中国组织工程研究 ›› 2025, Vol. 29 ›› Issue (23): 5002-5012.doi: 10.12307/2025.085
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不同策略提高间充质干细胞治疗肝纤维化：效果与潜在风险分析
徐 岩1，2，王雪淞1，2，周 林1，3，4，5，周晓磊1，2，金 煜2，叶俊松1，3，4，5
- 1赣南医科大学第一附属医院干细胞临床转化分中心，江西省赣州市 341000；2赣南医科大学康复学院，江西省赣州市 341000；3赣州市干细胞与再生医学重点实验室，江西省赣州市 341000；4组织工程江西省重点实验室，江西省赣州市 341000；5心脑血管疾病防治教育部重点实验室，江西省赣州市 341000
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收稿日期:2023-12-20接受日期:2024-05-17出版日期:2025-08-18发布日期:2024-09-30 -
通讯作者:叶俊松，博士，副教授，赣南医科大学第一附属医院干细胞临床转化分中心，江西省赣州市 341000；赣州市干细胞与再生医学重点实验室，江西省赣州市 341000；组织工程江西省重点实验室，江西省赣州市 341000；心脑血管疾病防治教育部重点实验室，江西省赣州市 341000 -
作者简介:徐岩，男，1995年生，江苏省宿迁市人，汉族，赣南医科大学在读硕士，主要从事干细胞与再生医学相关研究。 -
基金资助:国家自然科学基金项目(32060232)，项目负责人：叶俊松；江西省自然科学基金面上项目(20212BAB206057)，项目负责人：叶俊松；江西省卫生健康委科技计划项目资助(20191079)，项目负责人：叶俊松
Different strategies to enhance mesenchymal stem cells in treatment of liver fibrosis: analysis of efficacy and potential risks
Xu Yan1, 2, Wang Xuesong1, 2, Zhou Lin1, 3, 4, 5, Zhou Xiaolei1, 2, Jin Yu2, Ye Junsong1, 3, 4, 5
- 1Subcenter for Stem Cell Clinical Translation, First Affiliated Hospital of Gannan Medical University, Ganzhou 341000, Jiangxi Province, China; 2School of Rehabilitation Medicine, Gannan Medical University, Ganzhou 341000, Jiangxi Province, China; 3Ganzhou Key Laboratory of Stem Cell and Regenerative Medicine, Ganzhou 341000, Jiangxi Province, China; 4Key Laboratory for Tissue Engineering of Jiangxi Province, Ganzhou 341000, Jiangxi Province, China; 5Key Laboratory of Prevention and Treatment of Cardiovascular and Cerebrovascular Diseases, Ministry of Education, Gannan Medical University, Ganzhou 341000, Jiangxi Province, China
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Received:2023-12-20Accepted:2024-05-17Online:2025-08-18Published:2024-09-30 -
Contact:Ye Junsong, PhD, Associate professor, Subcenter for Stem Cell Clinical Translation, First Affiliated Hospital of Gannan Medical University, Ganzhou 341000, Jiangxi Province, China; Ganzhou Key Laboratory of Stem Cell and Regenerative Medicine, Ganzhou 341000, Jiangxi Province, China; Key Laboratory for Tissue Engineering of Jiangxi Province, Ganzhou 341000, Jiangxi Province, China; Key Laboratory of Prevention and Treatment of Cardiovascular and Cerebrovascular Diseases, Ministry of Education, Gannan Medical University, Ganzhou 341000, Jiangxi Province, China -
About author:Xu Yan, Master candidate, Subcenter for Stem Cell Clinical Translation, First Affiliated Hospital of Gannan Medical University, Ganzhou 341000, Jiangxi Province, China; School of Rehabilitation Medicine, Gannan Medical University, Ganzhou 341000, Jiangxi Province, China -
Supported by:National Natural Science Foundation of China, No. 32060232 (to YJS); Natural Science Foundation of Jiangxi Province, No. 20212BAB206057 (to YJS); Science and Technology Project of Jiangxi Provincial Health Commission, No. 20191079 (to YJS)
摘要：
文题释义：
肝纤维化：是由各种原因引起慢性反复肝损伤后的瘢痕修复反应，病理表现为细胞外基质的广泛性沉积，如不能有效遏制或逆转将进展为肝硬化、肝癌等终末期肝病。间充质干细胞：是成体干细胞的一种，可通过肝源性分化、旁分泌效应、免疫调节等机制降解细胞外基质沉积。
摘要
背景：目前大量研究表明，间充质干细胞联合不同治疗策略能更有效地改善肝纤维化，抑制其向终末期肝病发展。
目的：探讨间充质干细胞联合不同策略改善肝纤维化疗效优于单独间充质干细胞治疗的相关机制。
方法：由第一作者应用计算机在中国知网、万方、维普、PubMed、Web of Science和Nature数据库中检索涉及间充质干细胞联合不同策略改善肝纤维化的研究，中文检索词为“间充质干细胞，肝纤维化，联合治疗，肝星状细胞”，英文检索词为“mesenchymal stem/stromal cells，liver/hepatic fibrosis/cirrhosis，combination therapy，hepatic stellate cells/HSCs”，通过快速浏览文章题目及摘要进行筛选，排除与主题关系不密切的文章，最终筛选出104篇文献进行综述分析。
结果与结论：间充质干细胞通过分化为肝样细胞、抑制肝星状细胞活化、免疫调节等机制来改善肝纤维化，但间充质干细胞移植后肝脏定植率低、存活率低、作用时间短等原因限制了其临床应用。间充质干细胞联合药物、基因修饰、细胞因子等多种治疗策略改善肝纤维化的疗效优于间充质干细胞单独治疗，并且间充质干细胞联合不同策略通过促进间充质干细胞归巢、抑制肝星状细胞活化、调节微环境、调控信号通路等机制更有效地改善肝纤维化。间充质干细胞还可以通过预处理、miRNA调控及与其他细胞联合，使间充质干细胞在减轻肝纤维化方面表现出更好的肝源性分化、归巢和存活功能。间充质干细胞联合不同策略并不能规避间充质干细胞单独治疗肝纤维化的潜在风险，而且这些策略(药物、基因修饰和细胞因子等)自身安全性也值得考虑。此外，间充质干细胞移植数量和途径等有待进一步研究。
https://orcid.org/0009-0005-0121-6326 (徐岩)；https://orcid.org/0000-0003-4336-1933 (叶俊松)
中图分类号:
引用本文
徐 岩, 王雪淞, 周 林, 周晓磊, 金 煜, 叶俊松. 不同策略提高间充质干细胞治疗肝纤维化：效果与潜在风险分析[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(23): 5002-5012.
Xu Yan, Wang Xuesong, Zhou Lin, Zhou Xiaolei, Jin Yu, Ye Junsong. Different strategies to enhance mesenchymal stem cells in treatment of liver fibrosis: analysis of efficacy and potential risks[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2025, 29(23): 5002-5012.
