2.1   发文量的变化趋势   为了解胃癌干细胞研究领域的发展速度，对发文量随年份的变化进行可视化分析。自2011年以来胃癌干细胞方面的文献发表量逐年递增，2017年全球发文量达到最高(372篇)，当年发文量占2011-2021年总发文量的13.13%，表明胃癌干细胞研究已经成为当下全球关注的焦点。全球发文量的飞速增长很大程度上得益于胃癌干细胞研究领域的快速发展。2011-2014年间，国内学者的发文量仅有222篇，占全球总发文量的7.83%。然而随着2015年前后国内进入研究的快速增长期，截至2021年国内发文量已经达到了1 289篇，占全球总发文量的45.51%，位居世界第一，说明国内学者对胃癌干细胞研究的重视程度在不断增加。利用Excel绘制2011-2021年国内外在胃癌干细胞领域发文量的变化趋势图。通过图1可以看出，自2019年开始，全球及中国胃癌干细胞相关研究成果出现了缓慢下降的趋势，但2021年稍有回升。这种现象可能与新冠疫情有关，相信在不久的将来人类终将战胜疫情，恢复科研生产力。此外通过趋势线预计2022年全球和中国发文量将会较去年有大幅提升。



2.2   发文国家及机构合作   2011-2021年间发表胃癌干细胞研究成果的国家有75个，中国和美国分别以1 289篇和526篇位列发文量的前2位，分别占总发文量的45.51%和18.57%，遥遥领先于第3名的日本(419篇，14.79%)。同时，中国和美国位列H指数的前2名。中国的总被引频次位列第一，但篇均被引频次(22.79)位于发文量前10国家的末位，见表1。

运用Citespace软件对发文国家进行共现网络分析，见图2。图内国家以不同的节点表示，直径与该国发文量呈正比；连线表示不同国家间存在合作关系；最外圈的紫色环表示该节点为中心性节点，即该国与其他国家的合作中占据重要地位，如美国和法国。美国居于胃癌干细胞研究的核心地位，与大部分国家有着学术研究合作。中国主要与美国、西班牙和加拿大的国际合作较为密切。将图2中的信息导出，形成国家发文中心度排名表，见表2。中介中心度是指网络中经过某点并连接这两点的最短路径占这两点之间的最短路径线总数之比，是用来刻画节点重要性的指标，数值越大，则说明该节点在网络中处于关键位置，影响力越大[6-7]。在文中，中介中心度则是用来反映某个国家在合作网络中的重要性。中心度排名前5的国家中，美国是最早开始探索并形成一定研究规模的国家；中国的发文量虽然居第1位，但中心度值却远远低于其他国家。综合中国的篇均被引频次和中介中心度可以看出，虽然近年来中国在胃癌干细胞领域的研究成果数量位居第一，但整体而言，成果的可靠性、扎实度和创新性与其他国家相比稍显薄弱，未来相关研究应该从数量向质量转变，进一步提高中国在世界上的学术地位。

WOS核心数据库中发文量前3的机构分别是上海交通大学(96篇)、南京医科大学(74篇)、美国国家癌症研究中心(72篇)；中心度排名前3的机构分别是麻省理工学院(0.29)、新加坡国立大学(0.26)、哥伦比亚大学(0.25)，见图3，表3。以上这些机构在胃癌干细胞研究领域占据核心地位，与大部分机构间均有学术研究合作。







2.3   发文作者及合作关系   全球在胃癌干细胞研究领域发表文章的学者有12 958名，其中有31名学者的发文量在20篇以上。发文量前10的学者中有5名来自日本，3名来自中国，2名来自美国，见表4。美国哥伦比亚大学的Wang TC以37篇的发文量位居第一。来自中国江苏大学的许文荣(Xu WR)和来自日本东京大学的Hayakawa Y分别以35篇和31篇的发文量位列2，3位。在被引频次上，美国的Wang TC (2 274)、日本的Hayakawa Y(1 233)与中国的Qian H (1 176)位列总被引频次的前3位，展现出这几位学者在胃癌干细胞研究领域的绝对优势和影响力。从国内学者来看，江苏大学的许文荣(Xu WR)、钱晖(Qian H)和张斌(Zhang B)分别以35，28和25篇的发文量列于国内该方向发文量的前3，分别排在世界发文量的第2，5和6位，其中许文荣的总被引频次是1 051，篇均被引频次为30.03。他们与中国人民解放军总医院的卫勃(Wei B)和中国医科大学的王巍(Wang W)等均是国内胃癌干细胞研究的重要力量，在国内外均具有一定的学术影响力。

