2.1   端粒与端粒酶   20世纪30年代，McClintock[3]在研究玉米的基因构成时，发现染色体损伤后断裂断口有很强的“黏性”，染色体断裂的末端出现不稳定性，而染色体的两端未与其他染色体断口连接，染色体与染色体之间也从不互相连接，就像两顶帽子一样盖在染色体的末端维持染色体稳定；同时，他们也发现了染色体的末端具有特殊的结构，见图4。Muller将其命名为端粒，用希腊文的telos和meros创造了“Telomere”一词。随后的几十年人类开始发现端粒的生物学结构，探索其与健康和疾病的关系，见表1。







2.1.1   端粒的结构和功能   端粒存在于真核细胞线状染色体末端，由DNA重复序列(TTAGGG)与特异蛋白复合体结合形成的一个高度保守的发夹样结构[17]，见图5，对于保持染色体结构完整性、防止染色体末端降解和端-端融合有很重要的作用。这些作用的实现要依赖于端粒结构的完整及端粒长度的维持[18]，其中端粒结合蛋白复合体中6个亚基蛋白[19]，见表2。构成一个相互作用网络保护端粒结构的完整性，端粒酶可以维持端粒的长度。







2.1.2   端粒酶的结构和功能   端粒酶是一种自身携带RNA模板的末端反转录酶， 是由端粒酶反转录酶、端粒酶RNA模板及端粒酶相关蛋白构成的核糖核蛋白复合体[20]。端粒酶可以通过自身携带的RNA为模板，合成端粒末端重复序列，弥补在细胞分裂过程中减少的端粒长度[21]。正常体细胞中端粒酶活性很低[22]，只有在干细胞[23]、肿瘤细胞和生殖细胞中端粒酶才具有高活性[24-25]，因此体细胞在进行有限次数的分裂后使端粒长度到极短，引起细胞凋亡，导致衰老；端粒酶活性受端粒酶反转录酶的影响，此外，端粒末端的结合蛋白复合体也会对端粒酶的活性有调节作用。由此可见，衰老的调节依赖于端粒酶对端粒长度的调控，以及端粒和端粒酶的联合作用[26-27]。
2.2   端粒与衰老   衰老是一种进行性退行性状态，伴有组织干细胞耗竭、组织炎症、基质改变、细胞衰老和代谢功能障碍。这些细胞和组织的变化反映了线粒体和蛋白稳态、细胞间通讯、营养感应、表观遗传学和DNA修复等潜在的分子畸变，导致基因组不稳定和破坏，包括端粒功能障碍。



2.2.1   衰老的端粒学说   人体衰老的端粒学说认为，人体细胞和身体功能的衰老均受端粒/端粒酶系统的调节。细胞在每次分裂或复制过程中，染色体端粒都会由于DNA聚合酶功能障碍而不能完全复制它们的染色体，失去一些核苷酸，从而使染色体的端粒变得越来越短，当端粒长度太短且功能失调时，激活DNA损伤的持续反应，使细胞分裂停止，导致细胞衰老死亡；端粒缩短还与衰老的其他特征相关联，驱动或进一步加剧衰老，见图6。



2.2.2   端粒与老年疾病   当端粒长度缩短到某一数值时，细胞分裂停止，产生凋亡，因此，端粒长度可作为年龄老化的生物标志物。缩短的端粒限制了细胞增殖的速度，与疾病风险和死亡率密切有关[28]。最近研究发现白细胞和骨骼肌细胞的端粒长度可能与年龄相关疾病及其并发症之间有关，但其机制目前尚不清楚。