2.1 间充质干细胞的临床应用 间充质干细胞于1974年首次在骨髓中被分离出来，是人体中分布最广泛的细胞之一[11]。早在1995年，LAZARUS等[12]在《Bone Marrow Transplant》上首次报道了间充质干细胞的临床研究；2001年，德国STAUTER等首次用间充质干细胞移植治疗心肌梗死患者获得成功；2005年，美国LAZARUS等用间充质干细胞与造血干细胞共移植治疗恶性血液病获得成功，提示共移植间充质干细胞会降低移植物抗宿主病的发生；国内王福生院士的最新研究成果显示，脐带间充质干细胞显著改善失代偿性患者的肝功能及长期生存率[13]。近年来，间充质干细胞在临床上应用广泛，见表1。
2.2 肝纤维化发生成因 肝脏主要由肝细胞组成，执行广泛的肝功能，例如解毒、胆汁酸合成和各种代谢过程。据报道，肝细胞是最先暴露于大多数类型肝损伤的细胞[20]。在物理、化学或生物因素等刺激对肝脏造成损伤时，受损的肝细胞会释放各种细胞因子、趋化因子和活性氧，将库普弗细胞募集到受损病变中产生炎症因子和生长因子，例如白细胞介素(白细胞介素1β、白细胞介素6)和转化生长因子β[21-22]；此外最新研究报道，巨噬细胞还可分泌血小板衍生生长因子[23]，这些细胞因子是促进肝星状细胞激活的重要旁分泌信号[24]。激活的肝星状细胞通过分泌促纤维化因子转化生长因子β和结缔组织生长因子增强肝纤维化，同时以自分泌方式维持其激活状态[25]。活化的肝星状细胞还可以转分化为肌成纤维样细胞，这些细胞能够合成细胞外基质蛋白，例如Ⅰ型胶原蛋白、纤连蛋白和α-平滑肌肌动蛋白[26-28]。最终，细胞外基质蛋白过度沉积，损害肝脏的功能和结构，从而导致肝纤维化的发展。肝纤维化发生的分子机制见图3。
2.3 间充质干细胞改善肝纤维化的机制 研究表明，间充质干细胞有分化为肝样细胞以替代受损肝细胞的能力，并且通过抑制肝星状细胞的活化来修复受损的肝组织[29]；此外，间充质干细胞可以分泌多种细胞因子与免疫细胞相互作用来调节免疫反应[30-31]，因这些特有优势，在基础实验和临床研究中间充质干细胞治疗不同外界因素导致的肝纤维化成为热点。
2.3.1 间充质干细胞分化成肝样细胞 在多种原因引起的肝脏损伤过程中，肝细胞是最先受累的细胞。肝细胞损伤时，移植的间充质干细胞在受损肝脏的门静脉周围区域进行肝源性分化来替代垂死的肝细胞[32]。衍生的肝样细胞表达肝细胞标志物，并且具有糖原合成、低密度脂蛋白摄取、尿素产生和吲哚菁绿吸收等肝细胞功能[33-34]，因此，分化的肝样细胞能够代替受损肝细胞并发挥作用。研究发现，在分化过程中间充质干细胞还会分泌多种细胞因子并抑制肝星状细胞活化，进而修复受损的肝脏[29]。此外，EWIDA等[35]也证实间充质干细胞来源的肝样细胞移植可有效改善大鼠肝纤维化，恢复受损的肝功能。鉴于肝纤维化最初是由肝细胞死亡引起的，因此替代受损的肝细胞可能是肝纤维化的根本治疗方法。
2.3.2 间充质干细胞抑制肝星状细胞活化 肝星状细胞活化是肝纤维化形成的重要因素[20，36]。研究证实，间充质干细胞通过抑制细胞增殖或刺激细胞凋亡来抑制肝星状细胞活化，从而发挥抗纤维化作用[37]。CHEN等[38]将骨髓间充质干细胞直接与肝星状细胞体外共培养时发现，骨髓间充质干细胞通过部分由Notch通路激活介导的细胞-细胞接触模式显著抑制肝星状细胞的增殖，并且PI3K/Akt通路参与Notch通路对肝星状细胞生长的抑制。
由于肝脏中有多种细胞类型，体外研究并不能完全模拟肝脏复杂情况，但动物模型可以作为体内的金标准。与体外实验结果一致，间充质干细胞移植通过抑制肝星状细胞增殖、促进肝星状细胞凋亡来改善大鼠肝纤维化水平[37]。据报道，核因子κB通路参与纤维化形成，活化的肝星状细胞会激活核因子κB通路，增强抗凋亡蛋白如Bcl-2基因的表达来抵抗肝星状细胞凋亡。研究人员发现，间充质干细胞可通过释放肝细胞生长因子抑制核因子κB通路，显著抑制肝星状细胞的增殖和活化，进而改善大鼠肝纤维化[39]。综上，经体内外研究证实，间充质干细胞可通过促进肝星状细胞的凋亡直接减少活化的肝星状细胞数量，抑制肝纤维化的发展。
2.3.3 间充质干细胞的免疫调节作用 间充质干细胞不仅具有分化为肝样细胞的能力，而且具有一定的免疫调节功能。研究表明，间充质干细胞通过分泌调节性细胞因子(如肝细胞生长因子、表皮生长因子和神经生长因子)抑制免疫细胞增生及牵移到肝脏，还可通过缓解肝脏炎症反应、减少肝细胞凋亡、刺激肝细胞再生发挥对纤维化的治疗作用[40]。间充质干细胞还通过抑制各种类型免疫细胞(包括T细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞和库普弗细胞)中肿瘤坏死因子α、γ干扰素和白细胞介素17等促炎细胞因子的合成，促进抗炎细胞因子白细胞介素4和白细胞介素10的产生来发挥抗炎特性[41]。大鼠急性肝损伤研究也证实，间充质干细胞可抑制M1巨噬细胞活化，通过免疫调节显著降低肝脏炎症和胶原沉积[42]。间充质干细胞治疗肝纤维化的机制见图4。
2.4 间充质干细胞联合不同策略改善肝纤维化 间充质干细胞因具有强大的分化潜能[43]、旁分泌作用和自动归巢能力[40，44]，在抗炎及抗纤维化治疗中显示出了良好的应用前景。然而在体外分离和培养后，间充质干细胞面临营养、氧气和外部生长因子缺乏，以及间充质干细胞体内移植后面临着恶劣的微环境和炎症反应[45]，导致间充质干细胞移植后肝脏定植率低、存活率低、作用时间短等问题。越来越多的研究表明，间充质干细胞通过联合药物[10]、基因修饰[46]、细胞因子等策略显著降低肝脏纤维化标志物基因(Ⅰ型胶原和α-平滑肌肌动蛋白)和蛋白质(α-平滑肌肌动蛋白、转化生长因子β1和磷酸化Smad3)的表达[47]，疗效优于间充质干细胞单独治疗，这对提高间充质干细胞治疗肝纤维化疗效具有重要意义。
2.4.1 间充质干细胞联合药物 临床上肝纤维化的治疗方法主要包括消除病因、抑制炎症反应、抑制肝星状细胞活化、维持细胞外基质体内平衡等方面[48]。研究报道，中药凭借毒副作用小、不良反应少以及靶向调控与纤维化相关的转化生长因子β/Smad、Rho等信号通路等优势，被广泛应用于肝脏疾病的治疗[49]，这为间充质干细胞单独治疗肝纤维化疗效不佳提供新思路。已有研究证实，间充质干细胞联合药物可显著改善肝纤维化。
联合药物提高间充质干细胞在肝脏中归巢率和存活率：间充质干细胞归巢是指在多种因素的作用下自体或外源性干细胞趋向性迁移，越过血管内皮细胞至靶向组织并定植存活的过程。间充质干细胞的归巢机制和淋巴细胞趋化至炎症损伤部位相似[50]，然而间充质干细胞归巢效率低下，无法在靶组织中达到足够的归巢数量[7]，这一缺点明显影响其治疗效果。研究发现，与未处理的骨髓间充质干细胞联合药物治疗相比，经褪黑激素预处理的骨髓间充质干细胞联合药物治疗增强了肝纤维化大鼠模型移植后骨髓间充质干细胞的归巢[51]。间充质干细胞联合中药改善肝纤维化也有多篇文献报道。骨髓间充质干细胞联合壮肝逐瘀煎可有效促进骨髓间充质干细胞向肝脏归巢，修复受损的肝组织[52]。柔肝化纤颗粒能动员骨髓间充质干细胞归巢于纤维化肝组织并修复受损肝组织，其机制可能与基质细胞衍生因子1/CXCR4轴有关[53]。人脐带间充质干细胞联合淫羊藿苷可促进人脐带间充质干细胞向受损肝组织的迁移，加速小鼠肝功能的恢复[54]。以上研究证实，间充质干细胞联合药物可促进间充质干细胞在受损的肝脏中定植，治疗肝纤维化得疗效明显优于间充质干细胞单独治疗。
联合药物抑制肝星状细胞活化：肝星状细胞活化可合成和分泌细胞外基质，在肝纤维化中起关键作用[55]。间充质干细胞联合药物不仅通过提高间充质干细胞在肝脏中定植，还可通过抑制肝星状细胞的活化，降低细胞外基质的合成和分泌，从而改善肝纤维化。据报道，阿魏酸在治疗肝纤维化方面非常有效，ZHANG等[56]采用骨髓间充质干细胞联合阿魏酸治疗大鼠纤维化时，证实其通过抑制细胞骨架重排并将miR-19b-3p递送至活化的肝星状细胞，使RhoA/ROCK信号失活来减弱肝星状细胞的活化，从而缓解肝纤维化，疗效优于单独阿魏酸或骨髓间充质干细胞治疗。骨髓间充质干细胞联合一贯煎通过调控RhoA/ROCK1通路抑制肝星状细胞活化，从而发挥抗纤维化的作用，二者联合的治疗效果优于各自单独作用[57]。NO可作为活化肝星状细胞的凋亡诱导剂[58]，研究者将NO外源性供体硝普钠和间充质干细胞联合去治疗小鼠肝纤维化，结果显示间充质干细胞联合硝普钠使得肝星状细胞凋亡增加，进一步提高了间充质干细胞的抗纤维化效果[59]。
