍需对这种方法进行更为深入的探索与改进，以期达到更佳的治疗效果。此外，考虑可以将外泌体与其他治疗方法(如放疗和化疗等)相结合，共同作用于肿瘤，这样有望进一步提高治疗效果。MSC-EXO主要通过其内部的miRNA、蛋白质、脂质和代谢物等发挥抗肿瘤作用，这无疑是未来研究的重点方向。然而，这些内容物在发挥治疗作用的同时，也可能会在一定程度上促进肿瘤的生长，这是一个需要深入研究和解决的问题。为了消除MSC-EXO对肿瘤进展的潜在影响，设想在应用之前对MSC-EXO的内容物进行处理。其中，超声处理是一个值得尝试的方法。作者推测，在超声处理过程中，MSC-EXO膜可能会发生重组，从而导致内容物的清除。如果这一推测得到验证，那么通过超声处理或许可以提高MSC-EXO治疗的安全性，使其在肿瘤治疗中的应用更加广泛和有效。这些预测和建议可为后来的研究提供指导和参考，推动该领域的创新发展。
3.3 综述的局限性 该综述的局限性主要包括时间滞后性和知识点涵盖不全面。也就是说，该综述虽然大部分在近3年内发表，但仍可能无法及时反映最新的研究成果或进展，尤其是在快速发展的学科领域，这种时间滞后性可能会导致综述的结论和观点过时或失效。并且，由于某些文献版权、语言或获取渠道的限制，可能会遗漏一些重要的研究成果或观点。此外，由于综述的结论往往只能建立在已有研究的基础上，其可靠性和有效性受到原始研究质量的制约。
3.4 综述的重要意义 该综述通过搜集大量文献，查阅相关资料，对提高靶向效率的工程化策略进行全面总结，并汇总了近年关于 MSC-EXO 递送抗肿瘤药物的相关研究，充分展示现有研究成果和理论发展脉络。通过阅读该综述，读者可以更加高效获取最有价值的信息，迅速了解该领域的发展历程、研究现状、争议焦点以及未来趋势，从而更好地把握研究方向和重点，为以后的研究提供较为全面的资料，研究者可以了解其他领域的研究进展和成果，从而找到合作的机会和切入点，促进学科交叉和融合，此外也对目前存在的问题指明改进的方向。最后，该文章为后续研究提供了重要的参考和借鉴，研究者可以通过阅读综述了解已有研究的成果和不足，从而在此基础上进行更深入、更系统的研究，推动学科的不断发展和进步。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

工程化间充质干细胞来源外泌体在靶向递送抗肿瘤药物中的应用与问题

Application and problems in targeted delivery of antitumor drugs by exosomes derived from engineered mesenchymal stem cells

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