图4展示了高发文量作者的合作关系，该合作网络主要由国内和国外2个大型网络构成。国内合作网络主要由许文荣、钱晖和张斌等核心作者组成；国外合作网络主要包括Wang TC、Hayakawa Y和Mills JC等组成。这2个中心网络内的作者间协作较为紧密，也代表了国内外在胃癌干细胞研究领域最为活跃的科研团队。但目前仍有不少研究团队位于这2个核心网络的周边，与其他团队间合作较少，如中国的学者魏宏(Wei H)等。如果能够加强作者之间，尤其是来自不同国家或机构的作者之间的合作研究，可以极大地促进研究领域学术思想的交流和创新。



2.4   发文期刊   作为研究成果交流的媒介，期刊在促进国际合作及科研水平进步中发挥着至关重要的作用。2011-2021年间，全球出版胃癌干细胞研究的期刊有731家，其中发文量前10期刊的出版量均在30篇以上，占总发文量的19.31%，见表5。《Oncotarget》以88篇的发文量成为发表胃癌干细胞研究成果最多的期刊，占总发文量的3.10%，其次为《Oncology Letters》和《Plos One》，分别发表了72篇和67篇，占总发文量的2.54%和2.36%。此外《Oncotarget》和《PloS One》分别位居篇均被引频次和H指数的首位。在这10种期刊中，其中6种期刊为Q1分区，2种为Q2分区，Q3、Q4分区各1种，影响因子分布在2.96-22.68之间，其中《Gastroenterology》的影响因子最高。

表6列举了中国学者发文量前10的期刊，《Oncology Letters》以59篇的发文量位居第一，属于Q4区，影响因子为2.96；《Oncotarget》和《Oncology Reports》的发文量分别为56篇和34篇，位列发文量的第二和第三。此外，中国学者发文量前10的期刊中，有4种期刊为Q3、Q4分区，其余期刊集中在Q1区和Q2区，影响因子分布在3.65-5.74之间，这些期刊也是中国学者发表胃癌干细胞研究成果时关注最多的国际期刊。值得注意的是，虽然《Oncotarget》曾经作为国内外学者发表胃癌干细胞研究成果最多的期刊，但其在2020年已不再被SCI收录，希望相关研究领域的科研工作者选择其他更具价值的期刊交流学术成果。



2.5   研究方向   WoS平台将此次研究的2 832篇文献归类为89个研究方向。2011-2021年间发文量前5的研究方向的变化趋势如图5所示。肿瘤学方向(1 139篇，40.21%)位列发文量的第1名；细胞生物学(541篇)、生物化学和分子生物学(371篇)依次位居发文量的第2名和第3名；随后是胃肠病学和医学研究实验。由此可见，胃癌干细胞研究领域呈现出多学科交叉的发展特点。从各研究方向近10年来发文量的变化趋势来看，肿瘤学方向的发文量经历了2013-2017年的快速增加和2018-2021年的缓慢下降2个阶段；而其他方向的发文量则显示出波动中缓慢增加的变化趋势。