联合药物通过调节微环境改善肝纤维化：间充质干细胞特性和功能的变化离不开微环境的诱导[60]，因此，维持肝脏微环境的稳态是保持细胞正常增殖、分化、代谢和功能活动的重要条件。在肝纤维化动物模型中，间充质干细胞联合姜黄素纳米纤维聚己内酯/聚乳酸羟基乙酸聚合物/胶原蛋白通过下调炎症递质和上调抗氧化因子显著改善肝纤维化[61]。在骨髓间充质干细胞联合白细胞介素18结合蛋白治疗肝纤维化的实验中，白细胞介素18结合蛋白能够通过相关分子机制影响肝脏微环境，促进间充质干细胞的增殖和分化，疗效优于骨髓间充质干细胞单独治疗[62]。在骨髓间充质干细胞协同氧化苦参碱治疗大鼠肝纤维化的实验中，联合治疗的效果也明显优于氧化苦参碱或骨髓间充质干细胞单独使用，但其并未增加骨髓间充质干细胞在肝脏的定植；值得注意的是，血清中白细胞介素4和白细胞介素10水平较骨髓间充质干细胞单独治疗明显升高，提示氧化苦参碱可能通过促进间充质干细胞分泌白细胞介素4、白细胞介素10改善肝纤维化[7]。还有研究表明，间充质干细胞联合硫化氢通过抗炎、抗氧化、抗凋亡和再生特性等机制减弱胆管结扎术诱导的肝纤维化[63]。综上所述，间充质干细胞联合药物通过下调炎症递质、上调抗氧化因子和炎症因子等机制调节微环境，有效改善肝纤维化。
联合药物通过调控信号通路改善肝纤维化：转化生长因子β/ Smad通路是肝纤维化相关的重要信号通路之一，其激活可加速肝脏炎症和纤维化的进展[64]。研究表明，丁香酚可通过调节大鼠转化生长因子β/Smad信号通路提高脂肪间充质干细胞抗纤维化活性。与脂肪间充质干细胞单独治疗相比，脂肪间充质干细胞联合丁香酚可显著改善血浆纤维蛋白原浓度、白细胞介素10水平和增殖细胞核抗原表达，降低肝脏纤维化标志物基因(Ⅰ型胶原和α-平滑肌肌动蛋白)和蛋白质(α-平滑肌肌动蛋白、转化生长因子β1和磷酸化Smad3)的表达[10]。间充质干细胞联合辛伐他汀可通过抑制转化生长因子β/Smad信号通路改善肝损伤，发挥强大的抗纤维化作用[65]。联合药物通过调控其他信号通路改善肝纤维化也有报道。在肝纤维化动物模型中，李汶航等[57]研究证实，骨髓间充质干细胞联合一贯煎可抑制Rho通路的关键分子RhoA、ROCK1的表达，从而抑制肝星状细胞活化，二者联合干预的疗效优于骨髓间充质干细胞单独使用。此外，血小板衍生生长因子信号通路在细胞外基质的积累中也起着重要作用，使用靶向血小板衍生生长因子受体的选择性酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼可有效阻断血小板衍生生长因子受体信号传导，因此间充质干细胞联合伊马替尼治疗可能是限制肝纤维化发展和进展的有前途的方法[66]。文章总结了间充质干细胞联合药物通过调控信号通路进一步改善肝纤维化的机制，见表2。
2.4.2 间充质干细胞联合基因修饰 基因修饰指在体外或体内通过病毒或非病毒载体将一系列具有生物学功能的基因导入宿主细胞，达到治疗某种疾病的目的[70]。越来越多的研究发现，可以通过腺病毒、慢病毒、反转录病毒等转染间充质干细胞使其过表达某种基因，从而提高间充质干细胞治疗肝纤维化的潜力[71]。此外，经过基因修饰的间充质干细胞也可以在体外传代培养后稳定表达某些外源基因，并且能够继续保持肝样细胞分化能力，发挥抗纤维化的作用。
基因修饰提高间充质干细胞在肝脏中归巢率：MA等[72]发现CXCR4修饰的骨髓间充质干细胞显著升高基质细胞衍生因子1α浓度并保持在相对稳定的水平，在肝脏中检测到强烈的标记骨髓间充质干细胞荧光信号，这表明CXCR4修饰的骨髓间充质干细胞大量准确地迁移至受损肝脏，基因修饰促进了间充质干细胞的归巢，进而改善肝功能。过表达纤维细胞生长因子4的骨髓间充质干细胞移植能够在早期促进骨髓间充质干细胞定位于肝脏，促进Jagged-1阳性干细胞增殖以及细胞核抗原和上皮黏附分子的表达，表明纤维细胞生长因子4转导的骨髓间充质干细胞可能通过移植的微环境促进肝脏再生[73]。研究表明，骨髓间充质干细胞过表达Bcl-2基因显示出更好的归巢率和存活率，并且增强了干细胞向肝样细胞的分化，促进肝硬化大鼠肝功能的恢复[74]。以上研究证实，基因修饰通过提高间充质干细胞归巢率增加间充质干细胞在肝脏中定植，从而更高效改善肝纤维化。
基因修饰抑制肝星状细胞的活化：研究发现，过表达肝细胞生长因子的间充质干细胞能够抑制肝星状细胞活化，改善肝功能。YIN等[75]的研究发现，肝细胞生长因子转染人脐带间充质干细胞可降低HSCs-T6细胞活力并抑制其活化，降低Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原、转化生长因子β1、Smad2和Smad3的表达，从而改善肝纤维化，疗效优于人脐带间充质干细胞单独治疗。研究人员将腺病毒介导的人尿激酶纤溶酶原激活剂(Ad-uPA)先转染到骨髓间充质干细胞上，再移植到肝纤维化大鼠体内，通过血清和肝组织进行生化、病理学分析，转染腺病毒后的干细胞组血清丙氨酸氨基转移酶、总胆红素、透明质酸、和Ⅲ型胶原水平显著降低，血清白蛋白水平升高，纤维化面积进一步减少，基因修饰的骨髓间充质干细胞比骨髓间充质干细胞单独治疗更显著抑制肝星状细胞的活化，从而改善肝纤维
化[46]。
基因修饰通过调控信号通路改善肝纤维化：Smad7作为转化生长因子β1/Smad 信号通路中必不可少的负调控基因，在抗纤维化过程中发挥着重要作用[76-78]，见图5。
SU等[78]将过表达Smad7基因的间充质干细胞注射到大鼠纤维化模型中，通过定量PCR、Western blotting和ELISA染色法发现，Smad7-间充质干细胞处理后大鼠血清胶原Ⅰ、Ⅲ、胶原酶Ⅰ、Ⅲ水平显著降低，转化生长因子β1、α-平滑肌肌动蛋白、基质金属蛋白酶抑制剂1 mRNA水平降低，从而证明Smad7-间充质干细胞抑制转化生长因子β/Smad 信号传导使肝纤维化得到改善。JANG等[79]采用感染表达decorin腺病毒的骨髓间充质干细胞治疗硫代乙酰胺诱导的大鼠肝纤维化，与骨髓间充质干细胞单独治疗相比，感染表达脱色素腺病毒的骨髓间充质干细胞更强烈地抑制转化生长因子β/Smad信号通路，证实骨髓间充质干细胞联合基因修饰治疗肝纤维化的效果更佳。研究人员还发现，肝细胞生长因子转染的人脐带间充质干细胞可降低HSCs-T6细胞活力，可能也与抑制转化生长因子β1/Smad信号通路的激活有关[75]。
基因修饰除作用于转化生长因子β1/Smad信号通路外，还可以作用于其他信号通路。Wnt通路由高度保守的分泌糖蛋白组成，Wnt/β-catenin信号通路传导抑制可导致肝星状细胞激活下调，进而改善肝纤维化。研究发现，胎盘间充质干细胞可通过上调C-反应蛋白促进肝硬化大鼠模型的血管生成，通过Wnt信号通路促进肝脏再生[80]。MA等[46]也证实，基因修饰的骨髓间充质干细胞也可通过下调Wnt信号传导相关分子mRNA和蛋白的表达改善纤维化。研究发现，过表达肝细胞核因子4α的间充质干细胞通过核因子κB信号通路增强抗炎作用，对小鼠肝硬化的治疗效果优于间充质干细胞单独治疗[81]，见表3。
大量动物模型实验证实，基因修饰的间充质干细胞在治疗肝纤维化方面表现出巨大优势[79，81-82]。病毒介导的基因转入技术因高转染效率被广泛应用于转入细胞体内，通过构建稳定表达或瞬时表达某种外源基因的细胞系去治疗某些疾病。然而，基因转染技术存在免疫原性反应、细胞毒性、插入突变等生物安全问题，同时也存在技术难度较高、费用较高、过程也较为复杂等弊端[83]。
