中国组织工程研究 ›› 2025, Vol. 29 ›› Issue (23): 5013-5021.doi: 10.12307/2025.084
• 干细胞综述 stem cell review • 上一篇 下一篇
载药外泌体在中枢神经系统疾病中的热点问题
林慧洁1，黄 云1，黄志华2，3，江丽霞2，4
- 赣南医科大学，1 第一临床医学院，2心脑血管重点实验室，3基础医学院，江西省赣州市 341000；4 赣南医科大学第一附属医院检验科，江西省赣州市 341000
-
收稿日期:2023-12-19接受日期:2024-05-17出版日期:2025-08-18发布日期:2024-09-30 -
通讯作者:江丽霞，硕士生导师，教授，赣南医科大学心脑血管重点实验室，江西省赣州市 341000；赣南医科大学第一附属医院检验科，江西省赣州市 341000 -
作者简介:林慧洁，女，1998年生，福建省漳州市人，汉族，赣南医科大学在读硕士，主要从事新生儿缺血缺氧性脑病相关研究。 -
基金资助:赣南医学院《心脑血管疾病防治教育部重点实验室》开放课题(XN201921)，项目负责人：江丽霞；江西省卫健委项目(202130621)，项目负责人：江丽霞；研究生创新专项资金项目(YC2023-S939)，项目负责人：林慧洁；研究生创新专项资金项目(YC2022-S964)，项目负责人：黄云
Hot topics on exosomes as drug delivery system in central nervous system diseases
Lin Huijie1, Huang Yun1, Huang Zhihua2, 3, Jiang Lixia2, 4
- 1First Clinical Medical School of Gannan Medical University, Ganzhou 341000, Jiangxi Province, China; 2Key Laboratory of Ministry of Education for Prevention and Treatment of Cardiovascular and Cerebrovascular Diseases, Gannan Medical University, Ganzhou 341000, Jiangxi Province, China; 3School of Basic Medicine, Gannan Medical University, Ganzhou 341000, Jiangxi Province, China; 4Clinical Laboratory of First Affiliated Hospital, Gannan Medical University, Ganzhou 341000, Jiangxi Province, China
-
Received:2023-12-19Accepted:2024-05-17Online:2025-08-18Published:2024-09-30 -
Contact:Jiang Lixia, Master’s supervisor, Professor, Key Laboratory of Ministry of Education for Prevention and Treatment of Cardiovascular and Cerebrovascular Diseases, Gannan Medical University, Ganzhou 341000, Jiangxi Province, China; Clinical Laboratory of First Affiliated Hospital, Gannan Medical University, Ganzhou 341000, Jiangxi Province, China -
About author:Lin Huijie, Master candidate, First Clinical Medical School of Gannan Medical University, Ganzhou 341000, Jiangxi Province, China -
Supported by:Open Project of Key Laboratory of Ministry of Education for Prevention and Treatment of Cardiovascular and Cerebrovascular Diseases of Gannan Medical University, No. XN201921 (to JLX); Jiangxi Provincial Health Commission Project, No. 202130621 (to JLX); Graduate Innovation Special Fund Project, No. YC2023-S939 (to LHJ); Graduate Innovation Special Fund Project, No. YC2022-S964 (to HY)
摘要：
文题释义：
中枢神经系统疾病：中枢神经系统由脑和脊髓组成，是人体神经系统的最主体部分，中枢神经系统在致病因素的作用下会产生许多疾病，包括脑血管疾病(如脑卒中)、神经退行性疾病(如括帕金森病、阿尔茨海默病)、脊髓损伤、脑肿瘤等。外泌体载药：外泌体是一类小直径(30-200 nm)的细胞外囊泡，包含丰富的核酸、蛋白质、代谢产物，其脂质双层膜易于携带多种物质不被降解，是细胞间通讯的主要工具，也被认为是穿越血脑屏障、向脑内递送药物的良好载体。
摘要
背景：利用外泌体作为药物载体不仅可以精确靶向治疗部位，还能提高局部浓度，为药物进入中枢神经系统开辟了一条新途径。
目的：探讨外泌体的生物发生、生物学功能，综述当前有关细胞外囊泡作为药物载体在中枢神经系统疾病治疗中的最新进展。
方法：由第一作者检索Web of Science、PubMed和中国知网数据库1976年1月至2024年1月发表的相关文献，以“exosomes，extracellular vesicles，central nervous system，drug delivery，ischemic stroke，Alzheimer’s disease，Parkinson’s disease，spinal cord injury，brain tumor”为英文检索词，以“外泌体，细胞外囊泡，中枢神经系统疾病，载药，脑卒中，阿尔兹海默病，帕金森病，脊髓损伤、脑肿瘤”为中文检索词，最终纳入94篇文献进行分析。
结果与结论：①外泌体可以轻易通过血脑屏障输送蛋白质、代谢物和核酸到受体细胞中，调节细胞代谢。由于外泌体是由细胞分泌的小囊泡，具有更低的循环免疫原性，在体内循环中能够更少被巨噬细胞识别清除。②外泌体可以被设计为递送不同的治疗成分，包括RNA、蛋白质、化疗药物和免疫调节剂，能够将治疗成分传送至期望的目标。经过工程修饰的外泌体具有更好的靶向性，并且这种外泌体介导的传递免疫原性极低，有望为将来中枢神经系统疾病的精准治疗提供更加安全有效的方法。
https://orcid.org/0009-0008-6561-9679 (林慧洁)
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
中图分类号:
引用本文
林慧洁, 黄 云, 黄志华, 江丽霞. 载药外泌体在中枢神经系统疾病中的热点问题[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(23): 5013-5021.
Lin Huijie, Huang Yun, Huang Zhihua, Jiang Lixia. Hot topics on exosomes as drug delivery system in central nervous system diseases[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2025, 29(23): 5013-5021.
2.1 细胞外囊泡载药应用发展 见表1。
2.2 外泌体的生物学特性 外泌体直径在30-200 nm且具有与细胞相同的脂质双层膜结构，是富含特定蛋白质、脂质、核酸及各种代谢物的细胞外囊泡。外泌体合成首先是细胞膜内陷形成早期内泌体，早期内泌体进一步内陷包裹细胞质中的蛋白质、脂质和核酸，形成包含腔内囊泡的多泡体，当多泡体与质膜融合时，这些内部囊泡被释放为外泌体。外泌体与靶细胞特异性结合后通过内吞作用或膜融合被内化，这通常会影响细胞表型的变化。几乎所有的真核细胞都能分泌外泌体，外泌体携带其内容物调节受体细胞功能，并且在人类健康和疾病的许多方面都发挥着重要作用，包括发育、免疫、组织稳态、癌症和神经退行性疾病[19]。目前运用外泌体治疗更多还是基于内源性分泌的外泌体，可以潜在地作为无细胞疗法，用于产生耐受性免疫反应，以治疗自身免疫和中枢神经系统疾病[20]。由于具有治疗潜力，外泌体可以通过多种方式进行工程化设计，有效地将活性药物成分输送到各种靶器官、组织和细胞[21]。外泌体的发生及表面标志见图3。
2.3 外泌体载药系统的构建 药物分子装载方法可分为内源装载和外源装载两大类，前者通过对亲本细胞进行修饰改造，而实现外泌体的药物装载；后者则是对纯化后外泌体通过物理以及化学等方法进行药物装载，具体包括直接孵育法、电穿孔法、超声法、挤压法、冻融法、转染、声流体学法和透析法等。内源装载是在收集纯化外泌体之前对亲本细胞进行干预，为外泌体的预培养，通常通过改变亲本细胞的培养条件将装载药物预先装载至亲本细胞，然后再收集处理过的细胞所产生的外泌体。孵育是最常见的方法，可用于外源性和内源性药物加载，这些疏水性或小分子药物可以直接与外泌体共孵育，而亲水性化合物不能被动通过脂质囊泡，因此，电穿孔、超声、挤压和冻融方法可以在外泌体膜上产生孔隙，以允许亲水性药物进入[22]。相较于外源装载，内源装载存在药物转染进入细胞的不确定性、药物浓度难以把控的问题，其应用普遍性不高。为了能更好地发挥外泌体载药后的治疗准确性，可以通过对外泌体进行工程化表面修饰来提高对中枢神经系统疾病的靶向性。外泌体载体的表面修饰分为基因工程、共价修饰、非共价修饰，通过短肽、响应性靶向及磁性靶向等修饰细胞外囊泡构建的外泌体载药系统[23-25]，可以使其生物学功能及靶向更加稳定。外泌体装载药物类型及方法见表2及图4。
2.4 外泌体载药在神经系统疾病中的应用