2.6   关键词分析   利用Citespace进行关键词分析，把Node types设定为Keyword，时间区间为2011-2021年，时间切片为1年，分析出现频率前20的关键词，见表7。高频关键词提示胃癌干细胞的研究与上皮间质转化、对胃癌细胞生物学功能的影响以及自我更新等密切相关。上皮间质转化是指细胞失去上皮特性，其标志是细胞间黏附丧失、肌动蛋白细胞骨架重构、获得运动性的增强、抵抗凋亡和衰老等[8]。上皮间质转化与癌症的多种恶性行为有关，如增殖、侵袭和转移等[9]。研究表明，胃癌干细胞起源于胃上皮细胞，并且在胃癌干细胞中检测出上皮间质转化标志物和转录因子，由此可以说明胃癌干细胞具有上皮间质转化的特征[10]。多项研究表明，靶向肿瘤的间充质干细胞不仅为肿瘤细胞提供微环境，还能促进肿瘤生长和转移，白细胞介素15作为主要由胃间充质干细胞分泌的多效性细胞因子，通过上调Treg和增强CD4+T细胞中PD-1的表达促进肿瘤细胞上皮间质转化[11]。近年来，肿瘤干细胞因其自我更新、致瘤性和多重分化潜能被认为与肿瘤的起源、复发和转移有关[12]。一些促进胃癌干细胞自我更新的关键分子如TAK1、YAP等均可调控胃癌干细胞的自我更新，从而干预胃癌的发生和发展[13-14]。

关键词的聚类分析是将彼此联系紧密的关键词进行聚类，能够反映某领域当前的研究热点。文章通过CiteSpace对关键词进行K均值聚类分析，共得出15个聚类，见表8。胃癌干细胞领域的关键词共现网络见图6。目前主要的研究方向可以归为如下几类：#1 (胃癌)、#2 (胃肠道间质瘤)、#3 (胃组织)、#4(弥漫性胃起始细胞)、#8(胃癌细胞)归为胃癌干细胞研究的主要组织和细胞；#0 (脂肪酸氧化)、#5 (细胞可塑性)、#6 (基因变异)、#9 (协同效应)、#12 (上皮间充质转化)归为胃癌干细胞的作用机制；#10(TET蛋白)、#11(靶向转录因子sp1)、#14(血管内皮生长因子)、#15 (外泌体非编码RNA)归为干预胃癌干细胞的关键分子。这15种聚类基本可以概括胃癌干细胞研究的发展进程，同时也可看出当前的研究热点。肿瘤细胞在复杂的肿瘤微环境中进行代谢重编程以支持其生长和进展，脂肪酸通过脂肪酸氧化成为重要的能量来源，已被证明是癌细胞生长和生存所需[15]。脂肪酸氧化可以通过抑制肿瘤干细胞功能从而缓解肿瘤生长，研究也表明抑制脂肪酸氧化后胃癌细胞的增殖和迁移能力明显下降[16-17]。此外，肿瘤干细胞具有很高的可塑性，这可以改变它们的表型和功能，这些变化通常是由放化疗以及衰老的肿瘤细胞引起，从而改变肿瘤微环境，在该环境中肿瘤细胞经历生长停滞和免疫细胞被吸引阶段，最终达到抑制肿瘤生长的目的，除了这些积极的作用外，治疗后衰老的肿瘤细胞也会表现出消极作用，其通过增加肿瘤干细胞的可塑性、激活非肿瘤干细胞中的干细胞通路、促进衰老逃逸及随后的干细胞通路激活等方式直接激活肿瘤干细胞，最终导致肿瘤复发和转移[18]。新生血管供应或血管生成在维持机体平衡的发展中起着至关重要的作用，血管将营养物质输送到组织和器官，并清除分解代谢产物。 然而，不受控制的血管生长可以促进许多疾病的发生和发展，包括肿瘤，血液供应能够促进癌症的进展、复发和转移[19]。在肿瘤生长过程中，血管生成是保证氧气和营养物质运输到肿瘤的必要条件，血管内皮生长因子是血管生成的主要诱导因子，其通过直接相互作用和调节内皮细胞蛋白表达或血管通透性，间接调节先天和适应性免疫反应，是抗肿瘤免疫反应的关键调节因子[20]。血管龛是维持干细胞表型的关键，如正常干细胞的自我更新、未分化状态和休眠等[21]。肿瘤干细胞的自我更新和肿瘤的启动伴随着血管生成的促进，分泌促血管生成因子，如血管内皮生长因子，然而，血管生成并不是肿瘤营养和氧气的唯一来源，这一过程被称为血管生成拟态，存在于不同类型的癌症中，并负责为肿瘤组织提供充足的血液供应[22]。此外，肿瘤干细胞还能够通过表达血管内皮生长因子来修饰肿瘤微环境，从而促进肿瘤新生血管的形成，最终促进肿瘤的生长[23]。最新证据表明，不同类型的非编码RNA，如miRNA和lncRNA，能够调节肿瘤干细胞中激活的转录因子和下游信号通路，在肿瘤干细胞的生长和复制中发挥作用[24]。miRNA是一种21-25个核苷酸长的非编码RNA，可促进mRNA裂解，并通过与mRNA的3’UTRs结合抑制mRNA的翻译[25]。特异性miRNA的异常表达与白血病、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肝癌、肺癌等多种癌症的发生发展密切相关，有证据表明，miRNA通过促进或抑制调节肿瘤干细胞的癌变、分化和上皮间质转化的通路来维持肿瘤干细胞的干性[24]。最近描述了miR-501-5p在胃癌细胞株和胃癌患者标本中上调，作为Wnt/β-catenin信号通路的激活剂，增强了肿瘤干细胞表型[26]。此外，由于lncRNA在细胞进程中的关键作用，其已成为癌症研究的热点。最近有研究发现lncRNA作为未分化肿瘤干细胞的生物标志物，这些lncRNA可能很容易被用来检测残留的肿瘤干细胞，从而检测肿瘤复发的风险[27]。最近的一些报道已经预示了lncRNA在肿瘤干细胞生物学中的重要性。例如lncRNA FEZF1-AS1在胃癌组织和细胞系中表达上调，FEZF1-AS1沉默抑制了胃癌干细胞的增殖、活力、侵袭和迁移[28]；lncRNA H19在胃癌组织和胃癌干细胞中高表达，其可能通过作用于干细胞相关蛋白Sox2促进胃癌干细胞的增殖和转移[29]。目前越来越多的证据表明非编码RNA在癌症进展和肿瘤干细胞生物学过程中发挥重要作用，在肿瘤的生长和转移过程中同时作为肿瘤的抑制因子或启动子，它们在组织中的选择性表达使得靶向miRNA和lncRNA成为潜在治疗策略。