2.4.3 间充质干细胞联合细胞因子 上文提到，间充质干细胞在体内外都可向肝样细胞分化来代替受损肝细胞，对肝纤维化病程有逆转作用。研究发现，许多细胞因子可以促进间充质干细胞的分化。成纤维细胞生长因子2可以诱导骨髓间充质干细胞加速分化，并分泌基质金属蛋白酶降解胶原沉积，从而改善纤维化[84]。血管内皮生长因子可以增加间充质干细胞移植的数量并提高干细胞移植治疗肝纤维化的疗效，促进肝脏再生，有效改善肝功能，这可能与肝窦内皮通透性增加和血管细胞黏附分子1表达增加有关[85]。肝细胞生长因子作为一种重要的肝脏生长因子，可通过其受体激活刺激肝细胞增殖，抑制肝细胞凋亡，进而促进肝脏再生。研究发现，肝细胞生长因子能够诱导骨髓间充质干细胞向肝细胞分化，分化得到的肝细胞能够表达肝脏特异性标志物白蛋白、角蛋白18，行使肝细胞糖原储存、尿素产生、低密度脂蛋白摄取等功能[86]。ZHANG等[87]将过表达肝细胞生长因子的骨髓间充质干细胞通过静脉移植到肝硬化模型大鼠体内，采用血清学、生化学和组织学方法证实肝细胞生长因子-骨髓间充质干细胞相较于骨髓间充质干细胞单独治疗可有效改善大鼠肝硬化。
除了成纤维细胞生长因子2、血管内皮生长因子、肝细胞生长因子外，经过炎性因子预处理的间充质干细胞也可有效改善肝纤维化。NASIR等[88]用白细胞介素6预处理纤维化肝脏可改善肝脏微环境，为间充质干细胞移植做好准备，从而减少纤维化后肝损伤，白细胞介素6和间充质干细胞的协同作用似乎是减轻肝纤维化并改善肝功能的首选治疗选择。此外，肿瘤坏死因子α/白细胞介素1β预处理的脂肪间充质干细胞可通过环氧化酶2/前列腺素E2通路减轻小鼠胆汁淤积性肝损伤和纤维化[89]。
据报道，卵泡抑素样1是一种转化生长因子β诱导的基质细胞蛋白，被认为是间充质干细胞增殖和分化的内在调节因子。ZHENG等[90]实验表明，卵泡抑素样1促进了间充质干细胞对巨噬细胞的免疫抑制，保证了间充质干细胞在肝纤维化中的抗纤维化作用。因此，间充质干细胞联合细胞因子在临床中治疗肝纤维化展现出巨大潜力，但还需要大规模和精心设计的随机试验，进而去分析其作用机制和治疗效果。
2.4.4 间充质干细胞联合其他策略 间充质干细胞除了可以联合药物、基因修饰、细胞因子提高肝纤维化的疗效外，还可以通过预处理、miRNA调控及与其他细胞联合等治疗策略，使间充质干细胞在减轻肝纤维化方面表现出更好的肝源性分化、归巢和存活功能。
LIAO等[91]研究表明，抗氧化预处理的脂肪间充质干细胞可通过降低谷丙转氨酶、谷草转氨酶和总胆红素水平以及肝组织中肝羟脯氨酸和纤维化面积，来增强脂肪间充质干细胞对肝纤维化的治疗效果，特别是通过抑制氧化损伤来提高肝纤维化模型中脂肪间充质干细胞的肝脏植入效率，有效提高脂肪间充质干细胞移植对肝纤维化的治疗效果。KOJIMA等[92]的研究也证实，与正常氧气条件下培养的间充质干细胞相比，缺氧条件下培养的间充质干细胞对肝硬化小鼠的治疗效果更大。有研究采用雷帕霉素对人脐带间充质干细胞进行预处理，通过CXCR4/CXCL12轴增强免疫抑制和增强干细胞的归巢和迁移能力，从而增强了对肝脏损伤的保护[93]。还有研究通过尾静脉移植超声靶向微泡破坏预处理的间充质干细胞治疗小鼠肝纤维化，发现归巢至纤维化肝脏的间充质干细胞数量明显多于未经预处理的间充质干细胞数量，结果表明超声靶向微泡破坏可以通过增加间充质干细胞表面上CXCR4的表达来促进间充质干细胞向纤维化肝脏的归巢[94]。
miRNA在间充质干细胞的增殖、分化、迁移及细胞因子旁分泌等过程中起关键作用，参与调控间充质干细胞修复组织损伤的过程[95]。CHEN等[96]将miR-26a-5p沉默的间充质干细胞移植到大鼠肝硬化模型中发现，与间充质干细胞单独治疗相比，miRNA调控的间充质干细胞治疗效果增强，结果表明抑制间充质干细胞中miR-26a-5p可能通过增加肝细胞生长因子的产生进一步改善肝纤维化的严重程度。吴振兴等[97]最新研究证实，移植沉默miR-214的骨髓间充质干细胞可保护肝纤维化大鼠的肝功能，减轻肝纤维化程度，由此推测沉默miR-214可增强骨髓间充质干细胞分化为肝细胞的能力，从而抑制肝纤维化的进展，其机制可能与调控转化生长因子β1/p38 MAPK信号通路有关。此外，miR-122过表达和Let-7f沉默的组合也增强了间充质干细胞向功能性肝样细胞的分化[98]。
WATANABE等[99]将间充质干细胞和集落刺激因子1诱导的骨髓来源巨噬细胞联合治疗肝硬化时发现，在细胞共培养中，间充质干细胞诱导骨髓来源巨噬细胞向具有高吞噬活性的M2表型转变；在小鼠肝硬化体内模型中，联合治疗可减少肝纤维化、降低血液中肝酶水平，相较于间充质干细胞或集落刺激因子1诱导的骨髓来源巨噬细胞单一疗法更有效。研究发现，造血干细胞输注对慢性肝病患者的肝功能有短期改善，例如：SHARMA等[100]将自体间充质干细胞联合造血干细胞治疗失代偿性肝硬化患者时，发现具有免疫调节作用的间充质干细胞与造血干细胞结合增强了治疗效果，并且延长肝功能改善的持续时间；间充质干细胞和造血干细胞共培养结果表明，间充质干细胞支持造血干细胞的增殖和自我更新能力，该研究还解决了两种细胞类型在共培养过程中的冲突问题。文章对间充质干细胞联合其他策略治疗纤维化的机制进行汇总，见表4。
2.2 肝纤维化发生成因 肝脏主要由肝细胞组成，执行广泛的肝功能，例如解毒、胆汁酸合成和各种代谢过程。据报道，肝细胞是最先暴露于大多数类型肝损伤的细胞[20]。在物理、化学或生物因素等刺激对肝脏造成损伤时，受损的肝细胞会释放各种细胞因子、趋化因子和活性氧，将库普弗细胞募集到受损病变中产生炎症因子和生长因子，例如白细胞介素(白细胞介素1β、白细胞介素6)和转化生长因子β[21-22]；此外最新研究报道，巨噬细胞还可分泌血小板衍生生长因子[23]，这些细胞因子是促进肝星状细胞激活的重要旁分泌信号[24]。激活的肝星状细胞通过分泌促纤维化因子转化生长因子β和结缔组织生长因子增强肝纤维化，同时以自分泌方式维持其激活状态[25]。活化的肝星状细胞还可以转分化为肌成纤维样细胞，这些细胞能够合成细胞外基质蛋白，例如Ⅰ型胶原蛋白、纤连蛋白和α-平滑肌肌动蛋白[26-28]。最终，细胞外基质蛋白过度沉积，损害肝脏的功能和结构，从而导致肝纤维化的发展。肝纤维化发生的分子机制见图3。
2.3 间充质干细胞改善肝纤维化的机制 研究表明，间充质干细胞有分化为肝样细胞以替代受损肝细胞的能力，并且通过抑制肝星状细胞的活化来修复受损的肝组织[29]；此外，间充质干细胞可以分泌多种细胞因子与免疫细胞相互作用来调节免疫反应[30-31]，因这些特有优势，在基础实验和临床研究中间充质干细胞治疗不同外界因素导致的肝纤维化成为热点。
2.3.1 间充质干细胞分化成肝样细胞 在多种原因引起的肝脏损伤过程中，肝细胞是最先受累的细胞。肝细胞损伤时，移植的间充质干细胞在受损肝脏的门静脉周围区域进行肝源性分化来替代垂死的肝细胞[32]。衍生的肝样细胞表达肝细胞标志物，并且具有糖原合成、低密度脂蛋白摄取、尿素产生和吲哚菁绿吸收等肝细胞功能[33-34]，因此，分化的肝样细胞能够代替受损肝细胞并发挥作用。研究发现，在分化过程中间充质干细胞还会分泌多种细胞因子并抑制肝星状细胞活化，进而修复受损的肝脏[29]。此外，EWIDA等[35]也证实间充质干细胞来源的肝样细胞移植可有效改善大鼠肝纤维化，恢复受损的肝功能。鉴于肝纤维化最初是由肝细胞死亡引起的，因此替代受损的肝细胞可能是肝纤维化的根本治疗方法。
2.3.2 间充质干细胞抑制肝星状细胞活化 肝星状细胞活化是肝纤维化形成的重要因素[20，36]。研究证实，间充质干细胞通过抑制细胞增殖或刺激细胞凋亡来抑制肝星状细胞活化，从而发挥抗纤维化作用[37]。CHEN等[38]将骨髓间充质干细胞直接与肝星状细胞体外共培养时发现，骨髓间充质干细胞通过部分由Notch通路激活介导的细胞-细胞接触模式显著抑制肝星状细胞的增殖，并且PI3K/Akt通路参与Notch通路对肝星状细胞生长的抑制。
由于肝脏中有多种细胞类型，体外研究并不能完全模拟肝脏复杂情况，但动物模型可以作为体内的金标准。与体外实验结果一致，间充质干细胞移植通过抑制肝星状细胞增殖、促进肝星状细胞凋亡来改善大鼠肝纤维化水平[37]。据报道，核因子κB通路参与纤维化形成，活化的肝星状细胞会激活核因子κB通路，增强抗凋亡蛋白如Bcl-2基因的表达来抵抗肝星状细胞凋亡。研究人员发现，间充质干细胞可通过释放肝细胞生长因子抑制核因子κB通路，显著抑制肝星状细胞的增殖和活化，进而改善大鼠肝纤维化[39]。综上，经体内外研究证实，间充质干细胞可通过促进肝星状细胞的凋亡直接减少活化的肝星状细胞数量，抑制肝纤维化的发展。
