2.1   牵张成组织技术的发展及应用   Ilizarov技术及其衍生技术发生发展史，见表1。

由此表可见张力-应力法则在牵张成骨、成组织领域有广泛应用，为骨膜牵张治疗糖尿病足提供重要理论支持，骨膜牵张技术特点源于胫骨横向骨搬移。1989年，Ilizarov教授在对犬的骨组织截骨后进行缓慢、持续、稳定的牵张后发现有新生骨生成，即“牵张成骨”现象，且在新生骨周围有大量血管伴生，即“牵张成血管”现象[1-2]。张力-应力法则便由此诞生，为后面衍生的胫骨横向骨搬移技术及骨膜牵张技术提供理论基础[11-42]。2001年，QU等[11]报告胫骨横向骨搬移技术应用于治疗下肢血栓闭塞性脉管炎患者有良好效果。2002年，SCHMIDT等[26]在家兔下颌骨骨膜应用骨膜牵张技术发现骨膜牵张具有明显的促进成骨作用。2015年，花奇凯等[15]将胫骨横向骨搬移应用于治疗重度糖尿病足，取得了良好的疗效，很快引起了行业内广泛关注。2020年，CHEN等[14]首次将此项技术在世界范围内报告，系统阐述了此项技术治疗重度糖尿病足临床效果。2019年，曾纳新等[25]报道了1例骨膜牵张技术治疗糖尿病足患者下肢创面的病例，取得了良好的临床效果。2021年，NIE等[27]报告应用胫骨横向骨搬移治疗难愈性非糖尿病足(如动脉粥样硬化性或静脉性)溃疡，也取得了显著的效果。
2.2   骨膜的结构和功能及对组织再生的作用   骨膜的结构及功能：骨膜是覆盖于骨表面(除关节外)由致密结缔组织组成的纤维膜，可分为外骨膜和内骨膜，其中外骨膜包含丰富的未分化细胞、血管网络和神经网络[25，28-29]。研究发现，长骨存在垂直皮质骨的跨皮质血管网，是连接骨髓和外周循环的重要途经[30-31]。根据外骨膜的解剖学和功能，分为3层：浅表层、中层和深层，各层之间没有明确的界限，见图3。

浅表层为纤维层，较厚，细胞成分少，主要为粗大的胶原纤维束，彼此交织成网，起到固定骨膜和韧带的作用。中层为血管性未分化区，其组织疏松，主要的细胞成分是未分化细胞如骨膜干细胞[32]，此外还有成纤维细胞和内皮细胞。未分化细胞能为浅表层和深层提供祖细胞。而且该层具有丰富的血管网，有利于为深层有效地运输营养物质和代谢产物。深层为形成层(生发层)，纤维成分少，排列疏松，血管和细胞丰富，其细胞成分有骨祖细胞、成骨细胞、破骨细胞和血管内皮细胞，因而该层有成骨能力[33-34]。
2.3   作者团队初步验证骨膜牵张术治疗糖尿病足的临床疗效   在2020年1月至2021年12月期间，广西医科大学第一附属医院同样运用骨膜牵张术进行了部分糖尿病足病例的治疗，且与作者团队以往所采用的胫骨横向骨搬移治疗糖尿病足方法进行了比较，该研究经医院伦理委员会同意，审批号：伦审2021(KY-E-030)号，具体典型病例结果见图4-6，表2，3。

治疗选取的主要是Wagner 2-3级的病例，使用的是自行设计的骨膜牵张器械，包括牵固定架和导向器，见图4A；外固定架由牵张板(大小为6.0 cm×2.0 cm)、固定器、2枚固定螺钉和1枚牵张螺钉构成。手术区域定位于小腿近端前内侧(胫骨结节下2 cm，胫骨棘内侧1 cm)。手术中先以牵张板为模板，画出固定螺钉、牵张螺钉和手术切口的位置，见图4B-C。横行切开长2.0 cm的切口，深达骨膜并切断骨膜，用镊子将骨膜掀起，再用骨刀钝性分离骨膜，这时可感受到骨膜的张力。分离范围足够即可，勿过度分离以造成术后骨膜牵张力不足。之后以牵张板连接导向器后从切口插入骨膜下间隙。再在导向器的辅助下先后钻入2枚直径2.5 cm的固定螺钉，穿透单侧胫骨皮质，此时牵张板已经固定稳定，取下导向器。再用手将牵张螺钉拧入牵张板上的螺纹，使其刚好到达皮质外表面。通过拧动牵张螺钉的螺帽，确认可以将牵引板牵起。再安装由2片夹板组成的固定器，使固定螺钉可在孔中自由旋转。最后将切口连带骨膜全层缝合，以最大程度恢复骨膜的张力。之后行远端糖糖尿病足清创术。