 (1)端粒系统与心血管疾病：研究显示，心血管疾病患者比健康人的白细胞端粒长度短300 bp [29]，这个差异相当于8.6年的年龄差[30]。动脉粥样硬化与心脑血管疾病的发生密切相关，端粒长度的缩短也是引起动脉粥样硬化的诱因，端粒结合蛋白因子2表达的降低或缺失可导致血管平滑肌细胞衰老，进一步促进动脉粥样硬化，增加斑块程度[31-32]；另外，端粒缩短会增加急性心肌梗死的风险[33]。虽然目前的文献表明端粒缩短可作为预测心血管疾病的生物标志物，但端粒长度对心血管疾病的预测准确性尚不清楚[34]。运动可以增加心血管疾病患者白细胞端粒长度[35]，但具体机制还不清楚。

(2)端粒系统与肿瘤：在衰老期间，机体免疫系统受损，无法清除所有衰老细胞，致使留在组织中的非功能衰老细胞危及组织结构和功能，使细胞再生能力受到限制，促使组织癌变[36]。大多数体细胞端粒酶的活性较低，少数分裂旺盛的细胞，如干细胞、肿瘤细胞等出现端粒酶活性高表达[37-38]。端粒酶反转录酶不仅维持端粒长度，使细胞永生，也在肿瘤发展过程中诱导癌细胞的转移、抗凋亡和抗分化[39]。在肝癌中，端粒酶反转录酶变化与端粒缩短呈正相关，端粒酶活性和端粒长度可能成为肝癌的生物标志物[40]。

(3)端粒系统与神经退行性疾病：神经退化性疾病是影响衰老的最常见的疾病之一，如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿症、癫痫等。由于端粒长度与衰老相关，端粒在一定程度上参与了神经退化性疾病的发生发展。越来越多的研究证实阿尔茨海默病的痴呆系数与端粒长度有关[41]，端粒长度可预测阿尔茨海默病的进展[42]。大多数研究显示帕金森病患者的端粒长度与健康对照组之间没有统计学差异，但有少数研究显示帕金森病患者的白细胞端粒长度比健康人的短[43]。越来越多的证据表明，端粒长度与脑卒中的死亡率和认知能力呈正相关[44-45]。由此可见，端粒长度有望成为预测神经退行性疾病发生发展的因子。 

(4)端粒系统与肥胖：大多数研究显示白细胞端粒长度与肥胖相关表型(如体质量指数、体质量和腰围)密切相关[40]；研究显示，肥胖受试者体质量、体质量指数和腰围指数降低，伴随着白细胞端粒长度的增加[46]；但也有一些研究指出，白细胞端粒长度缩短与单纯性的肥胖表型不相关[47]。另有研究显示，肥胖相关表型对白细胞端粒长度的影响具有性别特异性，其中女性不良影响高于男性[48]。以上研究结果不一致的原因可能是研究对象的种族、年龄、肥胖程度导致的。在探寻端粒系统与肥胖的机制研究中显示，端粒结合蛋白因子1是肥胖机体端粒缩短的主要原因[49]。定期参加体育运动可降低肥胖受试者体质量，延长白细胞端粒长度[50]，其具体机制是否与运动调控端粒结合蛋白因子1有关，需要进一步研究。

(5)端粒系统与糖尿病：糖尿病是一种以各种器官功能障碍为特征的疾病。最近的研究表明，糖尿病发生发展和白细胞端粒长度之间密切相关[51]，糖尿病患者胰腺β细胞中的端粒长度缩短，导致胰岛素分泌能力受损，加速细胞死亡；过度的氧化应激也会使端粒长度缩短，损害胰腺功能[52]。糖尿病患者的白细胞端粒长度比健康人短[53]，伴有糖尿病并发症(如视网膜病变、早期肾病和心血管疾病)的糖尿病患者比单纯糖尿病患者的白细胞端粒长度更短[40]。在端粒维持基因中，端粒酶反转录酶、端粒RNA模板、端锚聚合酶、端粒酶活性相关蛋白1、端粒结合因子1和端粒结合因子2中的单核苷酸多态性与2型糖尿病患者β细胞的端粒长度消耗及其病理生理学有很强的联系[54]。一项长达10年的研究发现，白细胞端粒长度的缩短与体质量指数、胰岛素和葡萄糖增加有关[53]。端粒长度有望作为预测糖尿病发生发展的生物标志物。
2.3   运动延缓衰老的端粒机制   衰老的发生依赖于端粒酶对端粒长度的调整，以及端粒与端粒酶的联合作用。运动对端粒的影响主要有运动对端粒长度和端粒活性的改变。 