2.3.3 间充质干细胞的免疫调节作用 间充质干细胞不仅具有分化为肝样细胞的能力，而且具有一定的免疫调节功能。研究表明，间充质干细胞通过分泌调节性细胞因子(如肝细胞生长因子、表皮生长因子和神经生长因子)抑制免疫细胞增生及牵移到肝脏，还可通过缓解肝脏炎症反应、减少肝细胞凋亡、刺激肝细胞再生发挥对纤维化的治疗作用[40]。间充质干细胞还通过抑制各种类型免疫细胞(包括T细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞和库普弗细胞)中肿瘤坏死因子α、γ干扰素和白细胞介素17等促炎细胞因子的合成，促进抗炎细胞因子白细胞介素4和白细胞介素10的产生来发挥抗炎特性[41]。大鼠急性肝损伤研究也证实，间充质干细胞可抑制M1巨噬细胞活化，通过免疫调节显著降低肝脏炎症和胶原沉积[42]。间充质干细胞治疗肝纤维化的机制见图4。
2.4 间充质干细胞联合不同策略改善肝纤维化 间充质干细胞因具有强大的分化潜能[43]、旁分泌作用和自动归巢能力[40，44]，在抗炎及抗纤维化治疗中显示出了良好的应用前景。然而在体外分离和培养后，间充质干细胞面临营养、氧气和外部生长因子缺乏，以及间充质干细胞体内移植后面临着恶劣的微环境和炎症反应[45]，导致间充质干细胞移植后肝脏定植率低、存活率低、作用时间短等问题。越来越多的研究表明，间充质干细胞通过联合药物[10]、基因修饰[46]、细胞因子等策略显著降低肝脏纤维化标志物基因(Ⅰ型胶原和α-平滑肌肌动蛋白)和蛋白质(α-平滑肌肌动蛋白、转化生长因子β1和磷酸化Smad3)的表达[47]，疗效优于间充质干细胞单独治疗，这对提高间充质干细胞治疗肝纤维化疗效具有重要意义。
2.4.1 间充质干细胞联合药物 临床上肝纤维化的治疗方法主要包括消除病因、抑制炎症反应、抑制肝星状细胞活化、维持细胞外基质体内平衡等方面[48]。研究报道，中药凭借毒副作用小、不良反应少以及靶向调控与纤维化相关的转化生长因子β/Smad、Rho等信号通路等优势，被广泛应用于肝脏疾病的治疗[49]，这为间充质干细胞单独治疗肝纤维化疗效不佳提供新思路。已有研究证实，间充质干细胞联合药物可显著改善肝纤维化。
联合药物提高间充质干细胞在肝脏中归巢率和存活率：间充质干细胞归巢是指在多种因素的作用下自体或外源性干细胞趋向性迁移，越过血管内皮细胞至靶向组织并定植存活的过程。间充质干细胞的归巢机制和淋巴细胞趋化至炎症损伤部位相似[50]，然而间充质干细胞归巢效率低下，无法在靶组织中达到足够的归巢数量[7]，这一缺点明显影响其治疗效果。研究发现，与未处理的骨髓间充质干细胞联合药物治疗相比，经褪黑激素预处理的骨髓间充质干细胞联合药物治疗增强了肝纤维化大鼠模型移植后骨髓间充质干细胞的归巢[51]。间充质干细胞联合中药改善肝纤维化也有多篇文献报道。骨髓间充质干细胞联合壮肝逐瘀煎可有效促进骨髓间充质干细胞向肝脏归巢，修复受损的肝组织[52]。柔肝化纤颗粒能动员骨髓间充质干细胞归巢于纤维化肝组织并修复受损肝组织，其机制可能与基质细胞衍生因子1/CXCR4轴有关[53]。人脐带间充质干细胞联合淫羊藿苷可促进人脐带间充质干细胞向受损肝组织的迁移，加速小鼠肝功能的恢复[54]。以上研究证实，间充质干细胞联合药物可促进间充质干细胞在受损的肝脏中定植，治疗肝纤维化得疗效明显优于间充质干细胞单独治疗。
联合药物抑制肝星状细胞活化：肝星状细胞活化可合成和分泌细胞外基质，在肝纤维化中起关键作用[55]。间充质干细胞联合药物不仅通过提高间充质干细胞在肝脏中定植，还可通过抑制肝星状细胞的活化，降低细胞外基质的合成和分泌，从而改善肝纤维化。据报道，阿魏酸在治疗肝纤维化方面非常有效，ZHANG等[56]采用骨髓间充质干细胞联合阿魏酸治疗大鼠纤维化时，证实其通过抑制细胞骨架重排并将miR-19b-3p递送至活化的肝星状细胞，使RhoA/ROCK信号失活来减弱肝星状细胞的活化，从而缓解肝纤维化，疗效优于单独阿魏酸或骨髓间充质干细胞治疗。骨髓间充质干细胞联合一贯煎通过调控RhoA/ROCK1通路抑制肝星状细胞活化，从而发挥抗纤维化的作用，二者联合的治疗效果优于各自单独作用[57]。NO可作为活化肝星状细胞的凋亡诱导剂[58]，研究者将NO外源性供体硝普钠和间充质干细胞联合去治疗小鼠肝纤维化，结果显示间充质干细胞联合硝普钠使得肝星状细胞凋亡增加，进一步提高了间充质干细胞的抗纤维化效果[59]。
联合药物通过调节微环境改善肝纤维化：间充质干细胞特性和功能的变化离不开微环境的诱导[60]，因此，维持肝脏微环境的稳态是保持细胞正常增殖、分化、代谢和功能活动的重要条件。在肝纤维化动物模型中，间充质干细胞联合姜黄素纳米纤维聚己内酯/聚乳酸羟基乙酸聚合物/胶原蛋白通过下调炎症递质和上调抗氧化因子显著改善肝纤维化[61]。在骨髓间充质干细胞联合白细胞介素18结合蛋白治疗肝纤维化的实验中，白细胞介素18结合蛋白能够通过相关分子机制影响肝脏微环境，促进间充质干细胞的增殖和分化，疗效优于骨髓间充质干细胞单独治疗[62]。在骨髓间充质干细胞协同氧化苦参碱治疗大鼠肝纤维化的实验中，联合治疗的效果也明显优于氧化苦参碱或骨髓间充质干细胞单独使用，但其并未增加骨髓间充质干细胞在肝脏的定植；值得注意的是，血清中白细胞介素4和白细胞介素10水平较骨髓间充质干细胞单独治疗明显升高，提示氧化苦参碱可能通过促进间充质干细胞分泌白细胞介素4、白细胞介素10改善肝纤维化[7]。还有研究表明，间充质干细胞联合硫化氢通过抗炎、抗氧化、抗凋亡和再生特性等机制减弱胆管结扎术诱导的肝纤维化[63]。综上所述，间充质干细胞联合药物通过下调炎症递质、上调抗氧化因子和炎症因子等机制调节微环境，有效改善肝纤维化。
联合药物通过调控信号通路改善肝纤维化：转化生长因子β/ Smad通路是肝纤维化相关的重要信号通路之一，其激活可加速肝脏炎症和纤维化的进展[64]。研究表明，丁香酚可通过调节大鼠转化生长因子β/Smad信号通路提高脂肪间充质干细胞抗纤维化活性。与脂肪间充质干细胞单独治疗相比，脂肪间充质干细胞联合丁香酚可显著改善血浆纤维蛋白原浓度、白细胞介素10水平和增殖细胞核抗原表达，降低肝脏纤维化标志物基因(Ⅰ型胶原和α-平滑肌肌动蛋白)和蛋白质(α-平滑肌肌动蛋白、转化生长因子β1和磷酸化Smad3)的表达[10]。间充质干细胞联合辛伐他汀可通过抑制转化生长因子β/Smad信号通路改善肝损伤，发挥强大的抗纤维化作用[65]。联合药物通过调控其他信号通路改善肝纤维化也有报道。在肝纤维化动物模型中，李汶航等[57]研究证实，骨髓间充质干细胞联合一贯煎可抑制Rho通路的关键分子RhoA、ROCK1的表达，从而抑制肝星状细胞活化，二者联合干预的疗效优于骨髓间充质干细胞单独使用。此外，血小板衍生生长因子信号通路在细胞外基质的积累中也起着重要作用，使用靶向血小板衍生生长因子受体的选择性酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼可有效阻断血小板衍生生长因子受体信号传导，因此间充质干细胞联合伊马替尼治疗可能是限制肝纤维化发展和进展的有前途的方法[66]。文章总结了间充质干细胞联合药物通过调控信号通路进一步改善肝纤维化的机制，见表2。
2.4.2 间充质干细胞联合基因修饰 基因修饰指在体外或体内通过病毒或非病毒载体将一系列具有生物学功能的基因导入宿主细胞，达到治疗某种疾病的目的[70]。越来越多的研究发现，可以通过腺病毒、慢病毒、反转录病毒等转染间充质干细胞使其过表达某种基因，从而提高间充质干细胞治疗肝纤维化的潜力[71]。此外，经过基因修饰的间充质干细胞也可以在体外传代培养后稳定表达某些外源基因，并且能够继续保持肝样细胞分化能力，发挥抗纤维化的作用。