2.4.1 脑卒中 脑卒中是一种常见的脑血管疾病，是全球第二大死亡原因，而缺血性脑卒中占所有新发脑卒中的62.4%[37]，具有高度的致残性，其病理机制主要与神经炎症、氧化应激、神经元丢失有关[38-39]。外泌体治疗作用的潜在机制主要是通过递送其包含的丰富内容物，如 microRNA、CircRNA、蛋白质等，在神经、血管生成及炎症方面来影响缺血性脑卒中的治疗和预后[40-41]。microRNA作为脑卒中诊断和预后的生物标志物，同时也具有显著的治疗潜力[42]。研究发现microRNA可在外泌体中特异性富集，并且调节靶细胞的增殖、凋亡、存活和分化[43]。ZHANG等[44]的研究证明，脂肪组织来源间充质干细胞分泌的外泌体可以通过递送miR-22-3p减轻脑损伤与神经元凋亡。研究发现，经过缺氧预处理的外泌体通过递送circ-Rps5可以促进小胶质细胞和巨噬细胞极化，抑制炎症，减轻急性缺血性脑卒中诱导的脑损伤[45]。此外，脑缺血后诱导脑血管生成、促进神经发生是改善脑卒中损伤后功能恢复的关键[42]。外泌体的递送增强了缺血小鼠脑区的微血管密度，并且改善了神经功能相关的行为[46-47]。转染miR-126和miR-210的外泌体联合减少神经元活性氧过量产生，通过激活脑源性神经营养因子/酪氨酸激酶受体B通路减少神经元凋亡，促进轴突生长，可部分减轻大脑中动脉阻塞小鼠的神经功能缺损[34]。外源性药物还可利用外泌体能通过血脑屏障的特性来治疗缺血性脑卒中，例如：GUO等[23]在大脑中动脉阻塞/再灌注大鼠中发现，mAb GAP43修饰的外泌体包裹槲皮素(Que/mAb GAP43-Exo)特异性靶向受损神经元，提高了神经元存活率，而且与游离槲皮素相比，Que/mAb GAP43-Exo治疗后的脑梗死体积更小、神经恢复更明显，表明了经过表面修饰的外泌体确实提高了药物的靶向能力，是一种良好的载体，治疗效果更明显。在大脑中动脉阻塞小鼠的研究中，负载不同药物(如姜黄素、人参皂苷Rg1)的基因修饰外泌体(c RGD-Exo)不仅靶向脑缺血的损伤区域，还可显著抑制病变区域炎性反应和细胞凋亡，促进血管生成和神经功能恢复[48-49]。超声法装载了丹皮酚的小胶质细胞外泌体显著提高了丹皮酚的脑组织内药物浓度，逆转了神经元细胞凋亡，对短暂性大脑中动脉阻塞大鼠具有良好的神经保护作用[50]。工程化外泌体使药物的靶向性显著增强，各类细胞外泌体均可以得到不同程度的表面修饰改造，对于损伤部位的治疗更精确，显著提高了药物的治疗效率，但目前大部分研究还只在细胞和动物模型阶段进行，从临床试验层面来探讨外泌体承载药物对脑卒中的疗效研究亟待开展。
2.4.2 阿尔茨海默病 阿尔茨海默病的临床特征是进行性痴呆，伴有神经纤维缠结和β-淀粉样蛋白斑块的病理性沉积。细胞外囊泡能够通过介导神经细胞通讯在阿尔茨海默病中诱导免疫调节和神经保护作用[51-53]。间充质干细胞来源外泌体可以靶向阿尔茨海默病小鼠的皮质和海马，通过减少神经元损伤、斑块沉积和β-淀粉样蛋白水平显著提高学习和记忆能力，对改善认知功能具有良好的治疗作用[54-56]，并且使炎症细胞因子水平正常化[57-58]。重要的是，在阿尔茨海默病细胞模型中，热休克诱导的神经干细胞来源外泌体不仅对氧化应激及β-淀粉样蛋白诱导的神经毒性表现出更大的神经保护作用，还能够显著减弱β-淀粉样蛋白诱导的细胞凋亡和氧化应激水平[59]。应用M2型小胶质细胞来源外泌体可以减少β-淀粉样蛋白斑块沉积和负β-淀粉样蛋白寡聚体表达[60]。外泌体可在阿尔茨海默病中发挥潜在的保护作用，利用外泌体递送具有保护作用的生物活性分子能够增强保护作用，实现“1+1>2”的效果。神经炎症在阿尔茨海默病的发生发展中起到了不可或缺的作用，炎症刺激小胶质细胞的活化，转染miR-124-3p的小胶质细胞来源外泌体有效减轻了神经元的变性[61]。装载miRNA-22的外泌体(Exo-miRNA-22)治疗阿尔茨海默病小鼠的研究显示，Exo-miRNA-22组小鼠的神经功能和运动能力明显高于对照组和单纯外泌体组[62]，并且Exo-miRNA-22可有效抑制皮质神经元凋亡、减少炎性因子释放，显著抑制了阿尔茨海默病小鼠的神经炎症。外泌体miRNA的递送减少了阿尔茨海默病中的细胞凋亡并促进了功能恢复，外泌体中的miR-223通过PTEN-PI3K/Akt途径保护神经元细胞免于凋亡[63]。外泌体装载有效治疗成分不仅是内源性miRNA，其他药物成分通过外泌体的传递可有效降低β-淀粉样蛋白水平和改善病变区域的损伤。使用共孵育的方法将水飞蓟素载入巨噬细胞来源外泌体(Exo-Slb)，不仅减少了β-淀粉样蛋白的聚集，同时Exo-Slb被星形胶质细胞内化，抑制星形胶质细胞激活来减轻炎症介导的神经元损伤，也有效改善了阿尔茨海默病小鼠的认知缺陷[27]。递送吉非罗齐的外泌体经过甘露糖修饰(M/Exo-Gem)可以与β-淀粉样蛋白结合，促进β-淀粉样蛋白进入小胶质细胞，然后激活小胶质细胞溶酶体活性并加速溶酶体介导的β-淀粉样蛋白清除，也提高了阿尔茨海默病小鼠的学习和记忆能力[64]。与游离药物相比，装载药物成分(如姜黄素、槲皮素)的外泌体可以更高效进入脑区，抑制Tau磷酸化，减少不溶性神经纤维缠结的形成，减少神经元死亡，有效改善阿尔茨海默病小鼠的认知功能障碍，从而缓解阿尔茨海默病症状[65-66]。在阿尔茨海默病中，不论是外泌体本身内容物的治疗还是工程性外泌体递送各种治疗性RNA以及药物，均提高了其脑靶向性，使得药物治疗效果更优，作用更为精确。
2.4.3 帕金森病 帕金森病的病理特征包括黑质致密部多巴胺能神经元的丢失和含有α-突触核蛋白路易体的形成。神经元凋亡和聚集的α-突触核蛋白累积是帕金森病的显著特征[67]。骨髓间充质干细胞衍生的外泌体促进造模后的神经元增殖并抑制细胞凋亡，同时抑制炎症标志物的产生，该作用可能与Sp1信号传导有关[68]。外泌体可以减少帕金森病模型小鼠黑质和纹状体多巴胺能神经元的丢失，通过重塑黑质中的炎症微环境并修复多巴胺神经损伤来减轻帕金森病的症状[69-70]。研究发现，给予外泌体治疗使脑微血管内皮细胞处于转录活性状态，这有利于血管生成并减轻帕金森病细胞模型的损伤，在帕金森病模型小鼠中有助于神经元和行为的损伤恢复[71]。
天然和工程化的外泌体可以装载治疗活性成分(包括蛋白质、肽类、RNA和其他药物成分)，将它们输送到受体细胞的特定位点以调节基因表达，改变帕金森病的进展。经过基因修饰的外泌体提供了一种更为精确的治疗手段。负载适配体的RVG修饰的外泌体(RVG-Exo)显著减少了α-突触核蛋白的病理聚集和突触蛋白的丢失以及神经元死亡，证明了靶向α-突触核蛋白聚集体的适配体可以通过RVG-Exo有效地输送到小鼠大脑中，减少小鼠帕金森病模型中的神经病理和行为缺陷[72]。外泌体中miR-137的抑制改善了帕金森病诱导的氧化应激损伤，改善了帕金森病模型中神经元的生存能力和凋亡[73]。QU等[74]在进一步的体外和体内研究中发现，外泌体可以成功地将多巴胺输送到大脑，包括纹状体和黑质，多巴胺在大脑中的分布增加了15倍以上，并且在帕金森病小鼠模型中，负载多巴胺的外泌体显示出更好的治疗效果，静脉注射后的全身毒性低于游离多巴胺。外泌体的靶向输送展现出了良好的应用前景，保证药物在锚点的精确释放，显著降低了某些药物的全身毒性。MOBAHAT等[75]在体外细胞模型中发现，装载过氧化氢酶体的外泌体很容易被神经元细胞吸收。PENG等[76]将外泌体与姜黄素(PR-Exo/PP-Cur)相结合，鼻内给药后直接将药物释放到靶细胞的细胞质中，并且可以减少α-突触核蛋白聚集体、促进神经元功能恢复、缓解神经炎症，提高帕金森病模型小鼠的运动和协调能力。其他研究者根据需要制备了负载不同药物(姜黄素、表儿茶素没食子酸酯)的外泌体均实现了跨越血脑屏障，抑制α-S蛋白的聚集并挽救神经元细胞死亡，显示出增强的神经保护作用[77-78]。改造不同来源的外泌体都能成功递送药物成分，因此外泌体作为载体的应用正在逐步发展壮大，显示出巨大的潜力。
2.4.4 脊髓损伤 脊髓损伤指因创伤或疾病导致的脊髓功能障碍性损伤。脊髓损伤的治疗方式主要是手术，在药物治疗方面神经保护是最重要的神经恢复策略之一，减少细胞凋亡或坏死，促进神经元和轴突存活，在脊髓损伤的急性期和亚急性期至关重要[79]。血运重建治疗是脊髓修复的关键措施。为了应对治疗创伤性脊髓损伤的缺血并发症，源自缺氧预处理的外泌体可有效发挥促进血管生成及抗炎作用[80]。研究表明，静脉输注骨髓间充质干细胞来源外泌体能迅速输送到损伤脊髓，而不是未损伤脊髓，其与M2型巨噬细胞特异性结合显示出良好的靶向作用[81]。与其他中枢神经系统疾病相似，恢复血管重建、抵抗神经炎症、抑制神经元调亡、促进轴突再生是治疗脊髓损伤的关键。骨髓间充质干细胞来源外泌体可减轻脊髓损伤后的细胞凋亡和炎症，促进血管生成，促进功能恢复[82]。负载microRNA的外泌体可以保护神经元、促进轴突的再生，改善脊髓损伤后后肢运动功能的恢复[83]，并且增强损伤脊髓的血管形成，减轻损伤脊髓的炎症和凋亡，改善脊髓功能[25]。经过miR-146a-5p修饰的外泌体通过靶向神经毒性星形胶质细胞，在促进脊髓损伤大鼠神经功能恢复方面比未修饰的外泌体发挥更强大的作用[84]。经神经元靶向肽和生长促进肽修饰的外泌体可以靶向递送到损伤区域的神经元，在损伤核心处诱导轴突再生，并且轴突再生水平比普通治疗高30倍以上，从而重建脊髓内回路，促进小鼠脊髓损伤后的运动功能恢复[85]。外泌体内的microRNA可以转移到神经元中，增加微管的稳定性，激活自噬，从而促进脊髓损伤部位神经突的再生，促进脊髓损伤后神经功能的恢复[86]。外泌体也用于辅助其他治疗手段，M2型小胶质外泌体通过氢键与导电水凝胶可逆结合，能够显著刺激神经干细胞和背根神经节轴突的生长，调节小胶质细胞M2极化，协同促进脊髓损伤修复[87]。外泌体促进血管生成和血管内皮功能的改善是修复脊髓损伤的途径之一。
2.4.5 脑肿瘤 虽然中枢神经系统肿瘤很少见，但它们是癌症发病率和死亡率的重要原因[88]。脑癌最常见的恶性形式之一是胶质母细胞瘤。恶性胶质瘤的临床治疗仍然是一个主要挑战，肿瘤的高浸润性生长、化疗耐药性以及血脑屏障的存在导致患者治疗效果甚微。NK细胞来源外泌体在体内外均能靶向胶质母细胞瘤细胞并发挥抗肿瘤作用[89]。小胶质细胞衍生的外泌体通过递送miR-124向癌症细胞传递信息，改变胶质瘤细胞的代谢，显著减少肿瘤质量，提高胶质瘤小鼠存活率[90]。过表达食管癌症相关基因4(ECRG4)的脑内皮细胞来源细胞外囊泡，通过抑制p38-MAPK信号通路来减少炎性细胞因子的产生、抑制抑制胶质瘤细胞的增殖[91]。WANG等[92]构建了中性粒细胞来源外泌体系统，携带阿霉素的中性粒细胞来源外泌体穿透血脑屏障并迁移到大脑中，可以对炎症刺激作出化学反应，并靶向炎症脑肿瘤中的浸润肿瘤细胞；在胶质瘤小鼠模型中，静脉注射携带阿霉素的中性粒细胞来源外泌体可有效抑制肿瘤生长并延长小鼠存活时间。在这些研究中，外泌体的血脑屏障易透性和靶向性得到了很好地证实，对其药物递送的应用更多深入研究有助于脑肿瘤的精确治疗。
2.2 外泌体的生物学特性 外泌体直径在30-200 nm且具有与细胞相同的脂质双层膜结构，是富含特定蛋白质、脂质、核酸及各种代谢物的细胞外囊泡。外泌体合成首先是细胞膜内陷形成早期内泌体，早期内泌体进一步内陷包裹细胞质中的蛋白质、脂质和核酸，形成包含腔内囊泡的多泡体，当多泡体与质膜融合时，这些内部囊泡被释放为外泌体。外泌体与靶细胞特异性结合后通过内吞作用或膜融合被内化，这通常会影响细胞表型的变化。几乎所有的真核细胞都能分泌外泌体，外泌体携带其内容物调节受体细胞功能，并且在人类健康和疾病的许多方面都发挥着重要作用，包括发育、免疫、组织稳态、癌症和神经退行性疾病[19]。目前运用外泌体治疗更多还是基于内源性分泌的外泌体，可以潜在地作为无细胞疗法，用于产生耐受性免疫反应，以治疗自身免疫和中枢神经系统疾病[20]。由于具有治疗潜力，外泌体可以通过多种方式进行工程化设计，有效地将活性药物成分输送到各种靶器官、组织和细胞[21]。外泌体的发生及表面标志见图3。
2.3 外泌体载药系统的构建 药物分子装载方法可分为内源装载和外源装载两大类，前者通过对亲本细胞进行修饰改造，而实现外泌体的药物装载；后者则是对纯化后外泌体通过物理以及化学等方法进行药物装载，具体包括直接孵育法、电穿孔法、超声法、挤压法、冻融法、转染、声流体学法和透析法等。内源装载是在收集纯化外泌体之前对亲本细胞进行干预，为外泌体的预培养，通常通过改变亲本细胞的培养条件将装载药物预先装载至亲本细胞，然后再收集处理过的细胞所产生的外泌体。孵育是最常见的方法，可用于外源性和内源性药物加载，这些疏水性或小分子药物可以直接与外泌体共孵育，而亲水性化合物不能被动通过脂质囊泡，因此，电穿孔、超声、挤压和冻融方法可以在外泌体膜上产生孔隙，以允许亲水性药物进入[22]。相较于外源装载，内源装载存在药物转染进入细胞的不确定性、药物浓度难以把控的问题，其应用普遍性不高。为了能更好地发挥外泌体载药后的治疗准确性，可以通过对外泌体进行工程化表面修饰来提高对中枢神经系统疾病的靶向性。外泌体载体的表面修饰分为基因工程、共价修饰、非共价修饰，通过短肽、响应性靶向及磁性靶向等修饰细胞外囊泡构建的外泌体载药系统[23-25]，可以使其生物学功能及靶向更加稳定。外泌体装载药物类型及方法见表2及图4。