2.3.1   运动对端粒长度的影响   现有研究中运动与端粒长度之间的关系尚有较多的争议，有3种不同的研究结果，即运动与端粒长度的正相关关系、无相关关系和倒U型关系。

(1)正相关：科学运动可以提高人体各项功能，增强免疫力，改善身体健康，延缓衰老，其中原因与运动可以延长端粒长度有关，见表3[35，48，55-56，59-65]。运动员与经常参加体育锻炼者比久坐人群拥有更长的端粒[55]。DENHAM 等[56]对超级马拉松运动员的一项研究证明，与静坐少动的人比较，超级马拉松运动员的端粒更长，两者差异约等于16年的生物年龄，表明体育活动在预防年龄引起的端粒长度磨损中发挥了重要作用。在健康个体和双胞胎志愿者中，运动与白细胞端粒长度呈正相关[57]，而久坐行为与端粒长度呈负相关。TUCKER[55]研究也发现了经常参加运动的成年人白细胞端粒长度比久坐不动人的端粒长度多了140个碱基对，两者差异约等于7年的生物年龄。研究显示，只有5年以上的长期运动才能使端粒长度增加，急性运动或者短期运动不能改变端粒长度[58]。但有研究发现，短期运动也可以延长端粒长度[59-60]。运动延长端粒长度受运动时间长短的影响。

(2)无相关：有研究表明，运动不能延长端粒长度，他们之间没有相关性，见表4[66-71]。MATHUR等[66]研究发现，长期参加马拉松运动的运动员与久坐同龄男性白细胞端粒长度无差异，长时间耐力运动不能增加端粒长度。KADI等[67]探讨了抗阻运动与端粒长度的关系，将7名举重运动员与同龄普通人比较，发现举重运动员和普通人的端粒长度没有差异，长期力量训练并不能改变端粒长度。MASON等[68]将 439 名肥胖或超重的老年女性随机分为饮食减肥组、有氧运动组、饮食+运动组、对照组，运动组每天45 min的中高强度的有氧运动，每周5 d，运动干预12个月；结果显示，干预组的白细胞端粒长度与对照组相比无显著差异。SHIN等[69]研究发现6个月的有氧运动降低了肥胖女性的体质量，增加了血液中超氧化物歧化酶活性，但是对白细胞端粒长度没有影响。以上研究结果的原因，可能是研究对象自身健康差异性导致运动与端粒长度关联性较低，此外，横断面自我报告的体力活动调查的误差性，也可能是运动与端粒长度无关联性的原因。

(3)倒U关系：一些学者认为运动与端粒长度之间关系不是正相关和无相关，而是倒U关系，见表5[58，72-73]。一项针对老年女性运动的横断面研究表明，每周运动时间≥17 h的女性受试者比每周运动时间< 1.25 h的受试者，其端粒长度较长，更利于身体健康[65]。LUDLOW等[58]将年龄在50-70岁研究对象分为久坐组、低体力活动组、中体力活动组和高体力活动组，分别检测各组受试者的外周血单核细胞的端粒长度，结果显示，与久坐组端粒长度比较，中体力活动组的端粒长度明显增加，而高体力活动组、低体力活动组无差异。由此可见，体力活动与端粒长度之间存在倒U型的关系。?STHUS等[70]研究表明，端粒长度与运动之间倒U型关系在年龄较大的耐力运动受试者中较为明显，年轻耐力受试者中不明显，推测运动与端粒长度的倒U型现象可能与年龄有关。