基因修饰提高间充质干细胞在肝脏中归巢率：MA等[72]发现CXCR4修饰的骨髓间充质干细胞显著升高基质细胞衍生因子1α浓度并保持在相对稳定的水平，在肝脏中检测到强烈的标记骨髓间充质干细胞荧光信号，这表明CXCR4修饰的骨髓间充质干细胞大量准确地迁移至受损肝脏，基因修饰促进了间充质干细胞的归巢，进而改善肝功能。过表达纤维细胞生长因子4的骨髓间充质干细胞移植能够在早期促进骨髓间充质干细胞定位于肝脏，促进Jagged-1阳性干细胞增殖以及细胞核抗原和上皮黏附分子的表达，表明纤维细胞生长因子4转导的骨髓间充质干细胞可能通过移植的微环境促进肝脏再生[73]。研究表明，骨髓间充质干细胞过表达Bcl-2基因显示出更好的归巢率和存活率，并且增强了干细胞向肝样细胞的分化，促进肝硬化大鼠肝功能的恢复[74]。以上研究证实，基因修饰通过提高间充质干细胞归巢率增加间充质干细胞在肝脏中定植，从而更高效改善肝纤维化。
基因修饰抑制肝星状细胞的活化：研究发现，过表达肝细胞生长因子的间充质干细胞能够抑制肝星状细胞活化，改善肝功能。YIN等[75]的研究发现，肝细胞生长因子转染人脐带间充质干细胞可降低HSCs-T6细胞活力并抑制其活化，降低Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原、转化生长因子β1、Smad2和Smad3的表达，从而改善肝纤维化，疗效优于人脐带间充质干细胞单独治疗。研究人员将腺病毒介导的人尿激酶纤溶酶原激活剂(Ad-uPA)先转染到骨髓间充质干细胞上，再移植到肝纤维化大鼠体内，通过血清和肝组织进行生化、病理学分析，转染腺病毒后的干细胞组血清丙氨酸氨基转移酶、总胆红素、透明质酸、和Ⅲ型胶原水平显著降低，血清白蛋白水平升高，纤维化面积进一步减少，基因修饰的骨髓间充质干细胞比骨髓间充质干细胞单独治疗更显著抑制肝星状细胞的活化，从而改善肝纤维
化[46]。
基因修饰通过调控信号通路改善肝纤维化：Smad7作为转化生长因子β1/Smad 信号通路中必不可少的负调控基因，在抗纤维化过程中发挥着重要作用[76-78]，见图5。
SU等[78]将过表达Smad7基因的间充质干细胞注射到大鼠纤维化模型中，通过定量PCR、Western blotting和ELISA染色法发现，Smad7-间充质干细胞处理后大鼠血清胶原Ⅰ、Ⅲ、胶原酶Ⅰ、Ⅲ水平显著降低，转化生长因子β1、α-平滑肌肌动蛋白、基质金属蛋白酶抑制剂1 mRNA水平降低，从而证明Smad7-间充质干细胞抑制转化生长因子β/Smad 信号传导使肝纤维化得到改善。JANG等[79]采用感染表达decorin腺病毒的骨髓间充质干细胞治疗硫代乙酰胺诱导的大鼠肝纤维化，与骨髓间充质干细胞单独治疗相比，感染表达脱色素腺病毒的骨髓间充质干细胞更强烈地抑制转化生长因子β/Smad信号通路，证实骨髓间充质干细胞联合基因修饰治疗肝纤维化的效果更佳。研究人员还发现，肝细胞生长因子转染的人脐带间充质干细胞可降低HSCs-T6细胞活力，可能也与抑制转化生长因子β1/Smad信号通路的激活有关[75]。
基因修饰除作用于转化生长因子β1/Smad信号通路外，还可以作用于其他信号通路。Wnt通路由高度保守的分泌糖蛋白组成，Wnt/β-catenin信号通路传导抑制可导致肝星状细胞激活下调，进而改善肝纤维化。研究发现，胎盘间充质干细胞可通过上调C-反应蛋白促进肝硬化大鼠模型的血管生成，通过Wnt信号通路促进肝脏再生[80]。MA等[46]也证实，基因修饰的骨髓间充质干细胞也可通过下调Wnt信号传导相关分子mRNA和蛋白的表达改善纤维化。研究发现，过表达肝细胞核因子4α的间充质干细胞通过核因子κB信号通路增强抗炎作用，对小鼠肝硬化的治疗效果优于间充质干细胞单独治疗[81]，见表3。
大量动物模型实验证实，基因修饰的间充质干细胞在治疗肝纤维化方面表现出巨大优势[79，81-82]。病毒介导的基因转入技术因高转染效率被广泛应用于转入细胞体内，通过构建稳定表达或瞬时表达某种外源基因的细胞系去治疗某些疾病。然而，基因转染技术存在免疫原性反应、细胞毒性、插入突变等生物安全问题，同时也存在技术难度较高、费用较高、过程也较为复杂等弊端[83]。
2.4.3 间充质干细胞联合细胞因子 上文提到，间充质干细胞在体内外都可向肝样细胞分化来代替受损肝细胞，对肝纤维化病程有逆转作用。研究发现，许多细胞因子可以促进间充质干细胞的分化。成纤维细胞生长因子2可以诱导骨髓间充质干细胞加速分化，并分泌基质金属蛋白酶降解胶原沉积，从而改善纤维化[84]。血管内皮生长因子可以增加间充质干细胞移植的数量并提高干细胞移植治疗肝纤维化的疗效，促进肝脏再生，有效改善肝功能，这可能与肝窦内皮通透性增加和血管细胞黏附分子1表达增加有关[85]。肝细胞生长因子作为一种重要的肝脏生长因子，可通过其受体激活刺激肝细胞增殖，抑制肝细胞凋亡，进而促进肝脏再生。研究发现，肝细胞生长因子能够诱导骨髓间充质干细胞向肝细胞分化，分化得到的肝细胞能够表达肝脏特异性标志物白蛋白、角蛋白18，行使肝细胞糖原储存、尿素产生、低密度脂蛋白摄取等功能[86]。ZHANG等[87]将过表达肝细胞生长因子的骨髓间充质干细胞通过静脉移植到肝硬化模型大鼠体内，采用血清学、生化学和组织学方法证实肝细胞生长因子-骨髓间充质干细胞相较于骨髓间充质干细胞单独治疗可有效改善大鼠肝硬化。
除了成纤维细胞生长因子2、血管内皮生长因子、肝细胞生长因子外，经过炎性因子预处理的间充质干细胞也可有效改善肝纤维化。NASIR等[88]用白细胞介素6预处理纤维化肝脏可改善肝脏微环境，为间充质干细胞移植做好准备，从而减少纤维化后肝损伤，白细胞介素6和间充质干细胞的协同作用似乎是减轻肝纤维化并改善肝功能的首选治疗选择。此外，肿瘤坏死因子α/白细胞介素1β预处理的脂肪间充质干细胞可通过环氧化酶2/前列腺素E2通路减轻小鼠胆汁淤积性肝损伤和纤维化[89]。
据报道，卵泡抑素样1是一种转化生长因子β诱导的基质细胞蛋白，被认为是间充质干细胞增殖和分化的内在调节因子。ZHENG等[90]实验表明，卵泡抑素样1促进了间充质干细胞对巨噬细胞的免疫抑制，保证了间充质干细胞在肝纤维化中的抗纤维化作用。因此，间充质干细胞联合细胞因子在临床中治疗肝纤维化展现出巨大潜力，但还需要大规模和精心设计的随机试验，进而去分析其作用机制和治疗效果。
2.4.4 间充质干细胞联合其他策略 间充质干细胞除了可以联合药物、基因修饰、细胞因子提高肝纤维化的疗效外，还可以通过预处理、miRNA调控及与其他细胞联合等治疗策略，使间充质干细胞在减轻肝纤维化方面表现出更好的肝源性分化、归巢和存活功能。
LIAO等[91]研究表明，抗氧化预处理的脂肪间充质干细胞可通过降低谷丙转氨酶、谷草转氨酶和总胆红素水平以及肝组织中肝羟脯氨酸和纤维化面积，来增强脂肪间充质干细胞对肝纤维化的治疗效果，特别是通过抑制氧化损伤来提高肝纤维化模型中脂肪间充质干细胞的肝脏植入效率，有效提高脂肪间充质干细胞移植对肝纤维化的治疗效果。KOJIMA等[92]的研究也证实，与正常氧气条件下培养的间充质干细胞相比，缺氧条件下培养的间充质干细胞对肝硬化小鼠的治疗效果更大。有研究采用雷帕霉素对人脐带间充质干细胞进行预处理，通过CXCR4/CXCL12轴增强免疫抑制和增强干细胞的归巢和迁移能力，从而增强了对肝脏损伤的保护[93]。还有研究通过尾静脉移植超声靶向微泡破坏预处理的间充质干细胞治疗小鼠肝纤维化，发现归巢至纤维化肝脏的间充质干细胞数量明显多于未经预处理的间充质干细胞数量，结果表明超声靶向微泡破坏可以通过增加间充质干细胞表面上CXCR4的表达来促进间充质干细胞向纤维化肝脏的归巢[94]。
miRNA在间充质干细胞的增殖、分化、迁移及细胞因子旁分泌等过程中起关键作用，参与调控间充质干细胞修复组织损伤的过程[95]。CHEN等[96]将miR-26a-5p沉默的间充质干细胞移植到大鼠肝硬化模型中发现，与间充质干细胞单独治疗相比，miRNA调控的间充质干细胞治疗效果增强，结果表明抑制间充质干细胞中miR-26a-5p可能通过增加肝细胞生长因子的产生进一步改善肝纤维化的严重程度。吴振兴等[97]最新研究证实，移植沉默miR-214的骨髓间充质干细胞可保护肝纤维化大鼠的肝功能，减轻肝纤维化程度，由此推测沉默miR-214可增强骨髓间充质干细胞分化为肝细胞的能力，从而抑制肝纤维化的进展，其机制可能与调控转化生长因子β1/p38 MAPK信号通路有关。此外，miR-122过表达和Let-7f沉默的组合也增强了间充质干细胞向功能性肝样细胞的分化[98]。