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胃癌是全球第五大常见癌症，也是第三大常见癌症死亡原因[1]。全球每年有超过100万人新诊断为胃癌，其中约40%的新发病例和死亡病例发生在中国[2]。胃癌是一种异质性疾病，是一个漫长且多步骤过程的终点，其原因是大量基因改变的逐步积累导致致癌和抑癌途径的失调[3]。胃癌干细胞起源于胃腺正常干细胞的恶性转化或分化程度更高的祖细胞，具有无限自我更新增殖和多向分化潜能、高致瘤性及较强的血管生成能力，可分化为异质胃癌细胞，在胃癌的侵袭、转移中发挥重要作用，其不断增殖也是胃癌形成的根本原因[4]。因此，对胃癌干细胞研究进行系统整理不仅有助于阐明胃癌的发生发展机制，而且有助于寻找治疗胃癌的有效分子靶点，有着广阔的应用前景。文章以Web of Science (WoS)核心集数据库为数据来源，运用Citespace(V 5.8 R3)软件从年度发文量、国家、期刊、作者、被引情况和关键词等方面对胃癌干细胞研究领域的文献进行计量分析[5]，以了解期刊分布、核心作者、核心文献的脉络发展，并梳理胃癌干细胞研究领域的热点和前沿，以期为相关科研工作者提供参考。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

1.1    数据来源   在WoS核心数据库将检索项设置为TS=(Mother Cell or Progenitor Cell or Stem Cell ) and TS=(Gastric Cancer or Stomach Cancer or Stomach Neoplasm or Gastric Neoplasm)，语言为英语，类型为所有类型，检索日期为2011-2021年，最终共获得2 832篇文献，其中Article 2 081篇，Review 604篇，分别占总发文量的73.48%和21.32%，其他文献类型还包括meeting abstract、book chapters、editorial materials等。以此作为后续计量分析的样本。由于WoS核心数据库每日更新，不同日收集数据可能会导致结果出现偏差，因此文中所有数据均在2022-01-29同一天提取。
1.2   研究方法   通过WoS系统自带的统计分析功能对年度发文量、国家、期刊、作者、被引情况进行量化分析，并用Excel软件绘制图表。此外从WoS核心数据库将上述的2 832篇文献相关信息导出并保存为txt格式，通过CiteSpace软件对国家、机构、作者合作关系及关键词进行分析，从而阐明不同时期的研究热点以及未来的研究趋势。
1.3   研究指标   从发文量、被引频次、影响因子等指标对研究成果的数量和质量进行评价，这些指标在一定程度上能够反映出国家或作者在某领域的研究水平和学术地位。发文量是反映科研生产力的重要指标。被引频次和H指数用来评价科研成果的价值、质量和被关注的程度。期刊的JCR分区和影响因子则是用来评价期刊的学术水平和论文质量的重要指标。

