2.1   文献检索结果及质量评价   文献初次检索共计纳入510篇，经纳入及排除标准筛选，最终纳入6篇文献进行Meta分析[20-21，26-29]。检索流程见图2。QUADAS-2质量评价结果见图3。







2.2   纳入文献基本特征   此次研究共计纳入6篇文献，其中中文2篇，英文4篇，共包含病例305例，对照145例。纳入研究基本特征见表1。



2.3   Meta分析结果    
2.3.1   异质性检验   通过Meta DiSc软件对此研究所纳入数据进行分析，得出灵敏度对数与1-特异度对数之间的Spearman相关系数为-0.603，P=0.038 < 0.05，意味着此次研究存在阈值效应。以诊断比值比为效应量，Cochran-Q检验结果为67.85，P < 0.001，且灵敏度、特异性、阳性似然比、阴性似然比、诊断比值比的I2均> 50%，提示此次研究存在非阈值效应引起的异质性，因此采用随机效应模型进行以上5个效应量的合并。
2.3.2   合并指标分析   合并灵敏度为0.81(95%CI：0.78-0.84)，合并特异性为0.81(95%CI：0.76-0.85)，合并阳性似然比为3.32(95%CI：1.98-5.57)，合并阴性似然比为0.30(95%CI：0.19-0.48)，合并曲线下面积为0.840 1，Q指数为0.771 9；合并诊断比值比为12.20(95%CI：4.74-31.42)，结果见图4。



2.3.3   敏感性分析   选择StataMP 16.0对此研究的数据进行敏感性分析，发现有1篇原始研究存在较强敏感性，其他原始研究不会对运算结果造成不正确评估，结果见图5。剔除陈笑等[21]研究后合并灵敏度为0.71(95%CI：0.66-0.75)，降低12.3%；合并特异性0.71(95%CI：0.64-0.77)，降低12.3%；合并诊断比值比为5.60(95%CI：3.64-8.63)，降低54%，说明此文献与其余5篇文献可能存在较大异质性。



2.4   亚组分析及回归分析   关于纳入文献的研究区域，国内3项研究共计纳入病例200例，国外3项研究共计纳入病例105例，结果显示国内研究灵敏度与特异性明显高于国外研究(0.91 vs. 0.71，0.94 vs. 0.69)。根据外泌体来源不同进行对比分析，检测尿液来源外泌体相关5项研究纳入病例252例，检测血液来源外泌体相关2项研究纳入病例213例，二者灵敏度与特异性基本相当(0.84 vs. 0.80，0.82 vs. 0.80)。此次研究以研究区域、外泌体来源为协变量，采用Meta回归分析探讨非阈值效应异质性来源，结果显示：研究区域P=0.001 4 < 0.05，可能为异质性来源，外泌体来源P=0.316 8 > 0.05，并非异质性主要来源。亚组分析结果见表2。



2.5   异质性及发表偏倚检验    通过StataMP 16.0绘制Galbraith图与Deek漏斗图，可以清晰看到Galbraith图中有2篇原始研究存在较强异质性(为同一篇文献)，其他原始研究均落到可信区间回归直线的内部，而Deek漏斗图斜率系数P=0.01 < 0.05，提示纳入研究存在发表偏倚，结果见图6。

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慢性肾脏病指多因素情况下引起的肾功能逐渐丧失并伴有肾脏损害或肾小球滤过率< 60 mL/(min·1.73 m2)超过3个月或更长时间，是多种肾脏类疾病进展的潜在终点[1]。根据美国肾脏病预后质量倡议(Kidney Disease Outcomes Quality Initiative，KDOQI)及改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO)指南，目前慢性肾脏病被分为5期[2-3]，早期因肾脏强大的代偿作用患者或可无任何症状，但若未及时有效干预，最终会发展为终末期肾病，此时只能通过血液透析、腹膜透析或肾移植等肾脏替代治疗维持生命。目前慢性肾脏病主要通过肾穿刺活检、超声成像及生物标志物检测诊断[4-5]。但肾穿刺活检具有创伤性，很难用于疾病的早期筛查及重复检测，而超声成像及肌酐检测等通常因敏感性低而受到限制，为此临床迫切需要一种灵敏度高、特异性强且无侵入性的生物标志物用以提高早期慢性肾脏病的诊断效率。