2.4 外泌体载药在神经系统疾病中的应用
2.4.1 脑卒中 脑卒中是一种常见的脑血管疾病，是全球第二大死亡原因，而缺血性脑卒中占所有新发脑卒中的62.4%[37]，具有高度的致残性，其病理机制主要与神经炎症、氧化应激、神经元丢失有关[38-39]。外泌体治疗作用的潜在机制主要是通过递送其包含的丰富内容物，如 microRNA、CircRNA、蛋白质等，在神经、血管生成及炎症方面来影响缺血性脑卒中的治疗和预后[40-41]。microRNA作为脑卒中诊断和预后的生物标志物，同时也具有显著的治疗潜力[42]。研究发现microRNA可在外泌体中特异性富集，并且调节靶细胞的增殖、凋亡、存活和分化[43]。ZHANG等[44]的研究证明，脂肪组织来源间充质干细胞分泌的外泌体可以通过递送miR-22-3p减轻脑损伤与神经元凋亡。研究发现，经过缺氧预处理的外泌体通过递送circ-Rps5可以促进小胶质细胞和巨噬细胞极化，抑制炎症，减轻急性缺血性脑卒中诱导的脑损伤[45]。此外，脑缺血后诱导脑血管生成、促进神经发生是改善脑卒中损伤后功能恢复的关键[42]。外泌体的递送增强了缺血小鼠脑区的微血管密度，并且改善了神经功能相关的行为[46-47]。转染miR-126和miR-210的外泌体联合减少神经元活性氧过量产生，通过激活脑源性神经营养因子/酪氨酸激酶受体B通路减少神经元凋亡，促进轴突生长，可部分减轻大脑中动脉阻塞小鼠的神经功能缺损[34]。外源性药物还可利用外泌体能通过血脑屏障的特性来治疗缺血性脑卒中，例如：GUO等[23]在大脑中动脉阻塞/再灌注大鼠中发现，mAb GAP43修饰的外泌体包裹槲皮素(Que/mAb GAP43-Exo)特异性靶向受损神经元，提高了神经元存活率，而且与游离槲皮素相比，Que/mAb GAP43-Exo治疗后的脑梗死体积更小、神经恢复更明显，表明了经过表面修饰的外泌体确实提高了药物的靶向能力，是一种良好的载体，治疗效果更明显。在大脑中动脉阻塞小鼠的研究中，负载不同药物(如姜黄素、人参皂苷Rg1)的基因修饰外泌体(c RGD-Exo)不仅靶向脑缺血的损伤区域，还可显著抑制病变区域炎性反应和细胞凋亡，促进血管生成和神经功能恢复[48-49]。超声法装载了丹皮酚的小胶质细胞外泌体显著提高了丹皮酚的脑组织内药物浓度，逆转了神经元细胞凋亡，对短暂性大脑中动脉阻塞大鼠具有良好的神经保护作用[50]。工程化外泌体使药物的靶向性显著增强，各类细胞外泌体均可以得到不同程度的表面修饰改造，对于损伤部位的治疗更精确，显著提高了药物的治疗效率，但目前大部分研究还只在细胞和动物模型阶段进行，从临床试验层面来探讨外泌体承载药物对脑卒中的疗效研究亟待开展。
2.4.2 阿尔茨海默病 阿尔茨海默病的临床特征是进行性痴呆，伴有神经纤维缠结和β-淀粉样蛋白斑块的病理性沉积。细胞外囊泡能够通过介导神经细胞通讯在阿尔茨海默病中诱导免疫调节和神经保护作用[51-53]。间充质干细胞来源外泌体可以靶向阿尔茨海默病小鼠的皮质和海马，通过减少神经元损伤、斑块沉积和β-淀粉样蛋白水平显著提高学习和记忆能力，对改善认知功能具有良好的治疗作用[54-56]，并且使炎症细胞因子水平正常化[57-58]。重要的是，在阿尔茨海默病细胞模型中，热休克诱导的神经干细胞来源外泌体不仅对氧化应激及β-淀粉样蛋白诱导的神经毒性表现出更大的神经保护作用，还能够显著减弱β-淀粉样蛋白诱导的细胞凋亡和氧化应激水平[59]。应用M2型小胶质细胞来源外泌体可以减少β-淀粉样蛋白斑块沉积和负β-淀粉样蛋白寡聚体表达[60]。外泌体可在阿尔茨海默病中发挥潜在的保护作用，利用外泌体递送具有保护作用的生物活性分子能够增强保护作用，实现“1+1>2”的效果。神经炎症在阿尔茨海默病的发生发展中起到了不可或缺的作用，炎症刺激小胶质细胞的活化，转染miR-124-3p的小胶质细胞来源外泌体有效减轻了神经元的变性[61]。装载miRNA-22的外泌体(Exo-miRNA-22)治疗阿尔茨海默病小鼠的研究显示，Exo-miRNA-22组小鼠的神经功能和运动能力明显高于对照组和单纯外泌体组[62]，并且Exo-miRNA-22可有效抑制皮质神经元凋亡、减少炎性因子释放，显著抑制了阿尔茨海默病小鼠的神经炎症。外泌体miRNA的递送减少了阿尔茨海默病中的细胞凋亡并促进了功能恢复，外泌体中的miR-223通过PTEN-PI3K/Akt途径保护神经元细胞免于凋亡[63]。外泌体装载有效治疗成分不仅是内源性miRNA，其他药物成分通过外泌体的传递可有效降低β-淀粉样蛋白水平和改善病变区域的损伤。使用共孵育的方法将水飞蓟素载入巨噬细胞来源外泌体(Exo-Slb)，不仅减少了β-淀粉样蛋白的聚集，同时Exo-Slb被星形胶质细胞内化，抑制星形胶质细胞激活来减轻炎症介导的神经元损伤，也有效改善了阿尔茨海默病小鼠的认知缺陷[27]。递送吉非罗齐的外泌体经过甘露糖修饰(M/Exo-Gem)可以与β-淀粉样蛋白结合，促进β-淀粉样蛋白进入小胶质细胞，然后激活小胶质细胞溶酶体活性并加速溶酶体介导的β-淀粉样蛋白清除，也提高了阿尔茨海默病小鼠的学习和记忆能力[64]。与游离药物相比，装载药物成分(如姜黄素、槲皮素)的外泌体可以更高效进入脑区，抑制Tau磷酸化，减少不溶性神经纤维缠结的形成，减少神经元死亡，有效改善阿尔茨海默病小鼠的认知功能障碍，从而缓解阿尔茨海默病症状[65-66]。在阿尔茨海默病中，不论是外泌体本身内容物的治疗还是工程性外泌体递送各种治疗性RNA以及药物，均提高了其脑靶向性，使得药物治疗效果更优，作用更为精确。
2.4.3 帕金森病 帕金森病的病理特征包括黑质致密部多巴胺能神经元的丢失和含有α-突触核蛋白路易体的形成。神经元凋亡和聚集的α-突触核蛋白累积是帕金森病的显著特征[67]。骨髓间充质干细胞衍生的外泌体促进造模后的神经元增殖并抑制细胞凋亡，同时抑制炎症标志物的产生，该作用可能与Sp1信号传导有关[68]。外泌体可以减少帕金森病模型小鼠黑质和纹状体多巴胺能神经元的丢失，通过重塑黑质中的炎症微环境并修复多巴胺神经损伤来减轻帕金森病的症状[69-70]。研究发现，给予外泌体治疗使脑微血管内皮细胞处于转录活性状态，这有利于血管生成并减轻帕金森病细胞模型的损伤，在帕金森病模型小鼠中有助于神经元和行为的损伤恢复[71]。
天然和工程化的外泌体可以装载治疗活性成分(包括蛋白质、肽类、RNA和其他药物成分)，将它们输送到受体细胞的特定位点以调节基因表达，改变帕金森病的进展。经过基因修饰的外泌体提供了一种更为精确的治疗手段。负载适配体的RVG修饰的外泌体(RVG-Exo)显著减少了α-突触核蛋白的病理聚集和突触蛋白的丢失以及神经元死亡，证明了靶向α-突触核蛋白聚集体的适配体可以通过RVG-Exo有效地输送到小鼠大脑中，减少小鼠帕金森病模型中的神经病理和行为缺陷[72]。外泌体中miR-137的抑制改善了帕金森病诱导的氧化应激损伤，改善了帕金森病模型中神经元的生存能力和凋亡[73]。QU等[74]在进一步的体外和体内研究中发现，外泌体可以成功地将多巴胺输送到大脑，包括纹状体和黑质，多巴胺在大脑中的分布增加了15倍以上，并且在帕金森病小鼠模型中，负载多巴胺的外泌体显示出更好的治疗效果，静脉注射后的全身毒性低于游离多巴胺。外泌体的靶向输送展现出了良好的应用前景，保证药物在锚点的精确释放，显著降低了某些药物的全身毒性。MOBAHAT等[75]在体外细胞模型中发现，装载过氧化氢酶体的外泌体很容易被神经元细胞吸收。PENG等[76]将外泌体与姜黄素(PR-Exo/PP-Cur)相结合，鼻内给药后直接将药物释放到靶细胞的细胞质中，并且可以减少α-突触核蛋白聚集体、促进神经元功能恢复、缓解神经炎症，提高帕金森病模型小鼠的运动和协调能力。其他研究者根据需要制备了负载不同药物(姜黄素、表儿茶素没食子酸酯)的外泌体均实现了跨越血脑屏障，抑制α-S蛋白的聚集并挽救神经元细胞死亡，显示出增强的神经保护作用[77-78]。改造不同来源的外泌体都能成功递送药物成分，因此外泌体作为载体的应用正在逐步发展壮大，显示出巨大的潜力。
2.4.4 脊髓损伤 脊髓损伤指因创伤或疾病导致的脊髓功能障碍性损伤。脊髓损伤的治疗方式主要是手术，在药物治疗方面神经保护是最重要的神经恢复策略之一，减少细胞凋亡或坏死，促进神经元和轴突存活，在脊髓损伤的急性期和亚急性期至关重要[79]。血运重建治疗是脊髓修复的关键措施。为了应对治疗创伤性脊髓损伤的缺血并发症，源自缺氧预处理的外泌体可有效发挥促进血管生成及抗炎作用[80]。研究表明，静脉输注骨髓间充质干细胞来源外泌体能迅速输送到损伤脊髓，而不是未损伤脊髓，其与M2型巨噬细胞特异性结合显示出良好的靶向作用[81]。与其他中枢神经系统疾病相似，恢复血管重建、抵抗神经炎症、抑制神经元调亡、促进轴突再生是治疗脊髓损伤的关键。骨髓间充质干细胞来源外泌体可减轻脊髓损伤后的细胞凋亡和炎症，促进血管生成，促进功能恢复[82]。负载microRNA的外泌体可以保护神经元、促进轴突的再生，改善脊髓损伤后后肢运动功能的恢复[83]，并且增强损伤脊髓的血管形成，减轻损伤脊髓的炎症和凋亡，改善脊髓功能[25]。经过miR-146a-5p修饰的外泌体通过靶向神经毒性星形胶质细胞，在促进脊髓损伤大鼠神经功能恢复方面比未修饰的外泌体发挥更强大的作用[84]。经神经元靶向肽和生长促进肽修饰的外泌体可以靶向递送到损伤区域的神经元，在损伤核心处诱导轴突再生，并且轴突再生水平比普通治疗高30倍以上，从而重建脊髓内回路，促进小鼠脊髓损伤后的运动功能恢复[85]。外泌体内的microRNA可以转移到神经元中，增加微管的稳定性，激活自噬，从而促进脊髓损伤部位神经突的再生，促进脊髓损伤后神经功能的恢复[86]。外泌体也用于辅助其他治疗手段，M2型小胶质外泌体通过氢键与导电水凝胶可逆结合，能够显著刺激神经干细胞和背根神经节轴突的生长，调节小胶质细胞M2极化，协同促进脊髓损伤修复[87]。外泌体促进血管生成和血管内皮功能的改善是修复脊髓损伤的途径之一。
2.4.5 脑肿瘤 虽然中枢神经系统肿瘤很少见，但它们是癌症发病率和死亡率的重要原因[88]。脑癌最常见的恶性形式之一是胶质母细胞瘤。恶性胶质瘤的临床治疗仍然是一个主要挑战，肿瘤的高浸润性生长、化疗耐药性以及血脑屏障的存在导致患者治疗效果甚微。NK细胞来源外泌体在体内外均能靶向胶质母细胞瘤细胞并发挥抗肿瘤作用[89]。小胶质细胞衍生的外泌体通过递送miR-124向癌症细胞传递信息，改变胶质瘤细胞的代谢，显著减少肿瘤质量，提高胶质瘤小鼠存活率[90]。过表达食管癌症相关基因4(ECRG4)的脑内皮细胞来源细胞外囊泡，通过抑制p38-MAPK信号通路来减少炎性细胞因子的产生、抑制抑制胶质瘤细胞的增殖[91]。WANG等[92]构建了中性粒细胞来源外泌体系统，携带阿霉素的中性粒细胞来源外泌体穿透血脑屏障并迁移到大脑中，可以对炎症刺激作出化学反应，并靶向炎症脑肿瘤中的浸润肿瘤细胞；在胶质瘤小鼠模型中，静脉注射携带阿霉素的中性粒细胞来源外泌体可有效抑制肿瘤生长并延长小鼠存活时间。在这些研究中，外泌体的血脑屏障易透性和靶向性得到了很好地证实，对其药物递送的应用更多深入研究有助于脑肿瘤的精确治疗。