为确认牵张片和外固定器的位置，该课题组术后次日摄取X射线片，见图5。术后牵引10 d后，再次摄取X射线片，可见牵引板抬起达到最大距离，随后快速往回搬移牵引板到达骨面，然后再次开始往外缓慢牵张10 d，即共牵张20 d，最后拆除牵张片和外固定器。随着骨膜牵张的进行，可见足部溃疡逐渐顺利愈合，见图6。据初步统计，作者到目前为止的一系列病例，均取得良好的疗效。

术后伤口护理：①牵张器处伤口的护理，每日换药，使用体积分数75%乙醇进行消毒，预防钉道感染、骨膜感染等并发症，同时密切观察钉道及周围皮肤组织的情况；②术后溃疡创面的护理，每日换药，推荐使用依沙吖定，不推荐使用双氧水，以防止损害肉芽组织。若出现继发坏死，在换药时使用局麻药行物理清创进一步处理溃疡创面。

作者根据在临床上应用胫骨横向骨搬移与骨膜牵张技术的经验，初步总结并对比了两者的特点，见表2。

总体而言，由于骨膜牵张技术不需要截骨，手术操作要比胫骨横向骨搬移更加简单，手术时间更短，见表3。但相应地，因为骨膜牵张技术缺少对胫骨钻孔和骨搬移的操作，缺乏对胫骨髓腔的“开窗减压”作用及骨组织的搬移，可能促血管生成和创面愈合的效果要弱于胫骨横向骨搬移。

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20世纪末，前苏联Ilizarov医生在临床实践和基础研究的基础上总结提出“张力-应力”法则或称牵张成组织原理，即对任何活组织进行缓慢、持续、稳定的牵张，可以使其进入细胞增生和生物合成功能激活的状态，最终再生新的组织[1-2]。其中最典型的例子是牵张成骨，即通过对骨组织截骨后进行牵张，可以生成大量的新生骨[1-4]。据此，牵张成骨技术被广泛应用于肢体延长和矫形以及骨感染、骨缺损和骨不连等疾病的治疗[1]。同时，骨组织本身和周围的组织有丰富的血管生成，即牵张成血管现象[5-10]。利用牵张成血管的特点，通过胫骨皮质截骨然后横向牵张即胫骨横向骨搬移技术来实现对下肢缺血性疾病如血栓闭塞性脉管炎的治疗，也取得了成功[11-12]。而近年来胫骨横向骨搬移技术应用于治疗糖尿病足取得了更加显著的临床效果[13-15]，使得这一技术得到越来越广泛的重视。

骨的修复重建中骨膜起着重要的作用，这点已经得到学者们的公认。如骨折经典理论强调在复位的过程中勿过度剥离或损伤骨膜以防止骨折延迟愈合或不愈合。动物实验发现剥离骨膜会导致骨延长失败[16]。在胫骨横向骨搬移技术中也强调在截骨时要保留骨膜而不要将其剥离[13-14]，这是因为骨膜中含有多种未分化细胞和组织成分，对骨组织的再生修复起着重要的作用[17]。在关于兔的动物研究中发现，单独牵张下颌骨的骨膜即可生成新骨[18]，此即骨膜牵张成骨现象。随后有更多的动物研究也证实了这一现象[19-22]，提示骨膜牵张成骨可以用于修复骨缺损。部分研究还探讨结合组织工程技术(如使用不同材料制作骨膜牵张板和添加生物制品等)对加快骨膜牵张成骨的作用。但这些研究主要集中在口腔颌面外科领域而未见有骨科的相关研究，其目的是试图利用骨膜牵张成骨来治疗颌面部的骨缺损与畸形，而且都还处在动物实验阶段而没有应用于临床[19-23]。

研究还发现，与骨的牵张成骨类似，在骨膜牵张中同样有丰富的局部血管网生成[5，24]，提示可能存在骨膜牵张促进组织再生。那么，既然胫骨横向骨搬移技术能应用于糖尿病足的治疗(主要是重度糖尿病足)，骨膜牵张是否同样对治疗糖尿病足有效？是否依据相似的理论？对什么程度的糖尿病足有效？例如，根据国际常用的评估糖尿病足病变程度的Wagner分级，胫骨横向骨搬移技术主要适用于Wagner 3-4级(3级为深度感染，侵及骨组织常有脓肿；4级为溃疡侵及骨质引起骨及周围组织缺损，常伴有足趾坏疽)，骨膜牵张是否适用于较轻的患者(如1级，有表面溃疡，无感染；2级，有较深的溃疡，常合并软组织感染但未侵及骨组织)。至今为止，骨膜牵张治疗糖尿病足仅有的文献为近期学者报道的1例运用骨膜牵张治疗糖尿病足[25]，但该研究只有1例病例，最终疗效的评估也不确切，因而有效性尚没有结论，所依据的理论也没有明确的阐述。作者也进行了相关的临床研究，通过一系列病例积累了一定的经验，但由于仍在病例的长期随访中，而这需要较长的时间(如一两年)。