外泌体作为胞外囊泡一个亚类，其本质是细胞向外释放的双层囊泡小体，直径在30-150 nm，可携带如脂类、蛋白质、核酸等众多活性成分及细胞代谢产物，是生物信息交流的重要媒介[6]。起初外泌体以腔内囊泡形式存在于多囊泡体中，当多囊泡体与质膜融合后释放到胞外[7]，可通过受体-配体相互作用、靶向膜蛋白结合或与质膜直接融合等3种主要途径将活性成分运输到靶细胞，进而调控靶细胞的生物学功能[8]，其天然携带并转运生物活性成分的特性，使外泌体在多种疾病中显现出了巨大的诊疗价值，通过检测体液中外泌体的表达从而早期筛查疾病已成为当下医学诊断领域的新热点[9]。同时，外泌体具有良好的生物相容性、靶向性、低免疫原性及优秀的生物屏障穿透力，被广泛应用于药物递送，以克服传统药物生物利用度低、毒副作用大等缺点[10]。

对于肾脏系统，目前研究发现肾小管、肾小球、间充质干细胞、巨噬细胞、血浆及尿液来源外泌体与肾功能的生理病理变化高度相关[11]。微小核糖核酸(microRNA，miRNA)作为人体内短链非编码RNA，具有稳定性强、敏感性高等特点，可通过降解或抑制信使核糖核酸(messenger RNA，mRNA)的翻译，进而调控下游基因转录水平以干预细胞活化、增殖、转化、凋亡和脂质代谢[12]，作为肾脏损伤和疾病早期生物标志物具有特殊的实用价值，被认为是一种更广泛的检测慢性肾脏病的补充方法[13-15]，而尿液又是一种理想的无创生物标志物来源，尿外泌体部分miRNA在肾纤维化进程中具有显著的异常调控作用，其表达水平与肾功能损伤程度和组织纤维化程度密切相关[16-22]，因此对尿液来源外泌体及外泌体所含miRNA的差异性进行相关检测或可更好地反映慢性肾脏病的病情进展。但截至目前关于外泌体miRNA在干预肾纤维化及其在慢性肾脏病中的异常表达和功能相关研究较少，主要来自不同的研究机构，并且缺乏不同研究机构的循证医学结果。因此，该研究通过Meta分析评估外泌体miRNA在慢性肾脏病患者中的诊断价值，为慢性肾脏病诊断提供更全面的参考。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

1.1    资料来源   
1.1.1   检索者   由陈冠廷和李清茹于2022-05-08进行文献检索。
1.1.2   检索数据库及时限   计算机检索万方、中国知网、中国生物医学文献、维普网、Web of science、Cochrane Library、PubMed、Embase等数据库，检索时间为自数据库建库至2022年5月。
1.1.3   检索词   中文检索词包括“慢性肾脏病，慢性肾衰竭，慢性肾功能不全，肾纤维化，肾间质纤维化，外泌体，诊断，检测，标志物”等，英文检索词包括“chronic kidney disease，chronic renal failure，chronic renal insufficiency，renal fibrosis，renal interstitial fibrosis，exosomes，diagnosis，detection，biomarkers”等，检索时选择主题词拓展。
1.1.4   检索策略   以PubMed为例，英文检索式如图1所示。