| [1] JIANG S, LIANG J, LI W, et al. The role of CXCL1/CXCR2 axis in neurological diseases. Int Immunopharmacol. 2023;120:110330. [2] FAN Y, CHEN Z, ZHANG M. Role of exosomes in the pathogenesis, diagnosis, and treatment of central nervous system diseases. J Transl Med. 2022;20:291. [3] GUO M, WANG J, ZHAO Y, et al. Microglial exosomes facilitate alpha-synuclein transmission in Parkinson’s disease. Brain. 2020;143: 1476-1497. [4] ARIENTI G, CARLINI E, VERDACCHI R, et al. Prostasome to sperm transfer of CD13/aminopeptidase N (EC 3.4.11.2). Biochim Biophys Acta. 1997;1336(3):533-538. [5] FRENETTE G, SULLIVAN R. Prostasome-like particles are involved in the transfer of P25b from the bovine epididymal fluid to the sperm surface. Mol Reprod Dev. 2001;59(1):115-121. [6] ZHOU H, YUEN PS, PISITKUN T, et al. Collection, storage, preservation, and normalization of human urinary exosomes for biomarker discovery. Kidney Int. 2006;69(8):1471-1476. [7] BATRAKOVA EV, KIM MS. Using exosomes, naturally-equipped nanocarriers, for drug delivery. J Control Release. 2015;219:396-405. [8] AHN SY, SUNG DK, KIM YE, et al. Brain-derived neurotropic factor mediates neuroprotection of mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles against severe intraventricular hemorrhage in newborn rats. Stem Cells Transl Med. 2021;10(3):374-384. [9] NUNEZ EA, WALLIS J, GERSHON MD. Secretory processes in follicular cells of the bat thyroid. 3. The occurrence of extracellular vesicles and colloid droplets during arousal from hibernation. Am J Anat. 1974;141(2):179-201. [10] HARDING C, HEUSER J, STAHL P. Receptor-mediated Endocytosis of Transferrin and of the Transferrin Receptor in Rat Reticulocytes. J Cell Biol. 1983;97(2):329-339. [11] PAN BT, JOHNSTONE RM. Fate of the transferrin receptor during maturation of sheep reticulocytes in vitro: selective externalization of the receptor. Cell. 1983;33(3):967-978. [12] RAPOSO G, NIJMAN HW, STOORVOGEL W, et al. B lymphocytes secrete antigen-presenting vesicles. J Exp Med. 1996;183(3):1161-172. [13] BAJ-KRZYWORZEKA M, SZATANEK R, WEGLARCZYK K, et al. Tumour-derived microvesicles carry several surface determinants and mRNA of tumour cells and transfer some of these determinants to monocytes. Cancer Immunol Immunother. 2006;55(7):808-818. [14] VALADI H, EKSTRÖM K, BOSSIOS A, et al. Exosome-mediated transfer of mRNAs and microRNAs is a novel mechanism of genetic exchange between cells. Nat Cell Biol. 2007;9(6):654-659. [15] SKOG J, WÜRDINGER T, VAN RIJN S, et al. Glioblastoma microvesicles transport RNA and proteins that promote tumour growth and provide diagnostic biomarkers. Nat Cell Biol. 2008;10(12):1470-1476. [16] SUN D, ZHUANG X, XIANG X, et al. A Novel Nanoparticle Drug Delivery System: The Anti-inflammatory Activity of Curcumin Is Enhanced When Encapsulated in Exosomes. Mol Ther. 2010;18:1606-1614. [17] ALVAREZ-ERVITI L, SEOW Y, YIN H, et al. Delivery of siRNA to the mouse brain by systemic injection of targeted exosomes. Nat Biotechnol. 2011;29(4):341-345. [18] THÉRY C, WITWER KW, AIKAWA E, et al. Minimal information for studies of extracellular vesicles 2018 (MISEV2018): a position statement of the International Society for Extracellular Vesicles and update of the MISEV2014 guidelines. J Extracell Vesicles. 2018;7(1):1535750. [19] PEGTEL DM, GOULD SJ. Exosomes. Annu Rev Biochem. 2019;88: 487-514. [20] RIAZIFAR M, MOHAMMADI MR, PONE EJ, et al. Stem Cell-Derived Exosomes as Nanotherapeutics for Autoimmune and Neurodegenerative Disorders. ACS Nano. 2019;13:6670-6688. [21] CHOI H, CHOI Y, YIM HY, et al. Biodistribution of Exosomes and Engineering Strategies for Targeted Delivery of Therapeutic Exosomes. Tissue Eng Regen Med. 2021;18:499-511. [22] MEHRYAB F, RABBANI S, SHAHHOSSEINI S, et al. Exosomes as a next-generation drug delivery system: An update on drug loading approaches, characterization, and clinical application challenges. Acta Biomater. 2020;113:42-62. [23] GUO L, HUANG Z, HUANG L, et al. Surface-modified engineered exosomes attenuated cerebral ischemia/reperfusion injury by targeting the delivery of quercetin towards impaired neurons. J Nanobiotechnology. 2021;19(1):141. [24] MA D, SHEN H, CHEN F, et al. Inflammatory Microenvironment-Responsive Nanomaterials Promote Spinal Cord Injury Repair by Targeting IRF5. Adv Healthc Mater. 2022;11:e2201319. [25] KIM HY, KUMAR H, JO MJ, et al. Therapeutic Efficacy-Potentiated and Diseased Organ-Targeting Nanovesicles Derived from Mesenchymal Stem Cells for Spinal Cord Injury Treatment. Nano Lett. 2018;18(8):4965-4975. [26] AGRAWAL AK, AQIL F, JEYABALAN J, et al. Milk-derived exosomes for oral delivery of paclitaxel. Nanomedicine. 2017;13(5):1627-1636. [27] HUO Q, SHI Y, QI Y, et al. Biomimetic silibinin-loaded macrophage-derived exosomes induce dual inhibition of Abeta aggregation and astrocyte activation to alleviate cognitive impairment in a model of Alzheimer’s disease. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2021;129: 112365. [28] WANG C, LI N, LI Y, et al. Engineering a HEK-293T exosome-based delivery platform for efficient tumor-targeting chemotherapy/internal irradiation combination therapy. J Nanobiotechnology. 