WATANABE等[99]将间充质干细胞和集落刺激因子1诱导的骨髓来源巨噬细胞联合治疗肝硬化时发现，在细胞共培养中，间充质干细胞诱导骨髓来源巨噬细胞向具有高吞噬活性的M2表型转变；在小鼠肝硬化体内模型中，联合治疗可减少肝纤维化、降低血液中肝酶水平，相较于间充质干细胞或集落刺激因子1诱导的骨髓来源巨噬细胞单一疗法更有效。研究发现，造血干细胞输注对慢性肝病患者的肝功能有短期改善，例如：SHARMA等[100]将自体间充质干细胞联合造血干细胞治疗失代偿性肝硬化患者时，发现具有免疫调节作用的间充质干细胞与造血干细胞结合增强了治疗效果，并且延长肝功能改善的持续时间；间充质干细胞和造血干细胞共培养结果表明，间充质干细胞支持造血干细胞的增殖和自我更新能力，该研究还解决了两种细胞类型在共培养过程中的冲突问题。文章对间充质干细胞联合其他策略治疗纤维化的机制进行汇总，见表4。
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| [15] | 郑 琳, 靳文君, 罗珊珊, 黄 芮, 王 杰, 程余婷, 安哲庆, 熊 玥, 巩仔鹏, 廖 健. 杜仲促进去势大鼠牙槽骨成骨的作用[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(6): 1159-1167. |
肝纤维化是由于酒精、药物、炎症或胆汁淤积等多种因素引起的肝脏慢性病理性反应过程[1]，可引起肝硬化甚至肝癌的发生[2]。肝纤维化的特征是细胞外基质进行性积累，导致其在体内的产生和降解失衡，破坏了肝脏的生理结构[3]，如不能有效逆转或遏制将进展为不可逆的肝硬化、肝癌等终末期肝病。目前，肝移植是晚期肝病有效的治疗手段, 但因费用昂贵、供体缺乏、免疫排斥、需要终身服用免疫抑制药物等缺陷，很难在临床上大规模推广[4]。因此，迫切需要高效治疗方法来改善患者肝纤维化，这对预防肝病的进展和肝癌的发展具有重要的意义。
间充质干细胞是一类具有自我更新、多向分化和免疫调节特性的多能干细胞[5]。研究表明，间充质干细胞可迁移到肝脏损伤部位，并且通过免疫调节、肝源性分化以及旁分泌机制逆转肝纤维化[6]，凭借此独特优势，间充质干细胞成为治疗肝纤维化有吸引力的候选细胞。然而有些报道表明，间充质干细胞单独治疗肝纤维化的疗效有限，单纯间充质干细胞移植后可能出现肝脏定植率低、存活率低、作用时间短等缺点[7-8]；此外有研究者发现，间充质干细胞植入体内能促进肝星状细胞的活化，使间充质干细胞抗纤维化能力减弱，从而加速了肝脏纤维化病变进程[9]。因此，亟需改变治疗策略来提高间充质干细胞在肝纤维化中的疗效。
近年来，间充质干细胞移植联合多种策略改善肝纤维化逐渐成为一种新型治疗方式。越来越多研究者在肝纤维化动物模型研究中证实，相较于间充质干细胞单独使用，间充质干细胞联合治疗后的肝纤维化程度和肝功能水平改善更显著[10]。该文以间充质干细胞治疗肝纤维化为背景，整理和分析与间充质干细胞移植治疗肝纤维化相关的研究，对间充质干细胞联合不同策略与间充质干细胞单独治疗肝纤维化进行系统比较，综述相关机制。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
间充质干细胞是一类具有自我更新、多向分化和免疫调节特性的多能干细胞[5]。研究表明，间充质干细胞可迁移到肝脏损伤部位，并且通过免疫调节、肝源性分化以及旁分泌机制逆转肝纤维化[6]，凭借此独特优势，间充质干细胞成为治疗肝纤维化有吸引力的候选细胞。然而有些报道表明，间充质干细胞单独治疗肝纤维化的疗效有限，单纯间充质干细胞移植后可能出现肝脏定植率低、存活率低、作用时间短等缺点[7-8]；此外有研究者发现，间充质干细胞植入体内能促进肝星状细胞的活化，使间充质干细胞抗纤维化能力减弱，从而加速了肝脏纤维化病变进程[9]。因此，亟需改变治疗策略来提高间充质干细胞在肝纤维化中的疗效。
近年来，间充质干细胞移植联合多种策略改善肝纤维化逐渐成为一种新型治疗方式。越来越多研究者在肝纤维化动物模型研究中证实，相较于间充质干细胞单独使用，间充质干细胞联合治疗后的肝纤维化程度和肝功能水平改善更显著[10]。该文以间充质干细胞治疗肝纤维化为背景，整理和分析与间充质干细胞移植治疗肝纤维化相关的研究，对间充质干细胞联合不同策略与间充质干细胞单独治疗肝纤维化进行系统比较，综述相关机制。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
1.1 资料来源
1.1.1 检索人及检索时间 由第一作者在2023年10月进行文献检索。
1.1.2 检索文献时限 2000年1月至2023年12月。
1.1.3 检索数据库 中文数据库包括中国知网、万方和维普数据库；英文数据库包括PubMed、Web of Science和Nature数据库。
1.1.4 检索词 中文检索词为“间充质干细胞，肝纤维化，联合治疗，肝星状细胞”，英文检索词为“mesenchymal stem/ stromal cells，liver/hepatic fibrosis/cirrhosis，combination therapy，hepatic stellate cells/HSCs”。
1.1.5 检索文献类型 研究性论著、综述和临床试验。
1.2 入组标准
1.2.1 纳入标准 ①文献内容与间充质干细胞治疗肝纤维化相关；②优选近10年国内外发表于权威杂志的文献；③实验性文章的研究结果证实间充质干细胞联合不同策略治疗肝纤维化效果优于间充质干细胞这一主题。
1.2.2 排除标准 ①重复、陈旧或与文章主题不相关文献；②与主流观点矛盾的文献；③资料无法提取的文章；④与联合治疗相关性低的文章。
1.3 文献质量评价及数据提取 初步共检索到3 586篇相关文献， 通过阅读标题、摘要和全文后对保留的文献进行深入研究，最终排除3 482篇，共104篇文章进行归纳分析，包括中文16篇、英文88篇，其中来自 PubMed 数据库56篇，来自Web of Science数据库21篇，来自Nature数据库11篇，来自中国知网数据库有12篇，来自万方数据库3篇，来自维普数据库1篇。纳入的文献均侧重于间充质干细胞联合不同策略治疗肝纤维化。文献检索流程见图2。
1.1.1 检索人及检索时间 由第一作者在2023年10月进行文献检索。
1.1.2 检索文献时限 2000年1月至2023年12月。
1.1.3 检索数据库 中文数据库包括中国知网、万方和维普数据库；英文数据库包括PubMed、Web of Science和Nature数据库。
1.1.4 检索词 中文检索词为“间充质干细胞，肝纤维化，联合治疗，肝星状细胞”，英文检索词为“mesenchymal stem/ stromal cells，liver/hepatic fibrosis/cirrhosis，combination therapy，hepatic stellate cells/HSCs”。
1.1.5 检索文献类型 研究性论著、综述和临床试验。
1.1.6 检索策略 中英文数据库的检索策略，见图1。
1.1.7 检索文献量 初步检索到文献3 586篇，其中英文文献2 357篇，中文文献1 229篇。
1.2 入组标准
1.2.1 纳入标准 ①文献内容与间充质干细胞治疗肝纤维化相关；②优选近10年国内外发表于权威杂志的文献；③实验性文章的研究结果证实间充质干细胞联合不同策略治疗肝纤维化效果优于间充质干细胞这一主题。
1.2.2 排除标准 ①重复、陈旧或与文章主题不相关文献；②与主流观点矛盾的文献；③资料无法提取的文章；④与联合治疗相关性低的文章。
1.3 文献质量评价及数据提取 初步共检索到3 586篇相关文献， 通过阅读标题、摘要和全文后对保留的文献进行深入研究，最终排除3 482篇，共104篇文章进行归纳分析，包括中文16篇、英文88篇，其中来自 PubMed 数据库56篇，来自Web of Science数据库21篇，来自Nature数据库11篇，来自中国知网数据库有12篇，来自万方数据库3篇，来自维普数据库1篇。纳入的文献均侧重于间充质干细胞联合不同策略治疗肝纤维化。文献检索流程见图2。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