1.2   文献纳入与排除标准   
1.2.1   纳入标准   ①自数据库建库至2022年5月公开发表的应用外泌体miRNA诊断成人慢性肾脏病的临床诊断性研究；②文献语言为中文或英文；③研究对象为临床确诊的慢性肾脏病组和非慢性肾脏病对照组，年龄 > 18岁；④经肾小球滤过率检测明确诊断为慢性肾脏病患者，诊断标准满足KDOQI或KDIGO指南标准[2-3]；⑤文献中提到外泌体miRNA在研究对象中的表达差异；⑥研究中能够直接或间接获得外泌体miRNA诊断慢性肾脏病的真阳性(true positive，TP)、假阳性(false positive，FP)、假阴性(false negative，FN)及真阴性(true negative，TN)人数。
1.2.2   排除标准   ①文献重复；②评论、综述、病例分析、会议摘要、基础性研究等；③研究内容为非慢性肾脏病患者外泌体相关miRNA检测的诊断性试验；④诊断标准不满足KDOQI或KDIGO指南标准。
1.3   文献筛选   采用Note Express软件汇总文献题录，通过检索删除重复题录，不相关题录通过阅读摘要的方式依次剔除，对保留题录进行全文下载，按照纳入及排除标准再次筛选，最终得到目标文献。
1.4   资料提取与质量评价   2位研究者按照检索策略独立完成检索、筛选、纳入及数据提取，并对纳入文献进行质量评价，核对后结果如有分歧，通过讨论协商后共同判定。采用Review Manager 5.3中诊断试验质量评价表(Quality assessment of diagnostic accuracy studies，QUADAS)2对纳入文献进行评估[23]，分别从偏倚风险评价和临床适用性2个部分共计13个问题进行评价，根据每个问题的回答“是”“否”或“不确定”，对应偏倚风险等级判定为“低”“高”或“不确定”。若一个范围内所有标志性问题答案均为“是”，可被评定为低偏倚风险，若有1个问题答案为“否”，偏倚风险判定为“高”。
1.5   结局指标   基线资料指标：纳入作者名称、文章发表年限、作者国家、纳入样本量、性别、平均年龄、外泌体来源、miRNA选择及表达情况、确诊慢性肾脏病所采用的诊断标准。

结局指标：纳入研究中外泌体miRNA用于诊断慢性肾脏病患者的真阳性、假阳性、假阴性、真阴性人数。

1.6   统计学分析   采用Meta-disc 1.4软件对纳入文献进行统计学分析[24]。通过灵敏度对数与1-特异度对数之间的Spearman相关系数检验研究之间是否存在阈值效应，若相关性分析P > 0.05，说明不存在阈值效应引起的异质性。通过诊断比值比(diagnostic odds ratio，DOR)的Cochran-Q结果检验纳入研究之间的非阈值效应异质性，若P > 0.1，表明纳入研究间异质性较小，采用固定效应模型进行分析；P ≤0.1，表明纳入的研究间异质性较大，采用随机效应模型进行分析。合并诊断性试验的评价指标包括灵敏度、特异性、阳性似然比(positive likelihood ratio，PLR)、阴性似然比(negative likelihood ratio，NLR)，曲线下面积(area under curve，AUC)、诊断比值比。采用StataMP 16.0软件绘制Galbraith图与Deek漏斗图评估纳入研究是否存在异质性与发表偏倚[25]。文章统计学已通过河南中医药大学生物统计学专家审核。

慢性肾脏病患病率逐年攀升，中国2012年横断面流行病学研究显示成年人慢性肾脏病患病率已达10.8%[30]。肾间质纤维化通常是慢性肾脏病向终末期肾病进展的主要途径，其中原发性肾小球疾病、糖尿病肾病、高血压肾损害、多囊肾病是终末期肾病主要来源[31]，根据中国血液净化病例信息登记系统公开数据，全国维持血液透析人数近10年已从23.46万人快速增长至69.27万人，年均复合增长率超10%。慢性肾脏病的高发病率、强隐匿性及较差的预后严重威胁人类的生命健康及生活质量，并且长期的医疗支出同样对个人、家庭及国家医保财政带来巨大的经济负担。因此如何早期诊断、及时遏制或延缓慢性肾脏病病理进展具有重要的学术价值和社会意义。