2022;20(1):247. [29] LIANG G, ZHU Y, ALI DJ, et al. Engineered exosomes for targeted co-delivery of miR-21 inhibitor and chemotherapeutics to reverse drug resistance in colon cancer. J Nanobiotechnology. 2020;18(1):10. [30] XIE X, LIAN S, ZHOU Y, et al. Tumor-derived exosomes can specifically prevent cancer metastatic organotropism. J Control Release. 2021; 331:404-415. [31] DU J, WAN Z, WANG C, et al. Designer exosomes for targeted and efficient ferroptosis induction in cancer via chemo-photodynamic therapy. Theranostics. 2021;11:8185-8196. [32] ZHANG J, JI C, ZHANG H, et al. Engineered neutrophil-derived exosome-like vesicles for targeted cancer therapy. Sci Adv. 2022;8: eabj8207. [33] HAJIPOUR H, FARZADI L, ROSHANGAR L, et al. A human chorionic gonadotropin (hCG) delivery platform using engineered uterine exosomes to improve endometrial receptivity. Life Sci. 2021;275: 119351. [34] XU X, ZHANG H, LI J, et al. Combination of EPC-EXs and NPC-EXs with miR-126 and miR-210 overexpression produces better therapeutic effects on ischemic stroke by protecting neurons through the Nox2/ROS and BDNF/TrkB pathways. Exp Neurol. 2023;359:114235. [35] WANG Z, RICH J, HAO N, et al. Acoustofluidics for simultaneous nanoparticle-based drug loading and exosome encapsulation. Microsyst Nanoeng. 2022;8:45. [36] WEI H, CHEN J, WANG S, et al. A Nanodrug Consisting Of Doxorubicin And Exosome Derived From Mesenchymal Stem Cells For Osteosarcoma Treatment In Vitro. Int J Nanomedicine. 2019;14:8603-8610. [37] FEIGIN VL, STARK BA, JOHNSON CO, et al. Global, regional, and national burden of stroke and its risk factors, 1990–2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Neurol. 2021;20:795-820. [38] ZHOU M, WANG H, ZENG X, et al. Mortality, morbidity, and risk factors in China and its provinces, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2019;394:1145-1158. [39] BENJAMIN EJ, BLAHA MJ, CHIUVE SE, et al. Heart Disease and Stroke Statistics-2017 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation. 2017;135:e146-e603. [40] CUN Y, JIN Y, WU D, et al. Exosome in Crosstalk between Inflammation and Angiogenesis: A Potential Therapeutic Strategy for Stroke. Mediators Inflamm. 2022;2022:7006281. [41] XIA Y, LING X, HU G, et al. Small extracellular vesicles secreted by human iPSC-derived MSC enhance angiogenesis through inhibiting STAT3-dependent autophagy in ischemic stroke. Stem Cell Res Ther. 2020;11(1):313. [42] FORRO T, BAJKO Z, BALASA A, et al. Dysfunction of the Neurovascular Unit in Ischemic Stroke: Highlights on microRNAs and Exosomes as Potential Biomarkers and Therapy. Int J Mol Sci. 2021;22(11):5621. [43] LI Y, TANG Y, YANG GY. Therapeutic application of exosomes in ischaemic stroke. Stroke Vasc Neurol. 2021;6:483-495. [44] ZHANG Y, LIU J, SU M, et al. Exosomal microRNA-22-3p alleviates cerebral ischemic injury by modulating KDM6B/BMP2/BMF axis. Stem Cell Res Ther. 2021;12:111. [45] YANG H, TU Z, YANG D, et al. Exosomes from hypoxic pre-treated ADSCs attenuate acute ischemic stroke-induced brain injury via delivery of circ-Rps5 and promote M2 microglia/macrophage polarization. Neurosci Lett. 2022;769:136389. [46] ZHANG H, WU J, WU J, et al. Exosome-mediated targeted delivery of miR-210 for angiogenic therapy after cerebral ischemia in mice. J Nanobiotechnology. 2019;17:29. [47] HU H, HU X, LI L, et al. Exosomes Derived from Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells Promote Angiogenesis in Ischemic Stroke Mice via Upregulation of MiR-21-5p. Biomolecules. 2022;12(7):883. [48] TIAN T, ZHANG HX, HE CP, et al. Surface functionalized exosomes as targeted drug delivery vehicles for cerebral ischemia therapy. Biomaterials. 2018;150:137-149. [49] 雒慧钧,黄芷璇,史一杰.功能化外泌体载人参皂苷Rg1治疗缺血性脑卒中[J].生物工程学报,2023,39(1):275-285. [50] 齐梓彤,刘薇,雒慧钧,等.负载丹皮酚外泌体对缺血性脑卒中大鼠线粒体功能障碍的保护作用[J].中国生物化学与分子生物学报, 2023,39(4):615-621. [51] REZA-ZALDIVAR EE, HERNANDEZ-SAPIENS MA, GUTIERREZ-MERCADO YK, et al. Mesenchymal stem cell-derived exosomes promote neurogenesis and cognitive function recovery in a mouse model of Alzheimer’s disease. Neural Regen Res. 2019;14:1626-1634. [52] LOSURDO M, PEDRAZZOLI M, D’AGOSTINO C, et al. Intranasal delivery of mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles exerts immunomodulatory and neuroprotective effects in a 3xTg model of Alzheimer’s disease. Stem Cells Transl Med. 2020;9: 1068-1084. [53] CONE AS, YUAN X, SUN L, et al. Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles ameliorate Alzheimer’s disease-like phenotypes in a preclinical mouse model. Theranostics. 2021;11:8129-8142. [54] LEE M, BAN JJ, YANG S, et al. The exosome of adipose-derived stem cells reduces β-amyloid pathology and apoptosis of neuronal cells derived from the transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. Brain Research. 2018;1691:87-93. [55] LIU H, JIN M, JI M, et al. Hypoxic pretreatment of adipose-derived stem cell exosomes improved cognition by delivery of circ-Epc1 and shifting microglial M1 M2 polarization in an Alzheimer’s disease mice model. Aging (Albany NY). 