肿瘤干细胞可以分化成各种类型的细胞，其生物学特征包括自我更新、DNA修复和多向分化潜能等，会带来许多不利的结果，如治疗耐药、肿瘤的复发和转移[30]。胃癌干细胞是胃癌发病的主要驱动因素，最新研究证据表明，胃癌的转移、耐药和复发与胃癌干细胞有关，这可能与胃癌干细胞和免疫细胞之间的双向作用、诱导白细胞重编程、产生促肿瘤免疫细胞协调从而促进胃癌转移、化疗耐药、致瘤性，甚至增加具有干细胞特性的癌细胞数量[31]。由于它们的重要性，胃癌干细胞已被确定与肿瘤的标记物、诊断、治疗和预后相关。此外，肿瘤干细胞在肿瘤的转移和放化疗中同样起决定性作用，目前肿瘤干细胞被认为是肿瘤增殖引发剂之一，现阶段普遍认同通过此靶点治疗效果优于传统治疗方案[32]。接下来将讨论胃癌干细胞与复发、耐药以及临床意义的关系。
3.1   胃癌干细胞与胃癌的转移和复发   胃癌干细胞被认为是引起胃癌耐药、转移以及复发的根本原因，胃癌在经过常规手术治疗或者辅助化疗治疗后，胃癌干细胞的数量并没有减少，并出现富集的现象，从而导致胃癌的转移和复发[33]。这可能是由于在接受化疗后，癌症干细胞能够将非癌症干细胞转化为癌症干细胞样细胞，这种细胞在治疗后持续存在，并可能成为治疗后复发的一种机制[34]。在胃癌干细胞中，由于表观遗传变化和基因突变，许多正常的干细胞特性，包括自我更新、分化和增殖潜能都是失调的，这在胃癌的转移和复发中起着关键作用[35]。一项研究发现胃癌间充质干细胞能够通过G6PD-NF-κB信号通路促进肝细胞生长因子的产生，进而上调己糖激酶2，干预胃癌细胞糖酵解，从而促进胃癌细胞的增殖和转移[36]。另一项研究也表明，胃癌间充质干细胞通过大量分泌白细胞介素6和白细胞介素8，参与了胃癌内M2巨噬细胞的极化，这些巨噬细胞随后可通过促进胃癌细胞上皮-间质转化进而导致胃癌转移[37]。
3.2   胃癌干细胞与胃癌的耐药   长期的药物治疗往往会导致癌症的耐药性，这是临床医生面临的一个严峻挑战。耐药的发生是多因素的，因此，了解相关的机制将有助于深入了解并解决问题。一项研究表明，胃癌干细胞具备较强的迁移性，是胃癌侵袭性生长、浸润和转移的基础，并且细胞对化疗药物的耐药性、致瘤性均相对较强，这可能与胃癌干细胞能够参与并促进肿瘤血管的形成有关[38]。一项体外实验发现胃癌干细胞对化疗和放疗更具耐药性，这可能是由于抗凋亡蛋白的高表达、DNA修复效率的提高以及细胞周期动力学的改变有关。YAP是一种转录激活因子，能够促进细胞增殖、维持干细胞和组织稳态，酪氨酸激酶产生的肝细胞受体A2 与YAP蛋白相互作用并磷酸化，导致胃癌细胞中YAP蛋白的核易位和激活，并且增加YAP的稳定性，从而诱导化疗耐药[39]。氧化磷酸化和活性氧水平是内在联系的，活性氧是重要的信号分子，化疗过程中产生过量活性氧会导致细胞死亡，肿瘤干细胞表现出氧化磷酸化增加，并维持低水平的活性氧，通过增加脂肪酸氧化介导的NADPH生成，从而导致耐药，因此，线粒体活性氧稳态靶向治疗可能是控制常规化疗耐药的有效策略[40]。
3.3   胃癌干细胞标志物的临床意义   肿瘤干细胞标记物在肿瘤组织中的表达正逐渐成为胃癌治疗中临床预后相关的生物标记物。大多数研究表明肿瘤的大小、侵袭、转移扩散与肿瘤干细胞标志物的表达之间存在相关性。双肾上腺素样激酶1(Doublecortin-
like kinase 1，DCLK1)是一种公认的肿瘤干细胞标记物，也是一种有前景的恶性肿瘤诊断和预后标记物，并被认为是胃癌的驱动基因。DCLK1过表达与淋巴结转移、晚期疾病和总体预后不良相关。在癌细胞中，DCLK1的表达被证明可以促进上皮间质转化，以激酶依赖的方式影响小细胞外囊泡的生物发生、驱动细胞-细胞黏附、细胞迁移和侵袭[41]。CD44是一种非激酶细胞表面跨膜蛋白，被广泛认为是几种癌症中的肿瘤干细胞标记物，CD44通常经历选择性剪接，生成CD44s和CD44v两种亚型，这些异构体与配体的相互作用，特别是透明质酸、骨桥蛋白和基质金属蛋白酶，从而驱动许多癌症相关信号[42]。研究也表明CD44在胃癌中与致瘤性、球体形成和化疗耐药性有关[43]。CD133同样是一种跨膜蛋白，研究表明，CD133作为一个新的干细胞生物标志物，与胃癌的进展和转移、化疗耐药、肿瘤复发和预后不良有关[44]。表面标记物如CD90和CXCR4已被用于鉴定胃癌干细胞，与CD44的高表达类似，CD90在胃癌细胞中表达增加，具有致瘤能力。此外，在诱导的胃癌细胞球状群中，CXCR4的升高与自我更新和分化能力呈正相关[45]。类似的标记物还有很多，近年来的研究发现肿瘤干细胞标记物的鉴定和分离对胃癌的起源、进展和治疗策略都有重要意义，相关研究的进展可能会为胃癌提供新的治疗靶点。