综上所述，以上多个横向研究描述了身体体力活动或运动训练与端粒长度的关系，报道了3种不同的关系：正相关、无相关、倒U型关系；研究中样本量的大小、运动和身体体力活动数据采集的变化、端粒长度测定的方法、用于提取DNA的细胞类型、受试个体的年龄，都可能是导致结果不一致的原因。但大多数研究学者认为体育锻炼和端粒长度之间存在剂量相关关系，适宜的运动可以延缓端粒长度的缩短。此外，应在特定年龄进行不同形式的体育活动，以获得对端粒长度维持的积极作用。
2.3.2   运动对端粒酶活性的影响   与久坐不动的老年人比较，长期参加运动的老年运动员的循环白细胞端粒酶活性升高、端粒稳定蛋白增加、衰老标志物的表达下降；且长期参加运动的老年运动员和年轻运动员白细胞的端粒酶活性无差异[74]，这可能是长期运动提高机体适应、增加端粒酶活性、延缓衰老的原因。相对于长期运动，急性运动中也发现端粒酶活性的改变，研究显示，急性耐力运动可以提高健康青年男性外周血单核细胞端粒酶的活性[75]。但也有结论相反的研究，CLUCKEY等[76]对比年轻受试者[(22±1)岁]和老年受试者[(60±2)岁]在一次高强度间歇运动后端粒酶活性和端粒相关蛋白表达变化，结果显示，运动后即刻，年轻组端粒酶活性显著升高，老年组端粒酶活性变化不明显；运动后1 h，老年组端粒结合因子2表达显著增加，年轻组无变化。PUTERMAN等[77]对老年久坐人员进行24周有氧运动干预，每周3-5次，每次40 min，受试者外周血单核细胞端粒酶活性在运动后没有变化。运动对端粒酶活性的影响与年龄有一定的关系，不同年龄之间存在偏倚。
2.3.3   运动影响端粒变化机制

(1)氧化应激机制：氧化应激是指细胞内活性氧水平升高，会对细胞造成损害。机体在氧化代谢中会产生一些活性氧基团或分子，如活性氧。活性氧能破坏细胞中的脂质、蛋白质和DNA，造成细胞结构和功能的改变。端粒中的5-GGG片段容易遭受活性氧破坏，出现双链断裂、长度缩短，因此，氧化抗氧化失衡是影响端粒长度重要的因素之一。OIKAWA 等[78]研究发现，氧化应激会对端粒G序列上面特定位点的DNA造成损伤，持续的氧化应激会破坏端粒DNA的修复，加速端粒长度的缩短速度。轻度氧化应激会使精子细胞端粒长度延长，过度氧化应激则导致端粒长度相应缩短[79]。虽然，有研究表明端粒长度缩短可作为慢性氧化应激的潜在标志物[80]，运动可能是通过降低体内氧化应激水平，提高端粒酶活性，增加端粒长度，但具体调控途径还需要进一步验证。

(2)炎症机制：机体的慢性炎症可以提高白细胞的周转率，激活细胞分裂，提高细胞复制，导致端粒长度缩短，功能失调，引起细胞衰老。研究发现，细胞衰老与循环巨噬细胞中转录因子NF-κB的过度活跃和炎症因子如肿瘤坏死因子α、白细胞介素6和γ干扰素的过度表达有关[81]，运动训练可以降低机体炎症标志物的水平[82]。有研究表明，白细胞端粒长度缩短与白细胞介素6、肿瘤坏死因子α水平升高有关[83]，同时慢性炎症也可提高白细胞的周转率，从而增加端粒磨损。而运动训练可以引起白细胞介素6、肿瘤坏死因子α水平下降，因此推测，运动可能通过减轻炎症来维持端粒长度。