2022;14(7):3070-3083. [56] WANG X, YANG G. Bone marrow mesenchymal stem cells-derived exosomes reduce Abeta deposition and improve cognitive function recovery in mice with Alzheimer’s disease by activating sphingosine kinase/sphingosine-1-phosphate signaling pathway. Cell Biol Int. 2021; 45:775-784. [57] DING M, SHEN Y, WANG P, et al. Exosomes Isolated From Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells Alleviate Neuroinflammation and Reduce Amyloid-Beta Deposition by Modulating Microglial Activation in Alzheimer’s Disease. Neurochem Res. 2018;43:2165-2177. [58] CUI GH, GUO HD, LI H, et al. RVG-modified exosomes derived from mesenchymal stem cells rescue memory deficits by regulating inflammatory responses in a mouse model of Alzheimer’s disease. Immun Ageing. 2019;16:10. [59] HUBER CC, CALLEGARI EA, PAEZ MD, et al. Heat Shock-Induced Extracellular Vesicles Derived from Neural Stem Cells Confer Marked Neuroprotection Against Oxidative Stress and Amyloid-beta-Caused Neurotoxicity. Mol Neurobiol. 2022;59:7404-7412. [60] LI N, SHU J, YANG X, et al. Exosomes Derived From M2 Microglia Cells Attenuates Neuronal Impairment and Mitochondrial Dysfunction in Alzheimer’s Disease Through the PINK1/Parkin Pathway. Front Cell Neurosci. 2022;16:874102. [61] GE X, GUO M, HU T, et al. Increased Microglial Exosomal miR-124-3p Alleviates Neurodegeneration and Improves Cognitive Outcome after rmTBI. Mol Ther. 2020;28:503-522. [62] ZHAI L, SHEN H, SHENG Y, et al. ADMSC Exo-MicroRNA-22 improve neurological function and neuroinflammation in mice with Alzheimer’s disease. J Cell Mol Med. 2021;25:7513-7523. [63] WEI H, XU Y, CHEN Q, et al. Mesenchymal stem cell-derived exosomal miR-223 regulates neuronal cell apoptosis. Cell Death Dis. 2020;11:290. [64] HAO Y, SU C, LIU X, et al. Bioengineered microglia-targeted exosomes facilitate Aβ clearance via enhancing activity of microglial lysosome for promoting cognitive recovery in Alzheimer’s disease. Biomater Adv. 2022;136:212770. [65] WANG H, SUI H, ZHENG Y, et al. Curcumin-primed exosomes potently ameliorate cognitive function in AD mice by inhibiting hyperphosphorylation of the Tau protein through the AKT/GSK-3beta pathway. Nanoscale. 2019;11(15):7481-7496. [66] QI Y, GUO L, JIANG Y, et al. Brain delivery of quercetin-loaded exosomes improved cognitive function in AD mice by inhibiting phosphorylated tau-mediated neurofibrillary tangles. Drug Deliv. 2020;27:745-755. [67] DUTTA S, HORNUNG S, TAHA HB, et al. Biomarkers for parkinsonian disorders in CNS-originating EVs: promise and challenges. Acta Neuropathol. 2023;145(5):515-540. [68] CAI Y, ZHANG MM, WANG M, et al. Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes Containing Gli1 Alleviate Microglial Activation and Neuronal Apoptosis In Vitro and in a Mouse Parkinson Disease Model by Direct Inhibition of Sp1 Signaling. J Neuropathol Exp Neurol. 2022;81:522-534. [69] LI Y, LI Z, GU J, et al. Exosomes isolated during dopaminergic neuron differentiation suppressed neuronal inflammation in a rodent model of Parkinson’s disease. Neurosci Lett. 2022;771:136414. [70] SUN T, DING ZX, LUO X, et al. Blood Exosomes Have Neuroprotective Effects in a Mouse Model of Parkinson’s Disease. Oxid Med Cell Longev. 2020;2020:3807476. [71] XUE C, LI X, BA L, et al. MSC-Derived Exosomes can Enhance the Angiogenesis of Human Brain MECs and Show Therapeutic Potential in a Mouse Model of Parkinson’s Disease. Aging Dis. 2021;12:1211-1222. [732] REN X, ZHAO Y, XUE F, et al. Exosomal DNA Aptamer Targeting alpha-Synuclein Aggregates Reduced Neuropathological Deficits in a Mouse Parkinson’s Disease Model. Mol Ther Nucleic Acids. 2019;17:726-740. [73] JIANG Y, LIU J, CHEN L, et al. Serum secreted miR-137-containing exosomes affects oxidative stress of neurons by regulating OXR1 in Parkinson’s disease. Brain Res. 2019;1722:146331. [74] QU M, LIN Q, HUANG L, et al. Dopamine-loaded blood exosomes targeted to brain for better treatment of Parkinson’s disease. J Control Release. 2018;287:156-166. [75] MOBAHAT M, SADRODDINY E, NOOSHABADI VT, et al. Curcumin-loaded human endometrial stem cells derived exosomes as an effective carrier to suppress alpha-synuclein aggregates in 6OHDA-induced Parkinson’s disease mouse model. Cell Tissue Bank. 2023;24:75-91. [76] PENG H, LI Y, JI W, et al. Intranasal Administration of Self-Oriented Nanocarriers Based on Therapeutic Exosomes for Synergistic Treatment of Parkinson’s Disease. ACS Nano. 2022;16:869-884. [77] MOBAHAT M, SADRODDINY E, NOOSHABADI VT, et al. Curcumin-loaded human endometrial stem cells derived exosomes as an effective carrier to suppress alpha-synuclein aggregates in 6OHDA-induced Parkinson’s disease mouse model. Cell Tissue Bank. 2022;24(1):75-91. [78] LUO S, SUN X, HUANG M, et al. Enhanced Neuroprotective Effects of Epicatechin Gallate Encapsulated by Bovine Milk-Derived Exosomes against Parkinson’s Disease through Antiapoptosis and Antimitophagy. J Agric Food Chem. 2021;69:5134-5143. [79] HUTSON TH, DI GIOVANNI S. The translational landscape in spinal cord injury: focus on neuroplasticity and regeneration. Nat Rev Neurol. 