综上所述，针对胃癌干细胞的治疗方案可能是一种新的、有效的治疗策略，值得研究者关注。未来还需进一步探索胃癌干细胞的作用机制，为其临床应用提供更多的理论和实践支持。此外，该研究未分析国内数据库中相关文献，后续可进一步结合国内数据库探究国内胃癌干细胞研究领域发展现状及趋势。文章应用CiteSpace软件对Web of Science数据库来源的胃癌干细胞数据进行文献计量学及可视化分析，能够相对直观、具体地向读者展示该领域研究发展的热点和趋势，能够为相关科研工作者在研究的选题和发展方向上提供参考和借鉴，结果具有一定意义。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

文题释义：
胃癌干细胞：是胃肠内器官特异性的肿瘤起始细胞，起源于胃腺正常干细胞的恶性转化或分化程度更高的祖细胞，具有无限自我更新增殖和多向分化潜能、高致瘤性及较强的血管生成能力，可分化为异质胃癌细胞，在胃癌侵袭、转移中发挥重要作用，其不断增殖是胃癌形成的根本原因。
文献计量学：利用数学和统计学的方法，定量地分析文献信息的结构、相互关系、热点、发展趋势等，从而探讨科学动态特征的学科。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

胃癌干细胞在胃癌的发生发展中发挥重要作用，同时其还参与胃癌的耐药、转移及复发等。近年来科研工作者对胃癌干细胞的研究越来越重视，并且取得突破性的进展。目前已有研究提出了将干预胃癌干细胞作为治疗胃癌的一种新的方法。虽然胃癌干细胞研究的成果颇多，但目前国内外的研究团队间的合作较少，研究热点存在局限性，想要在研究成果上取得突破性进展可能存在困难。因此，该研究将近年来国内外胃癌干细胞的研究热点和趋势进行梳理，以期为相关科研工作者提供参考。

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