3.1 既往他人在该研究领域的贡献和存在的问题 间充质干细胞由于具有多向分化、增殖能力强、低免疫原性等特点，一直以来被认为是治疗纤维化疾病的有效方法之一。既往研究人员对间充质干细胞在肝纤维化中的作用机制做了大量研究，但大多只停留在间充质干细胞单独治疗改善肝纤维化的机制。然而，间充质干细胞移植是否能在肝脏中定植、是否能分化成特定的肝样细胞发挥特定的功能、是否会分化成促纤维化细胞使肝脏功能和形态变得更糟，这些仍存在争议[101]。虽有部分研究报道了间充质干细胞联合不同策略改善肝纤维化的效果[102-103]，但并没有将某一种联合途径优于间充质干细胞单独治疗的机制进行归纳，如间充质干细胞联合药物改善纤维化是通过促进归巢、抑制肝星状细胞活化、还是抑制或活化某一条信号通路，进而导致联合多种策略治疗肝纤维化的研究不规范，浪费了大量的科研资源。
3.2 该综述区别于他人他篇的特点 文章以间充质干细胞治疗肝纤维化为背景，在他人研究间充质干细胞通过联合药物、基因修饰、细胞因子等策略改善肝纤维化疗效优于间充质干细胞单独治疗的基础上，系统归纳了某一种联合途径是通过何种机制来达到治疗肝纤维化效果。该综述结合国内外间充质干细胞联合治疗肝纤维化的研究，对间充质干细胞联合药物和基因修饰在治疗肝纤维化过程中涉及的信号通路进行归纳梳理，并且对相关机制进行叙述，还对间充质干细胞联合其他策略(如预处理、miRNA调控及联合其他细胞)改善纤维化的机制进行阐述。总之，间充质干细胞不同联合策略在改善肝纤维化疗效方面显著优于间充质干细胞单独治疗。
3.3 该综述的局限性 临床上对于间充质干细胞联合治疗肝纤维化的研究报道甚少，临床研究多以安全性、有效性评估为主；此外，临床试验面临受试患者少、临床试验个体差异大、缺乏可比性以及可重复性差等难点。该文的不足之处在于：有报道称，间充质干细胞能够产生广谱的细胞因子、趋化因子和生长因子，被认为是可能促进肿瘤生长的关键细胞[104]；DI BONZO等[8]将人源性骨髓间充质干细胞移植入免疫联合缺陷小鼠体内，结果发现归巢入肝内的移植细胞呈现成纤维细胞样形态，因此联合治疗并不能规避间充质干细胞治疗肝纤维化潜在风险，联合药物时药物浓度、给药途径、药物自身安全性及移植间充质干细胞途径和数量等有待进一步研究。
3.4 该综述的重要意义 大量临床试验证明，可通过联合药物、基因修饰、细胞因子等多种策略增强间充质干细胞的治疗潜力。大量肝纤维化动物模型实验已证实，间充质干细胞联合治疗可显著降低肝脏纤维化标志物基因和蛋白质的表达，表现出更佳的抗纤维化作用。因此在未来临床应用方面，间充质干细胞联合多种策略改善肝纤维化展现了巨大潜力和应用前景，可能为肝纤维化患者提供有效且新颖的治疗手段，但目前的研究尚未完全阐明抗纤维化作用的机制，间充质干细胞联合多种策略临床应用之前应进一步深入研究，规范化联合策略，让更多的肝病患者受益。
3.5 课题组专家对未来的建议 间充质干细胞通过肝源性分化、旁分泌效应、免疫调节等机制降解细胞外基质沉积，成为治疗肝纤维化最具潜力的种子细胞。许多研究证实间充质干细胞联合不同策略比间充质干细胞单独治疗可更有效地改善肝纤维化，但临床试验研究仍然面临众多难点。文章相对全面地归纳了间充质干细胞不同联合策略改善肝纤维化的机制，然而在应用于临床试验前还需要大量的基础实验来探究抗纤维化的机制。此外，应规范化联合策略，避免科研资源的浪费，更重要的是要充分评估不同策略治疗的效果和风险，保证联合治疗的安全性。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
3.2 该综述区别于他人他篇的特点 文章以间充质干细胞治疗肝纤维化为背景，在他人研究间充质干细胞通过联合药物、基因修饰、细胞因子等策略改善肝纤维化疗效优于间充质干细胞单独治疗的基础上，系统归纳了某一种联合途径是通过何种机制来达到治疗肝纤维化效果。该综述结合国内外间充质干细胞联合治疗肝纤维化的研究，对间充质干细胞联合药物和基因修饰在治疗肝纤维化过程中涉及的信号通路进行归纳梳理，并且对相关机制进行叙述，还对间充质干细胞联合其他策略(如预处理、miRNA调控及联合其他细胞)改善纤维化的机制进行阐述。总之，间充质干细胞不同联合策略在改善肝纤维化疗效方面显著优于间充质干细胞单独治疗。
3.3 该综述的局限性 临床上对于间充质干细胞联合治疗肝纤维化的研究报道甚少，临床研究多以安全性、有效性评估为主；此外，临床试验面临受试患者少、临床试验个体差异大、缺乏可比性以及可重复性差等难点。该文的不足之处在于：有报道称，间充质干细胞能够产生广谱的细胞因子、趋化因子和生长因子，被认为是可能促进肿瘤生长的关键细胞[104]；DI BONZO等[8]将人源性骨髓间充质干细胞移植入免疫联合缺陷小鼠体内，结果发现归巢入肝内的移植细胞呈现成纤维细胞样形态，因此联合治疗并不能规避间充质干细胞治疗肝纤维化潜在风险，联合药物时药物浓度、给药途径、药物自身安全性及移植间充质干细胞途径和数量等有待进一步研究。
3.4 该综述的重要意义 大量临床试验证明，可通过联合药物、基因修饰、细胞因子等多种策略增强间充质干细胞的治疗潜力。大量肝纤维化动物模型实验已证实，间充质干细胞联合治疗可显著降低肝脏纤维化标志物基因和蛋白质的表达，表现出更佳的抗纤维化作用。因此在未来临床应用方面，间充质干细胞联合多种策略改善肝纤维化展现了巨大潜力和应用前景，可能为肝纤维化患者提供有效且新颖的治疗手段，但目前的研究尚未完全阐明抗纤维化作用的机制，间充质干细胞联合多种策略临床应用之前应进一步深入研究，规范化联合策略，让更多的肝病患者受益。
3.5 课题组专家对未来的建议 间充质干细胞通过肝源性分化、旁分泌效应、免疫调节等机制降解细胞外基质沉积，成为治疗肝纤维化最具潜力的种子细胞。许多研究证实间充质干细胞联合不同策略比间充质干细胞单独治疗可更有效地改善肝纤维化，但临床试验研究仍然面临众多难点。文章相对全面地归纳了间充质干细胞不同联合策略改善肝纤维化的机制，然而在应用于临床试验前还需要大量的基础实验来探究抗纤维化的机制。此外，应规范化联合策略，避免科研资源的浪费，更重要的是要充分评估不同策略治疗的效果和风险，保证联合治疗的安全性。
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文题释义：
肝纤维化：是由各种原因引起慢性反复肝损伤后的瘢痕修复反应，病理表现为细胞外基质的广泛性沉积，如不能有效遏制或逆转将进展为肝硬化、肝癌等终末期肝病。#br#间充质干细胞：是成体干细胞的一种，可通过肝源性分化、旁分泌效应、免疫调节等机制降解细胞外基质沉积。
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随着现代生活方式的转变，肝病的发生率逐渐上升。近年来，间充质干细胞治疗肝病已成为生物发展领域关注热点。肝纤维化作为终末期肝病的中间病理过程，间充质干细胞可通过肝源性分化、旁分泌效应、免疫调节等机制有效地改善肝纤维化。国内王福生院士最新研究成果显示，脐带间充质干细胞显著改善失代偿性肝硬化患者的肝功能及长期生存率，这一研究给间充质干细胞治疗肝硬化的安全性和有效性提供了新的证据。然而，间充质干细胞移植后肝脏定植率低、存活率低、作用时间短等原因限制了其临床应用。随着全球范围内的研究深入开展，间充质干细胞联合不同策略在许多肝纤维化动物模型中表现出更好地治疗作用，疗效优于单独间充质干细胞治疗。未来间充质干细胞联合不同策略在临床上有望成为肝病治疗的新方向，改善中国肝病现状。
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中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
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