2019;15:732-745. [80] LI L, MU J, ZHANG Y, et al. Stimulation by Exosomes from Hypoxia Preconditioned Human Umbilical Vein Endothelial Cells Facilitates Mesenchymal Stem Cells Angiogenic Function for Spinal Cord Repair. ACS Nano. 2022;16:10811-10823. [81] SABAAWY HE, LANKFORD KL, ARROYO EJ, et al. Intravenously delivered mesenchymal stem cell-derived exosomes target M2-type macrophages in the injured spinal cord. PLoS One. 2018;13(1):e0190358. [82] HUANG JH, YIN XM, XU Y, et al. Systemic Administration of Exosomes Released from Mesenchymal Stromal Cells Attenuates Apoptosis, Inflammation, and Promotes Angiogenesis after Spinal Cord Injury in Rats. J Neurotrauma. 2017;34(24):3388-3396. [83] LI D, ZHANG P, YAO X, et al. Exosomes Derived From miR-133b-Modified Mesenchymal Stem Cells Promote Recovery After Spinal Cord Injury. Front Neurosci. 2018;12:845. [84] LAI X, WANG Y, WANG X, et al. miR-146a-5p-modified hUCMSC-derived exosomes facilitate spinal cord function recovery by targeting neurotoxic astrocytes. Stem Cell Res Ther. 2022;13(1):487. [85] RAN N, LI W, ZHANG R, et al. Autologous exosome facilitates load and target delivery of bioactive peptides to repair spinal cord injury. Bioact Mater. 2023;25:766-782. [86] QIN T, LI C, XU Y, et al. Local delivery of EGFR+NSCs-derived exosomes promotes neural regeneration post spinal cord injury via miR-34a-5p/HDAC6 pathway. Bioact Mater. 2024;33:424-443. [87] GUAN P, FAN L, ZHU Z, et al. M2 microglia-derived exosome-loaded electroconductive hydrogel for enhancing neurological recovery after spinal cord injury. J Nanobiotechnology. 2024;22(1):8. [88] MCNEILL KA. Epidemiology of Brain Tumors. Neurol Clin. 2016;34(4): 981-998. [89] ZHU L, OH JM, GANGADARAN P, et al. Targeting and Therapy of Glioblastoma in a Mouse Model Using Exosomes Derived From Natural Killer Cells. Front Immunol. 2018;9:824. [90] SERPE C, MONACO L, RELUCENTI M, et al. Microglia-Derived Small Extracellular Vesicles Reduce Glioma Growth by Modifying Tumor Cell Metabolism and Enhancing Glutamate Clearance through miR-124. Cells. 2021;10;10(8):2066. [91] HUO H, YANG S, WU H, et al. Brain endothelial cells-derived extracellular vesicles overexpressing ECRG4 inhibit glioma proliferation through suppressing inflammation and angiogenesis. J Tissue Eng Regen Med. 2021;15(12):1162-1171. [92] WANG J, TANG W, YANG M, et al. Inflammatory tumor microenvironment responsive neutrophil exosomes-based drug delivery system for targeted glioma therapy. Biomaterials. 2021;273:120784. [93] KIMIZ-GEBOLOGLU I, ONCEL SS. Exosomes: Large-scale production, isolation, drug loading efficiency, and biodistribution and uptake. J Control Release. 2022;347:533-543. [94] SILVA AKA, MORILLE M, PIFFOUX M, et al. Development of extracellular vesicle-based medicinal products: a position paper of the group “Extracellular Vesicle translation to clinicaL perspectiVEs – EVOLVE France”. Adv Drug Deliv Rev. 2021;179:114001. |
| [1] | 赖鹏宇, 梁 冉, 沈 山. 组织工程技术修复颞下颌关节：问题与挑战[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(在线): 1-9. |
| [2] | 迟文鑫, 张存鑫, 高 凯, 吕超亮, 张科峰. 川陈皮素抑制BV2小胶质细胞炎症反应的机制[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(7): 1321-1327. |
| [3] | 金 凯, 唐 婷, 李美乐, 谢裕安. 人脐带间充质干细胞条件培养基及外泌体对肝癌细胞增殖、迁移、侵袭和凋亡的影响[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(7): 1350-1355. |
| [4] | 艾克帕尔·艾尔肯, 陈晓涛, 吾凡别克·巴合提. 成骨诱导人牙周膜干细胞来源外泌体促进炎症微环境下人牙周膜干细胞成骨分化[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(7): 1388-1394. |
| [5] | 吕丽婷, 于 霞, 张金梅, 高巧婧, 刘仁凡, 李 梦, 王 璐. 脑衰老与外泌体研究进程及现状的文献计量学分析[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(7): 1457-1465. |
| [6] | 王 咪, 马书杰, 刘 杨, 齐 瑞. 缺血性脑卒中铁死亡特征基因NFE2L2的鉴定与验证[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(7): 1466-1474. |
| [7] | 谢刘刚, 崔书克, 郭楠楠, 李遨宇, 张菁瑞. 干细胞治疗阿尔茨海默病的研究热点与前沿[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(7): 1475-1485. |
| [8] | 李佳林, 张耀东, 娄艳茹, 于 洋, 杨 蕊. 间充质干细胞分泌组发挥作用的分子机制[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(7): 1512-1522. |
| [9] | 赵瑞华, 陈思娴, 郭 杨, 石 磊, 吴承杰, 吴 毛, 杨光露, 张昊恒, 马 勇. 温肾通督方促进小鼠脊髓损伤的修复[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(6): 1118-1126. |
| [10] | 李 甜, 任俞桦, 高艳萍, 苏 强. 阿戈美拉汀缓解APP/PS1转基因小鼠焦虑及抑郁样行为的机制[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(6): 1176-1182. |
| [11] | 高 洋, 秦合伟, 刘丹丹. ACSL4介导铁死亡及在动脉粥样硬化性心血管病中的潜在作用[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(6): 1239-1247. |
| [12] | 逯冉冉, 周 旭, 张利杰, 杨新玲. 富马酸二甲酯减轻帕金森病模型鼠神经损伤的作用机制[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(5): 989-994. |
| [13] | 王荣荣, 黄玉珊, 李湘淼, 白金柱. 创伤性脊髓损伤急性期前列腺素E1对血管相关因子的调节和微循环功能的保护[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(5): 958-967. |
| [14] | 杨 彬, 陶广义, 杨 顺, 许俊杰, 黄俊卿. 人工智能在脊髓神经损伤与修复领域研究热点的可视化分析[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(4): 761-770. |
| [15] | 徐振华, 李彦杰, 秦合伟, 刘昊源, 朱博超, 王煜普. 中药单体治疗脊髓损伤后神经炎症：核转录因子κB信号通路的作用[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(3): 590-598. |