目前研究发现miRNA可干预细胞多种生理病理机制[32]，能够在血液或尿液中稳定表达，平均半衰期达119 h[33-34]，这种稳定性使miRNA可作为生物标志物，对许多肾脏疾病具有诊断和鉴别诊断意义。但体内游离的miRNA多为细胞凋亡或坏死后释放[35]，在血液或尿液长期暴露的情况下仍会被内源性RNA水解酶降解，而外泌体因其自身脂质双分子层的特性，在传递信息时可保证运输活性分子的完整性与功能性，并且不同于游离miRNA检测需要大量新鲜样本，外泌体-20 ℃可保存5年并且不会破坏内容物成分[36]，因此相较于直接检测游离miRNA表达，外泌体源miRNA的检测或更加精准，适用实验类型更加广泛[37]。另外，尿液样本取材方便且量大，当分离提取外泌体后，其样本蛋白高度浓缩，因此检测或可更加容易，而不同来源外泌体可携带具有自身特性miRNA，并与组织来源miRNA具有相似表达谱，尿外泌体又多为肾小囊、肾小球上皮细胞分泌而来，因此作为标志物或可更加丰富且特异性更强[38-39]。

此次研究共计纳入11种外泌体源miRNA，伴随慢性肾脏病病理进展其表达出现显著改变，其中尿外泌体miR-21-5p、miR-93-5p、miR-320c、miR-451显著上调，miR-29c、miR-30b-5p及血液外泌体miR-16、miR-21、miR-93-5p、miR-155、miR-210、miR-638显著下调。累积的证据表明此类miRNA可调节参与慢性肾脏病生理病理进程中众多分子活性的表达，如miR-16-5p可通过干预血管紧张素转换酶活性，抑制肾小管间质损伤及肾小球硬化，从而减轻细胞凋亡，缓解纤维化进展[40-41]；miR-21可通过抑制Smad6及PTEN活性，增强TGF-β/Smad、PI3K/Akt信号通路传导，促进成纤维细胞增殖，加重肾间质纤维化[42-43]；miR-30b-5p可通过干预Snail蛋白表达及炎症因子释放，抑制肾小管上皮细胞间充质转化及凋亡，进而缓解肾小管功能障碍[44-45]，由此可知不同miRNA在慢性肾脏病中起到双刃剑般作用，即加重肾功能损伤或促进组织修复，为此着重此方向研究不仅对于慢性肾脏病早期诊断及鉴别诊断具有重要意义，并且对于肾脏组织工程与再生医学领域的应用也同样具有广阔的前景。伴随外泌体miRNA内在作用机制的深入挖掘，将对未来慢性肾脏病诊疗手段带来革命性进步，不仅可通过非侵入性生物标志物早期判断肾功能损伤，还可通过靶向干预外泌体miRNA表达发挥治疗作用，另外，外泌体因自身的靶向能力及结构特性，在药物载体研究方面同样备受瞩目。总之，以外泌体miRNA作为生物标志物或靶向治疗手段等相关研究的不断进展，对于整个人类社会的公共健康具有重大意义。

灵敏度指诊断试验判定真阳性的比例；特异性为判定真阴性的比例；似然比作为反映灵敏度与特异性的综合性指标，其中阳性似然比为真阳性与假阳性的比值；阴性似然比为真阴性与假阴性的比值；诊断比值比反映了诊断结果与疾病的关联性，当合并诊断比值比> 1时，其数值与相关试验的诊断效能呈正比；曲线下面积则作为预测模型优劣的标准，其数值同样与诊断试验的判别效果呈正比。此次研究纳入6篇文献，共计450例，其中慢性肾脏病患者305例，非慢性肾脏病患者145例，经Meta分析结果合并多项指标，提示外泌体miRNA或可作为具有较高灵敏度与特异性的生物标志物用以诊断慢性肾脏病，且慢性肾脏病患者相较非慢性肾脏病人群外泌体miRNA检测异常概率高约3倍，而miRNA检测非异常情况的假阳性率为30%。另外，此次研究另设亚组分析及回归分析，结果表明国内对于外泌体miRNA诊断慢性肾脏病相关研究的准确性显著优于国外，提示研究区域可能为此次Meta分析异质性主要来源。但由于纳入文献较少，划分亚组后样本量更小，异质性也因此被放大，所以后续还需更多相关研究纳入作进一步检验。