(3)端粒相关蛋白的调节机制：端粒结合蛋白复合体作为重要的调控因子来调控端粒长度和端粒酶活性。端粒结合因子1、端粒结合因子2 和保护端粒1作为复合体的关键因子，保护端粒1-肽酶1可以与端粒DNA结合，增强端粒酶的活性[84]，端粒结合因子2可以将端粒末端进行折叠，维持端粒结构稳定。研究显示，21 d有氧运动可以上调小鼠心肌细胞端粒结合因子2的表达，提高2倍端粒酶活性，减少凋亡蛋白p53和p16的表达[85]，提示端粒酶活性的上调与端粒结合因子2的表达有关。有氧运动对不同的端粒调控蛋白具有不同的调节效应：一方面可降低端粒结合因子1的表达水平，从而减弱对端粒酶的负性调控作用；另一方面通过显著增强端粒结合因子2和保护端粒1的表达，更有利于端粒酶的提升，同时加强端粒酶的结合能力，两者综合作用达到端粒结构完整、端粒酶活性提高。综上所述，这可能是运动保护端粒的另一种原因。

(4)表观遗传因素：端粒长度和端粒酶活性也受表观遗传因素的影响，如DNA甲基化；端粒的长度与端粒反转录酶的表达密切相关，而端粒反转录酶的表达是由DNA甲基化调控的[86]，同型半胱氨酸可以通过DNA甲基转移酶1促进甲基化敏感转录因子，降低人端粒酶反转录酶的表达和活性，从而降低内皮细胞端粒酶活性，促进细胞衰老[87]。研究显示，4周的有氧运动可以下调DNA甲基转移酶3的表达水平和改变同型半胱氨酸浓度[88]，提示运动能通过下调DNA甲基转移酶介导的甲基化水平，减少同型半胱氨酸生成，提高端粒酶活性，延缓衰老。研究表明，抗阻运动对同型半胱氨酸水平无影响，运动对同型半胱氨酸水平的影响与运动量显著相关，不受运动强度的影响，这也可能是运动与端粒长度无相关变化的原因[89]。另外，micro RNA(micro RNA-138、micro RNA 491-5p、micro RNA 1266、micro RNA 1207-5p、micro RNA 1182等)都可通过结合于端粒反转录酶3'上的互补序列而干扰端粒反转录酶RNA的正常翻译，抑制端粒反转录酶水平表达，运动有可能通过调节micro RNA影响端粒。综上可见，表观遗传因素的改变可能是运动调节端粒的另一机制，但是无论何种机制，对于该机制的具体信号调节途径还需要实验性验证。

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21世纪是人口老龄化的时代，预计到2050年，中国老年人口数将达到4.87亿，占总人口的34.9%。老龄化可导致多种不良健康事件的发生，如生活质量下降、失能、住院甚至死亡[1]。据统计，老年人消费的医疗卫生资源是其他人群的3-5倍，未来20年中国人口快速老龄化将使慢性病负担增加40%，这会造成巨大的社会经济问题。因此，探求一种能够有效延缓衰老的手段并阐明其机制，具有非常重要的理论和实践意义。体育运动对老年人健康的有益效应已被大众认可，但其机制尚未阐明。

近年来，研究表明机体衰老与自由基氧化应激、DNA损伤、细胞凋亡、炎性衰老等多种机制有关，其中“衰老端粒学说”更是得到了广泛认可，该学说认为细胞端粒长度的缩短可能是诱发机体衰老的重要机制，端粒长度也常被视作机体衰老的分子标志物[2]。作者通过检索中国知网、PubMed、Web of science数据库，对89篇文献进行梳理，分析了端粒与端粒酶的分子结构与生物学功能，系统综述了运动对端粒、端粒酶影响的研究成果，进一步探讨运动延缓衰老端粒的可能机制，为运动抗衰老、运动健康促进提供理论依据和参考。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