文章的目的是在文献综述的基础上，以典型病例为例，介绍此项新技术，希望其能为更多业内同行了解。文章将首先对骨膜牵张促进组织再生的研究进展进行综述；其次，明确该技术用于临床糖尿病治疗的理论基础；最后，介绍骨膜牵张在治疗糖尿病足的初步应用及体会。文章的创新性在于首次综述骨膜牵张促进组织再生及其应用于治疗糖尿病足的可能性，并提供初步临床应用经验，为后续的临床研究提供借鉴。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

1.1   资料来源   
1.1.1   检索人及检索时间   第一作者在2021年5月进行检索。
1.1.2   检索文献时限   按检索方法，查阅检索数据库检索得到的所有收录的相关文章。
1.1.3   检索数据库   计算机检索万方医学网、中国知网、 PubMed及Elsevier数据库收录的相关文献。
1.1.4   检索词   中文检索词：“牵张成组织技术、牵张成骨、胫骨横向骨搬移与糖尿病足、骨膜牵张、骨膜牵张成骨、骨膜牵张与糖尿病足”；英文检索词：“Distraction histogenesis，Distraction osteogenesis，Tibia transverse transport and diabetic foot，Periosteal distraction osteogenesis，Periosteal distraction and diabetic foot”
1.1.5   检索文献类型   综述、基础研究及临床研究。
1.1.6   手工检索情况   无。
1.1.7   检索策略   以中国知网和PubMed数据库检索策略为例，见图1。

1.1.8   检索文献量   初检得到199篇文献。
1.2   入组标准
1.2.1   纳入标准   ①有关骨膜牵张技术、骨膜牵张成骨或成血管技术的临床或基础中、英文文章；②应用张力－应力法则或衍生技术，且在同一领域中论据充分的中、英文文献。 
1.2.2   排除标准   ①与研究目的无相关性的文献； ②非中、英文文献；③论据不充分或结论存在争议的文章。
1.3   文献质量评估和数据提取   初步检索得到199篇文献，通过阅读文题和摘要进行筛选，排除与文章主题不相关的文献，研究内容由作者独立提取筛选，重点记录牵张成组织技术、骨膜牵张技术、骨膜牵张成骨技术在促进血管生成及组织再生方面的应用。根据纳入标准和排除标准最终纳入42篇文献进行综述分析，见图2。

3.1   既往他人在该领域研究的贡献和存在的问题   SCHMIDT等[26]等在动物上实现了骨膜牵张成骨，但未将其应用至临床。曾纳新等[25]应用胫骨骨膜牵张术治疗了1例糖尿病足患者，并认为取得了一定疗效(如皮温、足趾血氧饱和度、皮肤颜色改变等)。首先，因为该研究没有对照组，样本量又极小，所以很难确认疗效是源于骨膜牵张还是伤口换药等其他辅助治疗。其次，他们认为术后的计算机断层扫描血管造影结果跟术前比较提示血管增生，但展示的“增生血管”直径较粗，几乎接近主干动脉，根据运用胫骨横向骨搬移技术的经验，术后血管的增生是以微血管增生为主，而主干动脉或直径类似的动脉的再生的可能性很小[14，26]，故应该使用更高分辨率的计算机断层扫描血管造影来检测微血管增生。最后，该研究随访的时间较短，未报道糖尿病足创面是否愈合这一重要指标；而其他指标如足部颜色的主观性过强。因而，该研究的结果还有待验证。  
3.2   作者综述区别于他人他篇的特点   文章全面综述了骨膜牵张促进组织再生的研究进展，并初步探讨将其应用于糖尿病足治疗的可能性，主要有以下几个特点。首先，以往骨膜牵张的研究绝大多数都是在实验动物身上进行，观察或验证骨膜牵张具有促进骨生成、血管生成等的作用，没有得到临床应用，因此其应用价值有待商榷。作者综述则纳入了近期发表的1篇临床文献(将骨膜搬移用于治疗糖尿病足)，因而更加全面，更有时效性，且具有指导临床应用的价值。其次，作者团队将骨膜牵张技术应用于临床治疗糖尿病足，从初步临床疗效来看，该技术有较好的治疗效果。该综述融入了这一新技术的部分信息如骨膜牵张器械、手术方案、影像学资料及典型病例等，这将为将来的一些列后续研究提供经验和借鉴。最后，作者基于对张力－应力法则的理解和运用胫骨横向骨搬移技术治疗糖尿病足的经验，将骨搬移技术与骨膜牵张技术对比，提出两者可能有着不同的适应证，即前者适用于较重的病例(如Wagner 3-4级)，而后者适用于较轻的病例(如Wagner 2-3级)，这一观点也将为后期进一步研究指明方向。以上特点未见于他人他篇。
3.3   综述的局限性及重要意义   骨膜牵张已有较多的研究，但这些研究的关注点主要限于口腔颌面部局部的骨再生及对骨修复的应用，较少扩展到其他部位如四肢或其他方面如血管再生及其应用。而且，既往研究中主要是在动物而极少在人体进行。近年来胫骨横向骨搬移技术成功运用于治疗糖尿病足，机制与其促进肢体远端(足部)微血管网再生和灌注增加有关[14，35]。根据牵张成组织原理，骨膜牵张成骨已得到证实，那么可以推断，与胫骨横向骨搬移技术类似，骨膜牵张很可能同样具有促进肢体远端微血管再生和灌注增加的作用。如果此理论得到证明，骨膜牵张技术将有望应用于肢体缺血性疾病如糖尿病足的治疗。据此，部分学者及作者团队已进行了初步临床研究，更多的临床观察仍在进行中[36-42]。