发表偏倚检验提示此次研究存在发表偏倚，且在敏感性、异质性检验方面均提示原始研究可能存在较强异质性，其结果的稳定程度不集中，有个别数据呈离散状态分布，经查证均为同一篇文献所致[18]，排除该文献前后漏斗图斜率系数P分别为0.01 vs. 0.35；灵敏度与特异性分别0.81 vs. 0.71，0.81 vs. 0.71；阳性似然比、阴性似然比分别为3.32 vs. 2.19，0.30 vs. 0.43；诊断比值比与曲线下面积分别为12.20 vs. 5.60，0.84 vs. 0.76，其余原始数据基本同质，偏倚可能性较小，且不再存在发表偏倚，表明该文献为此次研究主要异质性来源，这与上述Meta回归分析结果相同。但该研究纳入病例最多，文献发表时间最新，因此可能是由于纳入样本量、指标选择、取样方法、检测技术的不同产生了较大的异质性，归其本质原因在于此次研究纳入文献基数太少，还需要通过进一步设计开展此类诊断性试验来验证上述结果的真实性和可靠性。

此次研究虽通过制定纳入及排除标准严格筛选文献，但仍有诸多不足，其主要在于：①纳入文献基数小且均为公开发表，可能遗漏一些灰色文献；有可能会错失除中英文外的相关文献；②临床研究有限且多为病例对照试验，尚需更多更大样本量的相关研究；③外泌体miRNA取样及检测方法不同，可能产生了较大的异质性；④尚需开展功能性研究，阐明miRNA在慢性肾脏病发生发展过程中的信号通路及分子调控机制。

综上所述，通过目前已发表的外泌体miRNA诊断慢性肾脏病的文献数据定量分析，证明外泌体miRNA在诊断慢性肾脏病中具有一定诊断价值，其较高的灵敏度与特异性表明某些外泌体miRNA或可作为慢性肾脏病临床病理特征的潜在指标。但鉴于此次研究的各种局限性，探索外泌体miRNA在慢性肾脏病中的作用机制、统一外泌体来源及检测技术标准等问题，仍需大规模、多中心、前瞻性的高质量循证临床研究做进一步验证。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

文题释义：#br# 外泌体：作为胞外囊泡一个亚类，其本质是细胞向外释放的双层囊泡小体，平均直径在100 nm左右，可携带如脂类、蛋白质、核酸等众多活性成分及细胞代谢产物，通过受体-配体相互作用、靶向膜蛋白结合或与质膜直接融合等3种主要途径将活性成分运输到靶细胞，进而调控靶细胞的生物学功能。#br# 似然比：属于同时反映灵敏度和特异度的复合指标。

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如何尽早发现并诊断慢性肾脏病一直是临床和科学研究的首要任务，目前认为信号传递分子的外泌体及其内容物miRNA在肾脏的生长、结构及功能方面具有关键调节作用，与慢性肾脏病生理病理进程密切相关，或可作为早期诊断慢性肾脏病的生物标志物，为流行病学研究和临床决策提供重要的健康监测数据。但至目前关于外泌体miRNA在干预肾纤维化及其在慢性肾脏病中的作用机制相关研究较少，且缺乏大样本多中心临床试验验证。此次实验通过检索相关文献，利用Meta分析评估外泌体miRNA在慢性肾脏病患者中的诊断价值，以期为后续外泌体用于慢性肾脏病早期诊断提供相应理论基础与参考。

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