中枢神经系统疾病代表一系列疾病，从可能具有运动、感觉、视觉、言语、认知表现或其组合的轻度神经损伤，到昏迷状态和脑死亡[1]。常见的中枢神经系统疾病如脑卒中、阿尔茨海默病、帕金森病、脊髓损伤以及一些脑肿瘤，都给社会带来巨大的经济负担。经过多年的研究，中枢神经系统疾病仍是临床一项巨大的挑战，不仅诊断和治疗方法有限，而且血脑屏障也使药物治疗收效甚微[2]，因此靶向药物载体的开发是能够实现药物穿过血脑屏障发挥治疗作用的有效手段。
细胞间的信息交流传递主要是依靠细胞的直接传递和信号因子传导[3]，而远距离信息交流多依靠细胞外囊泡来进行[4-5]。外泌体是直径在30-200 nm之间的细胞外囊泡，内含多类内源性物质，包括脂质、蛋白质及核酸等大分子物质[6]，这些内源性外泌体自身有一定的治疗效果[7]，也因丰富的生物学功能和潜在的药物递送价值而倍受关注。最近的研究发现，细胞外囊泡介导旁分泌神经保护作用，并且外泌体能够轻易通过血脑屏障，表明细胞外囊泡有机会作为治疗药物的合适载体[8]。如今，大多数研究仍然聚焦于外泌体自身所包含的内容物(例如某些RNA)对疾病的治疗，一些成分制剂的研究也推进了对于药物载体的需求，利用外泌体作为药物载体不仅可以精确靶向治疗部位，还能提高局部浓度，从而实现降低毒副反应和提高治疗效果。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
细胞间的信息交流传递主要是依靠细胞的直接传递和信号因子传导[3]，而远距离信息交流多依靠细胞外囊泡来进行[4-5]。外泌体是直径在30-200 nm之间的细胞外囊泡，内含多类内源性物质，包括脂质、蛋白质及核酸等大分子物质[6]，这些内源性外泌体自身有一定的治疗效果[7]，也因丰富的生物学功能和潜在的药物递送价值而倍受关注。最近的研究发现，细胞外囊泡介导旁分泌神经保护作用，并且外泌体能够轻易通过血脑屏障，表明细胞外囊泡有机会作为治疗药物的合适载体[8]。如今，大多数研究仍然聚焦于外泌体自身所包含的内容物(例如某些RNA)对疾病的治疗，一些成分制剂的研究也推进了对于药物载体的需求，利用外泌体作为药物载体不仅可以精确靶向治疗部位，还能提高局部浓度，从而实现降低毒副反应和提高治疗效果。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
1.1 资料来源
1.1.1 检索人及检索时间 由第一作者在2023年6-12月进行检索。
1.1.2 检索文献时限 发表时间1976-2024年。
1.1.3 检索数据库 中国知网、PubMed、Web of Science数据库。
1.1.4 检索途径 主题词检索、关键词检索、摘要检索等。
1.1.5 检索词 中文检索词为“外泌体，细胞外囊泡，中枢神经系统疾病，脑卒中，阿尔兹海默病，帕金森病，脊髓损伤，脑肿瘤”，英文检索词为“exosomes，extracellular vesicles，central nervous system，drug delivery，ischemic stroke，Alzheimer’s disease，Parkinson’s disease，spinal cord injury，brain tumor”。
1.1.6 检索文献类型 研究原著，综述。
1.1.7 检索文献量 中文92篇，英文825篇。
1.2.1 纳入标准 ①与外泌体和外泌体载药有关的文章；②与外泌体治疗中枢神经系统疾病有关的文章；③对相似文章尽量选取发表时间较新者。
1.2.2 排除标准 ①排除内容重复的文章；②排除相同研究类型的文章；③排除年限久远的文章。
1.1.1 检索人及检索时间 由第一作者在2023年6-12月进行检索。
1.1.2 检索文献时限 发表时间1976-2024年。
1.1.3 检索数据库 中国知网、PubMed、Web of Science数据库。
1.1.4 检索途径 主题词检索、关键词检索、摘要检索等。
1.1.5 检索词 中文检索词为“外泌体，细胞外囊泡，中枢神经系统疾病，脑卒中，阿尔兹海默病，帕金森病，脊髓损伤，脑肿瘤”，英文检索词为“exosomes，extracellular vesicles，central nervous system，drug delivery，ischemic stroke，Alzheimer’s disease，Parkinson’s disease，spinal cord injury，brain tumor”。
1.1.6 检索文献类型 研究原著，综述。
1.1.7 检索文献量 中文92篇，英文825篇。
1.1.8 检索策略 中英文数据库检索策略，见图1。
1.2 入选标准
1.2.1 纳入标准 ①与外泌体和外泌体载药有关的文章；②与外泌体治疗中枢神经系统疾病有关的文章；③对相似文章尽量选取发表时间较新者。
1.2.2 排除标准 ①排除内容重复的文章；②排除相同研究类型的文章；③排除年限久远的文章。
1.3 质量评估和数据的提取 首先通过阅读文章的标题和摘要排除不符合纳入标准的文章，结合文献追溯法查找遗漏文献，经过阅读全文后对保留的文献进行深入研究，最终确定中国知网数据库中文文献2篇、PubMed 数据库和Web of Science数据库英文文献92篇，共94篇文章进行总结归纳分析，见图2。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
3.1 既往他人在该领域研究的贡献和存在的问题 近年来有大量学者投入到外泌体载药的研究中来，以外泌体为基础的细胞间通讯在整个生物界中高度保守，它参与了广泛的病理生理过程，作为现代药物递送的新领域，它具有无可比拟的优势。外泌体被广泛应用于多种疾病的诊断及治疗[93]，不断涌现基于外泌体治疗的临床试验[94]。大量研究表明，外泌体作为载体工具穿越血脑屏障治疗脑部疾病具有良好的前景，然而大多研究在细胞及动物模型上展开，外泌体来源的确定、规模化生产、外泌体载药方式、如何安全高效地实现靶向作用等都需要进一步研究。
中枢神经系统疾病治疗的最大难点在于几乎所有药物在血脑屏障的阻隔下难以到达损伤部位，导致这些治疗手段不能发挥最大作用。外泌体可通过血脑屏障进而减轻神经炎症、促进损伤后修复，但其最终靶向归宿还未有确切的解释，最终实现临床应用还备受制约。
3.2 该综述区别于他人他篇的特点 外泌体作为一种无细胞疗法是新兴的、具有巨大潜力的治疗手段，特别是在作为药物穿透血脑屏障有效工具中具有重大意义。目前较少人充分归纳外泌体载药方法在中枢神经系统疾病中的应用，该篇综述综合评价外泌体负载各种分子在血脑屏障内发挥的治疗作用，便于更多的研究者了解该领域的现状和开展未来研究。
3.3 该综述的局限性 该篇综述了总结了各类外泌体治疗中枢神经系统疾病的研究进展，但是目前有关于外泌体的靶向作用、治疗效果、规模化生产能力和载药效率都有待进一步探索，所有的研究基本还停留在细胞或者动物模型中，距离临床应用还有很长的路要走。
3.4 该综述的重要意义 外泌体作为一种新发现的天然药物递送载体，为药物进入中枢神经系统开辟了一条新途径。相较于其他药物递送载体，外泌体的优势更多：①外泌体对于血脑屏障具有很高的穿透性；②外泌体是内源性物质，可以从患者体内分离出来，因此显著降低了毒性和免疫原性的风险；并且外泌体具有更好的天然稳定性，在体内不容易被巨噬细胞清除和被溶酶体所降解，循环时间长；③来自特定细胞的外泌体包含天然治疗分子，这对于阐明发病机制和发现天然药物具有重要意义。但是，要将外泌体作为脑部药物递送载体应用于临床实践仍然存在许多需要解决的问题，例如：外泌体所递送药物的有效性和安全性，其获得的便捷性和经济性，以及体内使用的稳定性和安全性是解决问题的关键；此外，对于外泌体是如何实现细胞间通讯以及如何进入大脑并将其内含物运送到中枢神经系统的机制还不够清楚。阐明上述机制将对外泌体介导的脑部药物递送和中枢神经系统疾病治疗产生重要影响。目前，解决上述问题以及如何发挥外泌体最大的临床潜力仍然需要多学科的共同努力。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
中枢神经系统疾病治疗的最大难点在于几乎所有药物在血脑屏障的阻隔下难以到达损伤部位，导致这些治疗手段不能发挥最大作用。外泌体可通过血脑屏障进而减轻神经炎症、促进损伤后修复，但其最终靶向归宿还未有确切的解释，最终实现临床应用还备受制约。
3.2 该综述区别于他人他篇的特点 外泌体作为一种无细胞疗法是新兴的、具有巨大潜力的治疗手段，特别是在作为药物穿透血脑屏障有效工具中具有重大意义。目前较少人充分归纳外泌体载药方法在中枢神经系统疾病中的应用，该篇综述综合评价外泌体负载各种分子在血脑屏障内发挥的治疗作用，便于更多的研究者了解该领域的现状和开展未来研究。
3.3 该综述的局限性 该篇综述了总结了各类外泌体治疗中枢神经系统疾病的研究进展，但是目前有关于外泌体的靶向作用、治疗效果、规模化生产能力和载药效率都有待进一步探索，所有的研究基本还停留在细胞或者动物模型中，距离临床应用还有很长的路要走。
3.4 该综述的重要意义 外泌体作为一种新发现的天然药物递送载体，为药物进入中枢神经系统开辟了一条新途径。相较于其他药物递送载体，外泌体的优势更多：①外泌体对于血脑屏障具有很高的穿透性；②外泌体是内源性物质，可以从患者体内分离出来，因此显著降低了毒性和免疫原性的风险；并且外泌体具有更好的天然稳定性，在体内不容易被巨噬细胞清除和被溶酶体所降解，循环时间长；③来自特定细胞的外泌体包含天然治疗分子，这对于阐明发病机制和发现天然药物具有重要意义。但是，要将外泌体作为脑部药物递送载体应用于临床实践仍然存在许多需要解决的问题，例如：外泌体所递送药物的有效性和安全性，其获得的便捷性和经济性，以及体内使用的稳定性和安全性是解决问题的关键；此外，对于外泌体是如何实现细胞间通讯以及如何进入大脑并将其内含物运送到中枢神经系统的机制还不够清楚。阐明上述机制将对外泌体介导的脑部药物递送和中枢神经系统疾病治疗产生重要影响。目前，解决上述问题以及如何发挥外泌体最大的临床潜力仍然需要多学科的共同努力。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
文题释义：
中枢神经系统疾病：中枢神经系统由脑和脊髓组成，是人体神经系统的最主体部分，中枢神经系统在致病因素的作用下会产生许多疾病，包括脑血管疾病(如脑卒中)、神经退行性疾病(如括帕金森病、阿尔茨海默病)、脊髓损伤、脑肿瘤等。#br#外泌体载药：外泌体是一类小直径(30-200 nm)的细胞外囊泡，包含丰富的核酸、蛋白质、代谢产物，其脂质双层膜易于携带多种物质不被降解，是细胞间通讯的主要工具，也被认为是穿越血脑屏障、向脑内递送药物的良好载体。
#br#
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
中枢神经系统疾病由于天然屏障的存在药物治疗效果有限。外泌体具有纳米级大小、低免疫原性、先天稳定性、高递送效率，并且能轻易通过血脑屏障，外泌体的提出为中枢神经系统疾病的治疗手段提供了一个全新选择。外泌体较于细胞本身更加安全、快捷与高效，参与了复杂的细胞间通讯，为神经修复与再生带来了一种全新的治疗方式，并且随着科学技术的发展，外泌体载药的应用正在不断扩大，在不同疾病领域都证明了其应用前景，了解外泌体各种载药方式的优劣有助于深入探究其发展成为临床治疗的可能。
#br#
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
| 阅读次数 | ||||||
|
全文 |
|
|||||
|
摘要 |
|
|||||