该综述的局限性为由于目前尚无关于骨膜牵张治疗糖尿病足的回顾性或前瞻性论著报告，无法对该技术的适应证和禁忌证、有效性和安全性、手术技术细节以及机制等重要问题进行深入总结、分析，这些都需要在后续的大样本、长时间随访的临床试验中去进一步研究。
3.4   课题组专家的总结体会及对未来的建议   骨膜牵张术治疗糖尿病足的初步临床结果表明，该技术有较好的疗效，这点与胫骨横向骨搬移术治疗糖尿病足相似。但是，另一方面也应该看到骨膜牵张和胫骨横向骨搬移的一些不同点以及可能由此带来的效果上的差异。首先，胫骨横向骨搬移不但有骨搬移，其实还包含了骨膜牵张(胫骨截骨块上附有内、外骨膜)，因而，其牵张的组织成分更多，效果可能更好。其次，胫骨横向骨搬移包含对胫骨皮质截骨以及后续搬移的操作，这会带来髓腔钻孔减压和骨块开窗减压的效果，对减轻髓腔炎症和疼痛均有作用，而这些都是骨膜牵张所不具备的。所以，骨膜牵张的疗效可能不如胫骨横向骨搬移，因而在选择病例上宜慎重。目前作者选择运用骨膜牵张的病例都是局限于Wagner 2-3级，而严重程度更高的4级则运用胫骨横向骨搬移技术。
基于前期应用骨膜牵张技术治疗糖尿病足的工作经验，现对该技术用于糖尿病足的治疗初步总结及建议如下：手术部位选择在胫骨近段(即原来的行胫骨搬移手术的部位)，因该部位骨膜较表浅且胫骨面平坦，易于手术操作。对于患者的选择，术前除了评估糖尿病足的严重程度之外，很关键的一点是进行下肢血管的评估(通常为CTA)。一般选择病情较轻(Wagner 2-3级)、无主干动脉堵塞或严重狭窄(<80%的管腔直径)的病例进行骨膜牵张手术治疗。术后牵张骨膜的方案为术后第3天开始进行牵张，牵张参数的设定遵循张力-应力法则[1-2]，即每日牵张1 mm，分4次进行；向上牵张10 d，之后快速往回搬移牵引板至骨面，再向上牵引10 d。具体搬移的时间视患者胫骨局部皮肤张力适当增加或者缩减。更多手术技术的改进、术后的管理及相关可能出现的并发症的预防等需要更多的临床样本量进一步规范与改进。

综上所述，骨膜牵张技术用于糖尿病足治疗的理论基础为其牵张成血管、成组织作用，其在临床的初步应用已经显示了良好的疗效，但其具体的机制和治疗效果有待更多的研究进行探讨和验证。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

文题释义：
张力-应力法则：也称牵张成组织原理，即对任何活组织进行缓慢、持续及稳定的牵张，可以使其进入细胞增生和生物合成功能激活的状态，最终再生新的组织。
糖尿病足：是糖尿病患者由于肢体远端血管、神经病变等导致机体缺血和缺乏正常的神经自我保护机制，引发足部的感染、溃疡和(或)深层组织破坏，是糖尿病患者最严重的并发症之一。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Ilizarov张力-应力法则或牵张成组织原理是再生医学的重要原理。据此原理，牵张成骨或骨搬移已用于肢体延长、治疗骨缺损等，而近来胫骨横向搬移也成功用于治疗包括糖尿病足在内的下肢难愈性创面。类似地，骨膜牵张也具有促进成骨和微血管生成作用，但能否用于治疗糖尿病足以及理论基础是什么，目前尚未明确。

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