1.1   资料来源   
1.1.1   检索人及检索时间   第一作者和通讯作者于2021年10月进行检索。
1.1.2   检索文献时限   各数据库建库至2021年11月。
1.1.3   检索数据库   中国知网、PubMed、Web of science数据库。
1.1.4   检索词   中文检索词为“端粒，端粒酶，运动，衰老”，英文检索词为“telomeres，telomerase，exercise，senescence”。
1.1.5   检索文献类型   纳入文献主要是实验性文章、综述类文章、Meta分析类文章。
1.1.6   检索策略   PubMed数据库检索策略，见图1；中国知网数据库检索策略，见图2。

1.1.7   检索文献量   中文文献85篇，英文文献105篇。
1.2   纳入标准   ①具备原创和创新性强、论点和论据可靠的文章；②近期权威性高的文献综述、系统综述和实验文章等；③与运动调控端粒延缓衰老有关的文章。
1.3   排除标准   ①与主题无关的文章；②重复性的文章；③质量较差的文章(如会议摘要、新闻、信函类)。
1.4   资料整合   共检索到190篇相关文献，其中排除101篇，实际纳入89篇，文献检索流程，见图3。

3.1   既往他人在该领域研究的贡献和存在的问题   近年来，大多数学者通过研究染色体端粒、端粒酶的结构与特点，系统地探讨运动对端粒、端粒酶的影响，端粒、端粒酶与衰老和衰老慢性疾病的关系，提出了衰老的端粒学说。这些研究成果虽然为探寻延缓衰老提供了新的方向，但有些研究的成果存在着不一致的情况，甚至自相矛盾；运动影响端粒、运动抗衰老机制的研究也不够深入。
3.2   作者综述区别于他人他篇的特点   在前人研究基础上，文章系统综述了运动对端粒长度和端粒酶活性的影响；梳理了运动与端粒长度的正相关、无相关和倒U型关系，客观分析了运动与端粒存在的剂量性、效应性和偏倚性的特性，试图进一步探讨运动延缓端粒长度缩短、提高端粒酶活性的机制。
3.3   综述的局限性   然而，目前关于运动与端粒系统的研究多停留在横断面比较；运动对端粒的影响是否通过氧化应激水平下降、炎症减轻、端粒相关蛋白调控引起的，具体相关机制还需进一步实验的验证；从端粒与端粒酶角度探讨运动在健康促进、延缓衰老方面的作用仍需实验数据的支持。
3.4   综述的重要意义   为运动介导端粒系统延缓衰老提供实验支撑，为中老年人运动处方制定提供理论依据与实用方法。
3.5   课题专家组对未来的建议   今后的研究应在理论研究的基础上，加大动物和人体试验的实证研究，科学梳理运动介导端粒系统延缓衰老的各种不同观点；论证运动对端粒、端粒酶的影响，以及端粒与衰老的机制；为运动介导端粒系统延缓衰老提供实验支撑，为中老年人运动处方制定提供理论依据与实用方法。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

文题释义：
端粒：是存在于真核细胞线状染色体末端的一小段 DNA-蛋白质复合体，端粒重复序列与端粒结合蛋白一起构成了特殊的“帽子”结构，其作用是保持染色体的完整性和控制细胞分裂周期。
衰老的端粒学说：细胞在每次分裂或复制过程中，染色体端粒都会由于DNA聚合酶功能障碍，失去一些核苷酸，端粒就会减少一段。一旦端粒被耗尽，那么细胞就无法复制，甚至凋亡。它像是能“计数”细胞分裂，从而控制细胞衰老的“时钟”。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

细胞在一生中不断分裂，每分裂一次，端粒长度就缩短一些。当端粒长度过短时，细胞停止分裂，意味着人体老化。有研究观察常年坚持锻炼的人白细胞中染色体端粒长度与相同年龄段久坐的人白细胞中染色体端粒长度作对比。结果显示，前者与后者相比心率较慢，血压和胆固醇水平较低，而且前者比后者白细胞染色体端粒长度更长，且端粒酶活性更高，说明运动有助于保持端粒长度。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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